一种含有噻康唑的阴道用凝胶的制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种噻康唑阴道用凝胶的制备方法，通过将噻康唑粒径调控至指定范围内，促进其释药效果，并采用羟乙基纤维素加水经加热制成凝胶基质，加入儿茶素组分，所述的凝胶使用时阴道内的滞留效果好，阴道内无异物感、释药完全，容易清洗，不易污染衣物，能提高患者的用药顺应性；且纤维素类材料不利于各类致病菌的生长。
【专利说明】
一种含有噻康唑的阴道用凝胶的制备方法
技术领域
[0001] 本发明属医药领域，涉及一种含有噻康唑的阴道用凝胶的制备方法。
【背景技术】
[0002] 噻康唑，化学名为1,2-(2-氯-3-噻吩基）甲氧基-2-(双氯苯基）乙基-1H-咪唑，是 新一代的咪唑类抗真菌药，药效强，抗菌谱广。辉瑞公司于1975年提出了噻康唑的化合物专 利申请，专利号为MS4062966;于1985年又申请了噻康唑组合物的专利，专利号为MS717423， 该专利涉及了 l〇〇mg的口服片剂，1%和2%含量的乳膏，6.5%的软膏和100mg的阴道片;于1986 年12月30日，辉瑞公司局部用噻康唑6.5%的噻康唑阴道用软膏（商品名为VAGISTAT)通过 FDA新药认证(NDA19~355)，该软膏的处方由白凡士林(white, soft paraffin)、娃酸镁错 (aluminum magnesium silicate)和丁基羟基苯甲酿（BHA)组成。
[0003] 专利CN101057844A、CN1630509A和CN102462658A都公开了一种含有噻康唑的阴道 用软膏及其制备方法，软膏的基质是由凡士林等油性基质组成，但油性软膏使用时在阴道 内的滞留性差、容易污染衣物。
[0004] 申请号CN102123736A公开了一种抗菌剂和益生元的药物组合物对念珠菌性阴道 炎的治疗方法，并公开了一种含有噻康唑的凝胶剂，采用了乳果糖、低聚糖、低聚半乳糖、聚 木糖等低聚糖类凝胶材料，同时加入益生菌，利用低聚糖促进益生菌的生长;该发明的缺点 为低聚糖及其中的其他糖的杂质会促进其他致病微生物的生长。
【发明内容】
[0005] 本发明提供了一种含有噻康唑的阴道用凝胶的制备方法，该制备方法采用羟乙基 纤维素加水经加热制成凝胶基质，并将噻康唑粒径控制到指定范围，并加入lppm的儿茶素， 促进药物的吸收，改善药物的稳定性。该制备方法制备的凝胶使用时阴道内的滞留效果好， 阴道内无异物感、释药完全，容易清洗，不易污染衣物，能提高患者的用药顺应性，且儿茶 素和纤维素类材料不利于各类致病菌的生长。
[0006] 本发明提供了一种含有噻康唑的阴道用凝胶的制备方法，按照如下步骤进行： 1) 将噻康唑原料粉碎至粒径不超过40μηι，将儿茶素原料粉碎至粒径不超过100μπι; 2) 向处方量30-50%的纯化水中加入处方量的羟乙基纤维素，20-25Γ充分润湿溶胀 后，加入1~5 ppm步骤（1)粉碎后的儿茶素，加热至60-70°C搅拌溶解，配制得到凝胶基质溶 液； 3) 将剩余处方量的纯化水加热至60-70°C，加入步骤(1)粉碎后的噻康唑，搅拌分散均 匀，配制得到含药料液； 4) 将步骤(3)所配得的含药料液加入至步骤(2)所配制的凝胶基质溶液汇总，搅拌均 匀，冷却至室温； 5) 灌装至阴道给药装置中，密封，得噻康唑阴道凝胶。
[0007] 在优选实施方案中，所述步骤1)中噻康唑粒径范围为20~35 μπι。
[0008] 在优选实施方案中，在所述步骤3)中还可以加入1-40重量份药学上可以接受的增 溶剂； 在更优选实施方案中，在所述步骤3)中还可以加入5-30重量份药学上可以接受的增溶 剂； 在更优选实施方案中，在所述步骤3)中还可以加入0.05-1重量份药学上可以接受的抑 菌剂。
[0009] 在更优选实施方案中，在所述步骤3)中还可以加入0.1-1重量份药学上可以接受 的抑菌剂。
[0010] 在更优选实施方案中，所述的增溶剂为司盘80、辛酸葵酸甘油酯(Labrasol)、二乙 二醇单乙基醚(Transcuioi?p >、LabrafiI?M1944CS中的一种或几种。
[0011] 在更优选实施方案中，所述的抑菌剂为苯扎氯胺、苯扎溴铵、硫柳汞、三氯叔丁醇 和山梨酸中的一种或几种。
[0012] 本发明提供另一种噻康唑阴道凝胶的制备方法，它包括步骤： (1) 将噻康唑原料粉碎至20~35μπι;将儿茶素原料粉碎至粒径不超过100μπι; (2) 向处方量30-50%的纯化水中加入处方量的羟乙基纤维素，20-25 °C充分润湿溶胀 后，加入1~5 ppm步骤（1)粉碎后的儿茶素，加热至60-70°C搅拌溶解，配制得到凝胶基质溶 液； (3) 将剩余处方量的纯化水加热至60-70°C，加入步骤(1)粉碎后的噻康唑，搅拌分散均 匀，配制得到含药料液； (4) 将步骤(3)所配得的含药料液加入至步骤(2)所配制的凝胶基质溶液汇总，搅拌均 匀，冷却至室温； (5) 灌装至阴道给药装置中，密封，得噻康唑阴道凝胶。
[0013] 在所述步骤(3)中还可以加入1-40重量份药学上可以接受的增溶剂； 在所述步骤(3)中还可以加入0.05-1重量药学上可以接受的抑菌剂。
[0014] -种由上述任一方法制备的阴道用凝胶。
[0015]
【具体实施方式】
[0016] 本文所公开的"范围"以下限和上限的形式。可以分别为一个或多个下限，和一个 或多个上限。给定范围是通过选定一个下限和一个上限进行限定的。选定的下限和上限限 定了特别范围的边界。所有可以这种方式进行限定的范围是包含和可组合的，即任何下限 可以与任何上限组合形成一个范围。例如，针对特定参数列出了60 -120和80 -110的范围， 理解为60 -110和80 -120的范围也是预料到的。此外，如果列出的最小范围值1和2,和如果 列出了最大范围值3，4和5，则下面的范围可全郃预料到：1 一3、1 一4、1 一5、2 - 3、2 - 4、和 2一5〇
[0017] 在本发明中，除非有其他说明，组合物的各组分的含量范围以及其优选范围之间 可以相互组合形成新的技术方案。
[0018] 在本发明中，除非有其他说明，"其组合"表示所述各元件的多组分混合物，例如两 种、三种、四种以及直到最大可能的多组分混合物。
[0019] 在本发明中，除非有其他说明，所有"份"和百分数(％)都指重量百分数。
[0020] 在本发明中，除非有其他说明，所有组合物中各组分的百分数之和为100%。
[0021] 在本发明中，除非有其他说明，数值范围"a-b"表示a到b之间的任意实数组合的缩 略表示，其中a和b都是实数。例如数值范围"0-5"表示本文中已经全部列出了 "0-5"之间的 全部实数，"0-5"只是这些数值组合的缩略表示。
[0022] 在本发明中，除非有其他说明，整数数值范围"a-b"表示a到b之间的任意整数组合 的缩略表示，其中a和b都是整数。例如整数数值范围"1-N"表示1、2……N，其中N是整数。
[0023] 如果没有特别指出，本说明书所用的术语"一种"指"至少一种"。
[0024] 如果没有特别指出，本发明所述的百分数(包括重量百分数)的基准都是所述组合 物的总重量。
[0025] 在本文中，除非另有说明，各组分的比例或者重量都指干重。
[0026] 在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有实施方式以及优选实施方 式可以相互组合形成新的技术方案。
[0027] 在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有技术特征以及优选特征可 以相互组合形成新的技术方案。
[0028] 在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有步骤可以顺序进行，也可以 随机进行，但是优选是顺序进行的。例如，所述方法包括步骤(a)和(b)，表示所述方法可包 括顺序进行的步骤(a)和(b)，也可以包括顺序进行的步骤(b)和(a)。例如，所述提到所述方 法还可包括步骤(c )，表示步骤(c )可以任意顺序加入到所述方法，例如，所述方法可以包括 步骤(a)、（b)和(c)，也可包括步骤(a)、（c)和(b)，也可以包括步骤(c)、（a)和(b)等。
[0029] 在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的"包括"表示开放式，也可以是封 闭式。例如，所述"包括"可以表示还可以包含没有列出的其他元件，也可以仅包括列出的元 件。
[0030] 本发明提供了一种含有噻康唑的阴道用凝胶的制备方法，按照如下步骤进行： 1) 将噻康唑原料粉碎至粒径小于40μπι; 2) 向处方量30-50%的纯化水中加入处方量的羟乙基纤维素，20-25Γ充分润湿溶胀 后，加入1~5 ppm的儿茶素，加热至60-70°C搅拌溶解，配制得到凝胶基质溶液； 3) 将剩余处方量的纯化水加热至60-70°C，加入步骤(1)粉碎后的噻康唑，搅拌分散均 匀，配制得到含药料液； 4) 将步骤3)所配得的含药料液加入至步骤2)所配制的凝胶基质溶液汇总，搅拌均匀， 冷却至室温； 5) 灌装至阴道给药装置中，密封，得噻康唑阴道凝胶。
[0031] 在优选实施例中，所述步骤1)中噻康唑粒径范围为20~35μπι。
[0032] 在优选实施例中，在所述步骤3)中还可以加入1-40重量份药学上可以接受的增溶 剂； 在更优选实施例中，在所述步骤3)中还可以加入5-30重量份药学上可以接受的增溶 剂； 在更优选实施例中，在所述步骤3)中还可以加入0.05-1重量份药学上可以接受的抑菌 剂。
[0033]在更优选实施例中，如权利要求5所述的方法，其特征在于:在所述步骤3)中还可 以加入0.1-1重量份药学上可以接受的抑菌剂。
[0034]在更优选实施例中，所述的增溶剂为司盘80、辛酸葵酸甘油酯(Labrasol)、二乙二 醇单乙基醚(Transcutol?p>、Lat>rafil?Ml944CS中的一种或几种。
[0035] 在更优选实施例中，所述的抑菌剂为苯扎氯胺、苯扎溴铵、硫柳汞、三氯叔丁醇和 山梨酸中的一种或几种。
[0036] 本发明提供了一种制备噻康唑凝胶的方法，它包括步骤： (1) 将噻康唑原料粉碎至粒径范围为20~35μπι，将儿茶素原料粉碎至粒径不超过100μπι; (2) 向处方量30-50%的纯化水中加入处方量的羟乙基纤维素，20-25 °C充分润湿溶胀 后，加入1~5 ppm步骤（1)粉碎后的儿茶素，加热至60-70°C搅拌溶解，配制得到凝胶基质溶 液； (3) 将剩余处方量的纯化水加热至60-70°C，加入步骤(1)粉碎后的噻康唑，搅拌分散均 匀，配制得到含药料液； (4) 将步骤(3)所配得的含药料液加入至步骤(2)所配制的凝胶基质溶液汇总，搅拌均 匀，冷却至室温； (5) 灌装至阴道给药装置中，密封，得噻康唑阴道凝胶。
[0037]在优选实施例中，在所述步骤(3)中还可以加入1-40重量份药学上可以接受的增 溶剂； 在更优选实施例中，在所述步骤(3)中还可以加入0.05-1重量份药学上可以接受的抑 菌剂。
[0038] 下面通过具体实施例进一步描述本发明，但不限制本发明的范围。
[0039] 实施例1 噻康唑阴道凝胶1的处方
制备过程： (1) 将噻康唑原料粉碎至粒径为40μπι，将儿茶素原料粉碎至粒径不超过100μπι; (2) 向处方量30-50%的纯化水中加入处方量的羟乙基纤维素，20-25 °C充分润湿溶胀 后，加入lppm步骤(1)粉碎后的儿茶素，加热至60-70°C搅拌溶解，配制得到凝胶基质溶液； (3) 将剩余处方量的纯化水加热至60-70°C后加入步骤（1)粉碎后的噻康唑，搅拌分散 均匀，配制得到含药料液； (4) 将步骤(3)所配得的含药料液加入至步骤(2)所配制的凝胶基质溶液汇总，搅拌均 匀，冷却至室温； (5) 灌装至阴道给药装置中，密封，得噻康唑阴道凝胶。
[0040] 实施例2
[0041] 噻康唑阴道凝胶的处方
[0042] 制备方法
(1) 将噻康唑原料粉碎至粒径为35μπι，将儿茶素原料粉碎至粒径不超过100μπι; (2) 向处方量30-50%的纯化水中加入处方量的羟乙基纤维素，20-25Γ充分润湿溶胀 后，加入2ppm步骤(1)粉碎后的儿茶素，加热至60-70°C搅拌溶解，配制得到凝胶基质溶液； (3) 将剩余处方量的纯化水加热至60-70 °C，加入处方量的二乙二醇单乙基醚 CTransculol?p >搅拌溶解后加入步骤（1)粉碎后的噻康唑，搅拌分散均匀，配制得到含药料 液； (4) 将步骤(3)所配得的含药料液加入至步骤(2)所配制的凝胶基质溶液汇总，搅拌均 匀，冷却至室温； (5) 灌装至阴道给药装置中，密封，得噻康唑阴道凝胶。 实施例3 噻康唑阴道凝胶3的处方
(1) 将噻康唑原料粉碎至粒径20μπι，将儿茶素原料粉碎至粒径不超过100μπι; (2) 向处方量30-50%的纯化水中加入处方量的羟乙基纤维素，20-25Γ充分润湿溶胀 后，加入4ppm步骤(1)粉碎后的儿茶素，加热至60-70°C搅拌溶解，配制得到凝胶基质溶液； (3) 将剩余处方量的纯化水加热至60-70 °C，加入处方量的二乙二醇单乙基醚 (Trameutol?!?)和处方量的辛酸葵酸甘油酯(Labrasol)搅拌溶解，再加入步骤（1)粉碎后的 噻康唑，搅拌分散均匀，配制得到含药料液； (4) 将步骤(3)所配得的含药料液加入至步骤(2)所配制的凝胶基质溶液汇总，搅拌均 匀，冷却至室温； (5) 灌装至阴道给药装置中，密封，得噻康唑阴道凝胶。 实施例4 噻康唑阴道凝胶4的处方
制备方法： (1) 将噻康唑原料粉碎至粒径为30μπι，将儿茶素原料粉碎至粒径不超过100μπι; (2) 向处方量30-50%的纯化水中加入处方量的羟乙基纤维素，20-25Γ充分润湿溶胀 后，加入5ppm步骤(1)粉碎后的儿茶素，加热至60-70°C搅拌溶解，配制得到凝胶基质溶液； (3) 将剩余处方量的纯化水加热至60-70 °C，加入处方量的二乙二醇单乙基醚 (TranscutoPp)、处方量的辛酸葵酸甘油酯(Labrasol)和处方量的苯扎氯胺搅拌溶解，再加 入步骤(1)粉碎后的噻康唑，搅拌分散均匀，配制得到含药料液； (4) 将步骤(3)所配得的含药料液加入至步骤(2)所配制的凝胶基质溶液汇总，搅拌均 匀，冷却至室温； (5) 灌装至阴道给药装置中，密封，得噻康唑阴道凝胶。
[0043]通过无菌实验，取实施例1~4样品涂抹在LB培养基上，培养24h，未发现可见菌落生 长。将取实施例1~4样品放置仿真人体皮肤上，3~10小时后，在不同时间点不同部位取样参 照英国药典BP2013中Tioconazole Cream含量检测方法，经HPLC检测，噻康唑的皮肤表面残 留百分率随时间的延长而逐渐减少;且发现其滞留性能较传统凝胶效果好;说明本发明所 提供凝胶局部给药后的体外残留量，可以作为研究体内吸收量的参考。在实验过程中，发明 人发现本凝胶还具有容易清洗，不易污染衣物的特性。
[0044]以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范 围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术 实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将 被视为涵盖于该权利要求范围之中。
[0045]在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独 引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域技术人员可以对 本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
【主权项】
1. 一种含有噻康唑的阴道用凝胶的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤： (1) 将噻康唑原料粉碎至粒径不超过40M1，将儿茶素原料粉碎至粒径不超过lOOwn; (2) 向处方量30-50%的纯化水中加入处方量的羟乙基纤维素，20-25°C充分润湿溶胀 后，加入1~5ppm步骤（1)粉碎后的儿茶素，加热至60-70°C搅拌溶解，配制得到凝胶基质溶 液； (3) 将剩余处方量的纯化水加热至60-70 °C，加入步骤(1)粉碎后的噻康唑，搅拌分散均 匀，配制得到含药料液； (4) 将步骤(3)所配得的含药料液加入至步骤(2)所配制的凝胶基质溶液汇总，搅拌均 匀，冷却至室温； (5) 灌装至阴道给药装置中，密封，得噻康唑阴道凝胶。2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于:所述步骤(1)中噻康唑粒径范围为20-35M1。3. 如权利要求1所述的方法，其特征在于:在所述步骤(3)中还可以加入1-40重量份药 学上可以接受的增溶剂。4. 如权利要求3所述的方法，其特征在于:在所述步骤(3)中还可以加入5-30重量份药 学上可以接受的增溶剂。5. 如权利要求1所述的方法，其特征在于:在所述步骤(3)中还可以加入0.05-1重量份 药学上可以接受的抑菌剂。6. 如权利要求5所述的方法，其特征在于:在所述步骤(3)中还可以加入0.1-1重量份药 学上可以接受的抑菌剂。7. 如权利要求3或4所述的方法，其特征在于:所述的增溶剂为司盘80、辛酸葵酸甘油酯 (Labrasol)、二乙二醇单乙基醚(Transewtot?p二乙二醇单乙基醚）、.LabrafiPM 1944CS中的 一种或几种。8. 如权利要求5或6所述的方法，其特征在于:所述的抑菌剂为苯扎氯胺、苯扎溴铵、硫 柳汞、三氯叔丁醇和山梨酸中的一种或几种。9. 一种由权利要求1~6中任一权利要求所述方法制备的阴道用凝胶。
【文档编号】A61K31/4178GK106038477SQ201610412369
【公开日】2016年10月26日
【申请日】2016年6月14日
【发明人】马媛媛, 任寅, 胡金山, 徐若娴, 刘曲, 顾兆姝, 王军平
【申请人】上海通用药业股份有限公司