专利名称：一种氮唑类抗真菌化合物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种氮唑类抗真菌化合物及其制备方法和应用。
背景技术：
近年来，随着广谱抗生素、抗肿瘤药物、免疫抑制剂的广泛应用，腹膜透析、器官移植、放射治疗的普遍开展，以及免疫缺陷性疾病尤其是艾滋病的迅速蔓延，白色念珠菌、新生隐球菌和烟曲霉菌等机会性深部真菌感染的发病率急剧上升。深部真菌感染在临床上已上升为第三大感染性疾病，严重威胁着人类的生命健康。深部真菌感染可由真正致病性真菌及其条件致病性真菌引起。前者多由外界经肺侵入而致病，目前这类疾病在我国较少见；后者主要包括白色念珠菌、新型隐球菌和烟曲霉菌等，它们属于正常的体内菌群成员，正常情况下不引起疾病，但当机体免疫力低下时却能致病。目前，白色念珠菌，烟曲霉菌和新生隐球菌造成的内脏器官和血液循环系统感染，致残率和致死率一直居高不下。因此，抗真菌药物研究己成为当今世界药物研究的一大热点。氮唑类化合物是目前临床上应用最广泛的抗真菌药。氮唑类抗真菌药物属于细胞色素Ρ450-14α甾醇去甲基化酶(CYP51或P450-14DM)抑制剂，其能与细胞色素Ρ450结合，主要抑制真菌细胞中羊毛留醇在细胞色素Ρ450加单氧酶催化作用下的14位去甲基反应，阻断麦角留醇的生物合成，使真菌细胞中羊毛留醇蓄积，麦角留醇缺乏，达到抑菌作用(Koltin Y, Hitchcock CA.Progress in the search for new triazole antifungalagents.Curr Opin Chem Biol.1997，1:176-182.)。1969 年氮唑类抗真菌药物克霉唑及咪康唑的问世，引起了全世界 药物化学家们的极大兴趣，其作用机理的深入研究，使得氮唑类药物得到了飞速发展，酮康唑、氟康唑、伊曲康唑等抗真菌药物相继问世。特别是1990年氟康唑的问世，是氮唑类抗真菌药物研究的一个重要里程碑。氟康唑既可静脉注射，又可口服给药，在临床上的应用日益广泛，已成为治疗局部和深部真菌感染的一线药物。近年来，氟康唑衍生物的合成已成为抗真菌药物研究中的热点，国内外许多科研机构都在进行该方面的研究。目前，已有数以千计的衍生物被合成，并发现了一些抗真菌活性优于氟康唑的化合物，其中部分化合物已上市或进入临床试验阶段。泊沙康唑(Posaconazole)是一带手性侧链的广谱抗真菌药物，由美国Schering-Plough公司研制上市，是第一个被FDA批准的用于预防由侵袭性曲霉菌引起病变的抗菌药物，对包括念珠菌、隐球菌和曲霉菌在内的多数致病真菌的活性均优于伊曲康唑(Keating GM.Posaconazole.Drugs, 2005, 65(11):1553-1567.)。美国Pfizer公司研发的活力康唑已于2002年8月首次在美国上市，用于致死性深部真菌感染治疗。活力康唑(Voriconazole)被认为是氟康唑结构改造中最成功的一个，它对包括耐氟康唑菌株如克柔念珠菌、近平滑念珠菌等深部致病真菌均有较强的活性(Van Epps HL, Feldmesser M, Pamer EG.Voriconazoleinhibits fungal growth without impairing antigen presentation or T-Cellactivation.Antimicrob Agents Chemother.2003，47 (6): 1818-1823.)。日本 Eisai 公司研制的拉夫康唑(Ravuconazole)对念珠菌的活性高于氟康唑和伊曲康唑,并且对氟康唑耐药的白色念珠菌、克鲁斯念珠菌等具有较高活性(Fung-Tomc JC, Huczko E, MinassianB, et al.1n vitro activity of a new oral triazole,BMS-207147 (ER-30346).Antimicrob Agents Chemother, 1998, 42 (2):313-8.Moore CB,Walls CM, DenningDff.1n vitro activity of the new triazole BMS_207147against Aspergillusspecies in comparison with itraconazole and amphotericin B.Antimicrob AgemtsChemother, 2000, 44(2):441-443.)。这些新化合物的发现,使得氮唑类抗真菌药物的研究得到进一步的发展。然而，目前临床上应用的氮唑类抗真菌药物在长期大量使用过程中，其耐药性问题也日益突出。因而迫切需要开发新一代高效、低毒、广谱的氮唑类抗真菌药物。
发明内容
本发明的目的是提供一类新的氮唑类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐，本发明的另一目的是提供该类氮唑类抗真菌化合物的制备方法，本发明的第三目的是提供该类氮唑类抗真菌化合物的应用。为实现上述目的，本发明采取的主要技术方案是:保留了氮唑类抗真菌药物的关键药效基团三唑环、2，4- 二氟苯基和叔醇羟基。对于侧链结构，改变了原有的在3-位碳原子上通过进入不同取代基进行修饰的策略，我们将哌啶环直接与2-位碳原子直接相连，限定了侧链的伸展方向。通过国内外文 献检索，至今未见具有抗真菌活性的氮唑类化合物1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4- 二氟苯基)-2-(1-取代基-4-哌啶基)-2-醇类化合物的相关报道。本发明的第一方面，是提供一种氮唑类化合物及其药学上可接受的盐，所述的氮唑类化合物的结构通式如式(I)所示:
权利要求
1.一种氮唑类化合物及其药学上可接受的盐，所述的氮唑类化合物的结构通式如式(I )所示:
2.根据权利要求1所述的一种氮唑类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，式(I )中，R为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、甲硫基、乙硫基、甲氧基，或乙氧基。
3.根据权利要求1所述的一种氮唑类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的氮唑类化合物为: 1- (1Η-1，2，4-三唑-1-基)-2- (2，4- 二氟苯基)-2-(1-乙基-4-哌啶基)-2-醇、 1- (1H-1，2，4-三唑-1-基)-2- (2，4- 二氟苯基)-2-(1-苄基-4-哌啶基)-2-醇、 1-(1H-1, 2，4-三唑-1-基)-2-(2，4- 二氟苯基)_2-[1-(2_ 氰基苄基)_4_ 哌啶基]-2-醇、1- (1H-1，2，4-三唑-1-基)-2- (2，4- 二氟苯基)-2-[1-(吡啶-2-甲基)-4-哌啶基]-2-醇、 1- (1H-1，2，4-三唑-1-基)-2- (2，4- 二氟苯基)-2-(1-乙酰基-4-哌啶基)-2-醇、 1- (1H-1，2，4-三唑-1-基)-2- (2，4- 二氟苯基)-2-(1-苯甲酰基_4_哌啶基)-2-醇、 1- (1H-1，2，4-三唑-1-基)-2- (2，4- 二氟苯基)-2-[1- (4-溴苯甲酰基)_4_哌啶基]-2-醇、 1- (1H-1，2，4-三唑-1-基)-2- (2，4- 二氟苯基)-2-[1- (3-硝基苯甲酰基)-4-哌啶基]-2-醇、 1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2, 4-二氟苯基)-2-[1-(2_呋喃甲酰基)-4-哌啶基]-2-醇、1- (1H-1，2，4-三唑-1-基)-2- (2，4- 二氟苯基)-2-(1-肉桂酰基_4_哌啶基)-2-醇、 1-(1H-1, 2，4-三唑-1-基)-2-(2, 4- 二氟苯基)-2_[1-(2_氟肉桂酰基)_4_哌啶基]-2-醇，或 1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2- (2，4- 二氟苯基)-2-[1- (2-甲基肉桂酰基)_4_哌啶基]-2-醇。
4.根据权利要求1所述的一种氮唑类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的药学上可接受的盐，其结构式如下:
5.根据权利要求4所述的一种氮唑类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的无机酸包括盐酸、硫酸、硫氢酸、氢溴酸、草酸、柠檬酸，或甲磺酸；有机酸包括乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、对甲苯磺酸、水杨酸，或草酸。
6.根据权利要求1所述的一种氮唑类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的氮唑类化合物及其药学上可接受的盐为消旋体、R型异构体或S型异构体。
7.—种如权利要求1所述的氮唑类化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，该方法选自反应路线一或二: 反应路线一:制备A类目标化合物，A类目标化合物R为氢、烷基、杂环基、取代杂环基、取代苯基烧基:
8.根据权利要求7所述的氮唑类化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述的药学上可接受的盐的制备，在反应路线一或二基础上，还包括以下步骤:
9.一种如权利要求1所述的氮唑类化合物及其药学上可接受的盐在制备抗真菌药物中的应用。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，本发明提供了一种氮唑类化合物及其药学上可接受的盐，所述的氮唑类化合物的结构通式如式(Ⅰ)所示本发明还提供了上述化合物及其盐类的制备方法与应用。本发明的化合物对各种浅部和深部真菌具有良好的抗真菌活性，与现有临床应用的抗真菌药物相比，具有高效、低毒、抗真菌谱广等优点，可用于制备抗真菌药物。
文档编号C07D401/14GK103214457SQ20131008911
公开日2013年7月24日 申请日期2013年3月20日 优先权日2013年3月20日
发明者孙青*, 曹永兵, 俞世冲, 柴晓云 申请人:中国人民解放军第二军医大学