用于改善肾功能的方法和组合物的制作方法

用于改善肾功能的方法和组合物的制作方法
【专利说明】用于改善肾功能的方法和组合物
[0001 ] 背景
[0002] 肾脏过滤来自身体的废产物(例如，尿素和肌酸酐），调节电解质(例如，钠、钾以及 氯化物），产生帮助控制红血细胞产生和血压的激素，产生并浓缩尿，并且维持适当的水合。 一旦肾脏发生损害，后果通常为不可逆的。
[0003] -项估计提供每1，000只狗中有9只罹患肾病。肾病可发生于所有年龄的狗中，但 是通常为年长宠物的疾病。对于患有慢性肾衰竭的肾病狗，诊断的平均年龄为7岁。
[0004] 饮食疗法可帮助管理狗的肾衰竭。然而，尽管关于肾病和肾功能的研究和发展已 经进行多年，但肾病和肾功能不良仍是狗的主要健康问题。因此，需要用于预防和治疗狗的 肾病以及用于改善狗的肾功能的新的方法和组合物。
[0005] 简述
[0006]已意外地发现施用包含有效量的L-肉碱、二十碳五烯酸以及二十二碳六烯酸的组 合物可改善肾功能并且可用于治疗或预防肾病。
[0007] 本文提供用于改善有需要的狗的肾功能的方法。
[0008] 本文还提供用于治疗或预防有需要的狗的肾病的方法。
[0009] 本文还提供用于改善有需要的狗的肾功能的组合物。
[0010] 本文还提供用于治疗或预防有需要的狗的肾病的组合物。
[0011] 本发明的其它适用范围将根据下文提供的详述而变得显而易知。应理解，详述和 具体实施例虽然指示了本发明的优选实施方案，但是仅意图用于说明目的而不意图限制本 发明的范围。
[0012] 详述
[0013] 以下对于优选实施方案的描述在性质上仅是示例性的，并且决不应限制本发明、 其应用或用途。
[0014] 通篇使用的范围用作描述范围内的每个值的简略表达方式。范围内的任何值可选 为范围终点。另外，本文引用的所有参考文献的全部以引用方式并入本文。如果本公开中的 定义和所引用参考文献的定义发生冲突，则以本公开为准。
[0015] 除非另外规定，否则本文和在本说明书中其它处表达的所有百分比和量应理解为 是指重量百分比。本文所表达的所有百分比均按干燥物质的重量计算，除非另外说明。 [00 16]如本文所用，"治疗(treating/treatment)"意指逆转、缓解、减轻或抑制该术语所 应用的病症或病状的发展或该病症或病状的一个或多个症状。
[0017] 除非上下文另外明确地指出，否则本文所用的单数形式"一个(种）（a/an)"和"所 述/该(the)"包括复数对象。
[0018] 如本文所用，"动物"是指任何动物，例如鸟、牛、狗、马、猫、山羊、鼠、羊或猪。在一 些实施方案中，动物是哺乳动物。在一些实施方案中，动物是狗或猫。
[0019] 如本文所用，"肾药"是指适用于治疗或预防肾病的任何化合物、组合物或药物。
[0020] 如本文所用，"L-肉碱"是指呈游离或盐形式的L-肉碱。在一些实施方案中，呈盐形 式的L-肉碱是指对狗摄取是安全的L-肉碱。
[0021 ]如本文所用，"与其结合"意指将本发明的组合物和化合物(例如，肾药或组合物组 分）中的一种或多种（1)与根据本公开的组合物一起施用至动物或(2)使用相同或不同的施 用路线在约相同的时间或定期地以相同或不同的频率分别施用至动物。
[0022] 如本文所用，"改善肾功能"意指持续有效于改善肾功能的一段时间施用组合物至 动物或使用用于动物的方法，如通过与未施用组合物或使用方法的动物的肾功能相比较所 确定的。
[0023] 肾功能可通过本领域已知的评估肾功能的任何方法来测量。例如，肾功能可通过 测定肾小球滤过率和/或测量组织或生物流体样本中的一种或多种生物标记物(例如，肌酸 酐和/或对称二甲基精氨酸(SDMA))的水平来评估。
[0024] 如本文所用，"狗"包括陪伴型动物诸如家犬、工作犬等等的那些狗。术语狗与术语 犬同义。
[0025] 如本文所用，"狗食"是指意图用于狗摄取并且配制为适于每日饲料的营养均衡的 组合物的组合物。
[0026] 如本文所用，"有效量"是指如本文所述的化合物、材料或组合物可有效于实现特 定生物学结果(例如改善肾功能）或有效于治疗或预防肾病的量。在一个实施方案中，本发 明的组合物例如组合物1、例如组合物1.1-组合物1.176(参见下文)或例如组合物2、例如组 合物2.1-组合物2.176(参见下文)为狗食。营养均衡的组合物为维持健康狗的正常健康提 供充足的营养。
[0027] 如本文所用，"中链脂肪酸"是指具有6至14个碳原子的脂肪酸，例如饱和中链脂肪 酸，例如己酸、辛酸、癸酸、月桂酸或肉豆蔻酸，例如癸酸、月桂酸或肉豆蔻酸。
[0028]如本文所用，"中链甘油三酯油"是指包含相比于长和/或短链甘油三酯更多的中 链甘油三酯的油，例如椰子油。
[0029]营养均衡的组合物是可口的，并且与水一起提供维持健康狗的正常健康所必须的 所有营养的唯一来源。营养均衡的组合物为本领域的技术人员所熟知。例如，营养和成分诸 如本文所公开的那些以及适于动物饲料组合物的其他以及其推荐量可见于例如 20120fficial Publication of the Associate of American Feed Control Officials (〃AAFC0〃），Inc ·或见于National Research Council Animal Nutrition Series Nutrient Requirements of Dogs and Cats，2006。例如，狗食可含有蛋白质、脂肪、碳水化 合物、膳食纤维、氨基酸、矿物质、维生素以及本领域技术人员已知的量的其他成分。
[0030] 如本文所用，"肾药"是本领域技术人员已知适用于对抗肾病的任何肾药。可使用 适用于肾药的任何方法并以本领域技术人员已知足以治疗或预防肾病的量将肾药施用至 狗。
[0031] 蛋白质可通过本领域技术人员已知的多种来源中的任一种来供应，包括植物来 源、动物来源或二者。动物来源包括例如肉类、肉类副产品、海鲜、奶制品、蛋类等。肉类包括 例如家禽、鱼和哺乳动物(例如，牛、猪、绵羊、山羊等）的肉。肉类副产品包括例如肺、肾脏、 脑、肝脏以及胃和肠(除去其所有或基本上所有的内容物）。蛋白质可为完整的、几乎完全水 解的或部分水解的。本发明的组合物中的典型蛋白质量为至少约10 % (或约10%至约55 %、 或约13%至约50%、或约14%至约36%)。
[0032] 脂肪可通过本领域技术人员已知的多种来源中的任一种来供应，包括肉类、肉类 副产品、鱼油以及植物。植物脂肪源包括小麦、亚麻籽、黑麦、大麦、水稻、高粱、玉米、燕麦、 小米、小麦胚芽、玉米胚芽、大豆、花生和棉籽以及衍生自这些和其他植物脂肪来源的油。本 发明的组合物通常含有至少约4% (或约4 %至约50 %、或约8 %至约25 %、或约15 %至约 22%)的总脂肪。
[0033]花生四烯酸（"AA"）可由多种自然来源提供。肝脏例如鸡肝脏中的AA相对较高。另 一方面，鱼油中的二十碳五烯酸（"EPA"）和二十二碳六烯酸（"DHA"）相对较高。
[0034]碳水化合物可通过本领域技术人员已知的多种来源中的任一种来供应，包括甜菜 浆、蒸谷米、玉米淀粉、玉米蛋白粉以及这些来源的任意组合。供应碳水化合物的谷物包括 但不限于小麦、玉米、大麦、高粱以及水稻。食物的碳水化合物含量可通过本领域技术人员 已知的任何数量的方法来测定。通常，碳水化合物百分比可计算为无氮提取物（"NFE"），其 可如下计算:NFE = 100 % -水分％ -蛋白质％ -脂肪％ -灰分％ -粗纤维％。
[0035] 膳食纤维是指对动物消化酶的消化有抵抗的植物组分。膳食纤维包括可溶性纤维 和不可溶性纤维。可溶性纤维对小肠中的消化和吸收有抵抗并且在大肠中进行完全或部分 发酵，例如甜菜浆、瓜尔胶、菊苣根、车前草、果胶、蓝莓、蔓越莓、南瓜、苹果、燕麦、豆类、柑 橘、大麦或豌豆。不可溶性纤维可通过多种来源中的任一种来供应，包括燕麦纤维、纤维素、 花生壳、全麦产品、小麦燕麦、玉米麸皮、亚麻籽、葡萄、芹菜、绿豆、菜花、土豆皮、水果皮、蔬 菜皮、花生壳以及大豆纤维。粗纤维包括植物(诸如谷粒)细胞壁和细胞内容物中所含有的 不可消化组分，例如谷粒外壳诸如水稻、玉米以及大豆。本发明的组合物中的典型纤维量为 约0 %至约10 %或约1 %至约5 %。
[0036] 氨基酸(包括必需氨基酸)可作为游离氨基酸添加到本发明的狗食中，或通过任何 数量的来源(例如完整蛋白质)供应到本发明的组合物中。必需氨基酸为不能从头合成或由 生物大量合成并因此必须在膳食中提供的氨基酸。必需氨基酸取决于生物体的代谢，在物 种之间各不相同。例如，通常理解的是狗和猫（以及人类）的必需氨基酸为苯丙氨酸、亮氨 酸、甲硫氨酸、赖氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、色氨酸、组氨酸以及精氨酸。
[0037] 本公开的狗食还可含有避免缺陷并维持健康所需要的量的一种或多种矿物质和/ 或微量元素，例如，1丐、磷、钠、钾、氯、镁、猛、铜、锌、铁、碘以及硒。这些量为本领域技术人员 已知的，例如，如在 20120fficial Publication of the Associate of American Feed Control Officials，Inc·(〃AAFC0〃）或National Research Council Animal Nutrition Series Nutrient Requirements of Dogs and Cats，2006中所提供的。典型矿物量为约 0.1 %至约4%或约0.1 %至约2%。
[0038] 本公开的狗食还可包括避免缺陷并维持健康所需要的量的维生素。这些量和测量 方法为本领域技术人员已知的。例如，20120fficial Publication of the Associate of American Feed Control Officials，Inc·(〃AAFC0〃）或National Research Council Animal Nutrition Series Nutrient Requirements of Dogs and Cats，2006提供了这些 成分用于狗的推荐量。如本文所预期的，可用的维生素可包括但不限于维生素 a、维生素 m、 维生素 B2、维生素 B3、维生素 B5、维生素 B6、维生素 B12、维生素 C、维生素 D、维生素 E、维生素 H (生物素）、维生素 K、叶酸、胆碱、肌醇、烟酸以及泛酸。本发明的组合物中的典型维生素量为 约0 %至约3 %或约1 %至约2 %。
[0039] 本公开的狗食可额外地包含本领域技术人员所熟悉的量和组合的其他添加剂，诸 如口感增强剂和稳定剂。稳定化物质包括例如趋于增加组合物的贮存期限的物质。可能适 合于包含在本发明的组合物中的其他此类添加剂的其他实例包括例如防腐剂、着色剂、抗 氧化剂、香料、增效剂以及螯合剂、包装气体、稳定剂、乳化剂、增稠剂、胶凝剂以及湿润剂。 乳化剂和/或增稠剂的实例包括例如明胶、纤维素醚、淀粉、淀粉酯、淀粉醚以及改性淀粉。 组合物中此类添加剂的浓度通常可能达至约5重量％。在一些实施方案中，此类添加剂的浓 度(具体地说在此类添加剂主要是营养均衡剂诸如维生素和矿物质的情况下)为约〇重量％ 至约5重量％。在一些实施方案中，此类添加剂的浓度(此外，具体地说在此类添加剂主要是 营养均衡剂的情况下)为约〇重量％至约3重量％。
[0040] 涵盖一种任意稠度或水分含量的本公开的狗食，例如，干燥、潮湿或半潮湿狗食。 在一些实施方案中，水分含量为组合物总重的约3%至约90%。"半潮湿"是指具有约25%至 约35%的水分含量的狗食。"潮湿"食物是指具有约60%至约90%或更大的水分含量的狗 食。"干燥"食物是指具有约3%至约11%的水分含量并且可制成小块或粗粒形式的狗食。
[0041] 如本文所用，"粗粒"包括颗粒球状组分的狗食。粗粒的质地范围可为由硬至软并 且粗粒可具有范围为发泡结构至致密结构的内部结构。
[0042] 在以潮湿形式或罐头形式制备本公开的狗食时，任何成分通常可例如在制剂的加 工期间（诸如在组合物的其他组分混合期间和/或之后)掺入组合物中。这些组分到组合物 的分布可通过常规方式来实现。在一个实施方案中，将研磨的动物和家禽蛋白质组织与其 他成分混合，该其他成分包括鱼油、谷物、其他营养均衡成分、专用添加剂(例如，维生素和 矿物质混合物、无机盐、纤维素以及甜菜浆、膨胀剂等)并且还添加足够用于加工的水。将这 些成分优选地在适于加热同时共混组分的容器中混合。混合物的加热可使用任何适合的方 式来实现，例如像通过直接蒸汽注入或通过使用配置有热交换器的容器。在添加最后的成 分之后，将混合物加热至约50°F(10°C)至约212°F(100°C)的温度范围。在一些实施方案中， 将混合物加热至约70°F(21°C)至约140°F(60°C)的温度范围。这些范围之外的温度通常为 可接受的，但是在不使用其他加工助剂的情况下可能不合乎商业实际。当加热至适当的温 度时，材料通常呈浓稠液体的形式。将浓稠液体装入罐中。施加盖子并且气密性密封该容 器。然后将密封的罐子放入设计为对内容物进行杀菌的常规设备中。这通常通过加热至大 于约230°F(11(TC)的温度持续适当的时间来实现，该时间取决于例如使用的温度和组合 物。
[0043] 本公开的狗食可任选地使用常规方法制备为干燥形式。通常，将干燥成分研磨并 且混合在一起，该干燥成分包括例如动物蛋白、植物蛋白、谷物等。然后将潮湿或流体成分 添加到干燥混合物并且与其混合，该潮湿或流体成分包括脂肪、油脂、动物蛋白、水等。然后 将混合物加工成粗粒或相似干片。通常使用挤出工艺形成粗粒，在该挤出工艺中使干燥和 湿润成分的混合物在高压和高温下经受机械处理，并且迫使其穿过小开孔并且通过转刀切 成粗粒。然后将湿粗粒干燥并且任选地用一种或多种表面涂层涂覆，该涂层可包括例如调 节剂、脂肪、油、粉料等。粗粒还可使用烘烤工艺而不是挤出工艺由生面团制成，其中生面团 在干热加工之前放入模具中。
[0044] 本公开的零食可通过例如与以上对于干燥食物所述的那些类似的挤出或烘烤工 艺来制备。
[0045] 零食包括例如给予动物以诱使动物在非进餐时间期间吃东西的组合物。涵盖用于 狗的零食包括例如狗骨头。零食可能是营养的，其中组合物包含一种或多种营养物并且可 例如具有如以上对于食物所述的组合物。非营养零食包括无毒的任何其他零食。
[0046]在一个实施方案中，提供一种用于改善有需要的狗的肾功能的方法，该方法包括 向狗施用包含有效量的L-肉碱以及二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)中的一种 或二种的组合物(方法1)。
[0047] 还提供如下方法1:
[0048] 1.1方法1，其中组合物包含至少IOOppm的L-肉碱。
[0049] 1.2方法1或方法1.1，其中组合物包含至少200ppm的L-肉碱。
[0050] 1.3方法1、方法1.1或方法1.2，其中组合物包含至少300ppm的L-肉碱。
[0051 ] 1.4方法1或方法1.1至方法1.3,其中组合物包含IOOppm至1500ppm的L-肉碱。
[0052] 1.5方法1或方法1.1至方法1.4,其中组合物包含200ppm至1500ppm的L-肉碱。
[0053] 1.6方法1或方法1.1至方法1.5,其中组合物包含200ppm至1200ppm的L-肉碱。
[0054] 1.7方法1或方法1.1至方法1.6,其中组合物包含200ppm至1000 ppm的L-肉碱。
[0055] 1.8方法1或方法1.1至方法1.7,其中组合物包含200ppm至800ppm的L-肉碱。
[0056] 1.9方法1或方法1.1至方法1.8,其中组合物包含200ppm至700ppm的L-肉碱。
[0057] 1.10方法1或方法1.1至方法1.9,其中组合物包含300ppm至600ppm的L-肉碱。
[0058] 1.11方法1或方法1.1至方法1.10,其中组合物包含300ppm的L-肉碱。
[0059] 1.12方法1或方法1.1至方法1.11，其中组合物包含至少0.10重量％的EPA和DHA中 的一种或二种。
[0060] 1.13方法1或方法1.1至方法1.12,其中组合物包含至少0.15重量％的EPA和DHA中 的一种或二种。
[0061 ] 1.14方法1或方法1.1至方法1.13,其中组合物包含至少0.20重量％的EPA和DHA中 的一种或二种。
[0062] 1.15方法1或方法1.1至方法1.14,其中组合物包含至少0.30重量％的EPA和DHA中 的一种或二种。
[0063] 1.16方法1或方法1.1至方法1.15,其中组合物包含至少0.35重量％的EPA和DHA中 的一种或二种。
[0064] 1.17方法1或方法1.1至方法1.16,其中组合物包含至少0.40重量％的EPA和DHA中 的一种或二种。
[0065] 1.18方法1或方法1.1至方法1.17,其中组合物包含至少0.50重量％的EPA和DHA中 的一种或二种。
[0066] 1.19方法1或方法1.1至方法1.11，其中组合物包含至少0.10重量％的EPA。
[0067] 1.20方法1.19,其中组合物包含至少0.15重量％的EPA。
[0068] 1.21方法1.20，其中组合物包含至少0.20重量％的EPA。
[0069] 1.22方法1.21，其中组合物包含至少0.25重量％的EPA。
[0070] 1.23方法1.22，其中组合物包含至少0.30重量％的EPA。
[0071] 1.24方法1、方法1.1至方法1. 11或方法1.19至方法1.23，其中组合物包含至少 0.05重量％的0拟。
[0072] 1.25方法1.24,其中组合物包含至少0.10重量％的0拟。
[0073] 1.26方法1.25，其中组合物包含至少0.15重量％的0拟。
[0074] 1.27方法1.26，其中组合物包含至少0.20重量％的0拟。
[0075] 1.28方法1或方法1.1至方法1.27，其中组合物包含至少0.10重量％的EPA和至少 0.05重量％的0拟。
[0076] 1.29方法1.28,其中组合物包含至少0.10重量％的EPA和至少0.07重量％的0拟。
[0077] 1.30方法1.29，其中组合物包含至少0.20重量％的EPA和至少0.15重量％的0拟。
[0078] 1.31方法1.30，其中组合物包含至少0.23重量％的EPA和至少0.16重量％的0拟。
[0079] 1.32方法1或方法1.1至方法1.31，其中组合物包含0.10重量％至2.0重量％的EPA 和DHA中的一种或二种。
[0080] 1.33方法1.32,其中组合物包含0.10重量％至1.5重量％的EPA和DHA中的一种或 二种。
[0081 ] 1.34方法1.33,其中组合物包含0.15重量％至1.0重量％的EPA和DHA中的一种或 二种。
[0082] 1.35方法1.34，其中组合物包含0.15重量％至0.50重量％的EPA和DHA中的一种或 二种。
[0083] 1.36方法1.35,其中组合物包含0.15重量％至0.40重量％的EPA和DHA中的一种或 二种。
[0084] 1 · 37方法1或方法1 · 1至方法1 · 36，其中组合物包含0 · 10重量％至2 · 0重量％的 EPA0
[0085] 1 · 38方法1 · 37，其中组合物包含0 · 10重量％至1 · 5重量％的EPA。
[0086] 1.39方法1.38，其中组合物包含0.10重量％至1.0重量％的EPA。
[0087] 1.40方法1.39，其中组合物包含0.10重量％至0.80重量％的EPA。
[0088] 1.41方法1.40,其中组合物包含0.10重量％至0.60重量％的EPA。
[0089] 1.42方法1.41，其中组合物包含0.10重量％至0.40重量％的EPA。
[0090] 1.43方法1.42，其中组合物包含0.10重量％至0.30重量％的EPA。
[0091] 1.44方法1或方法1.1至方法1.43，其中