-70°C，在相同温度下搅拌 2.0-3.0小时。反应完成后，用二氯甲烧萃取并蒸馏以获得式-VII的（S)_5_(氨基甲基)_3_ (3，4_二氣苯基)噁唑烧_2_酬。
[0136] 步骤-f:将式-VII的（S)-5_(氨基甲基)-3-(3,4_二氟苯基)噁唑烷-2-酮用乙酸酐 酰化以获得相应的式-VIII的（S)-N-( (3-(3，4-二氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基）甲基）乙酰 胺。
[0137] 此步骤中，使式-VII的（S)-5_(氨基甲基)-3-(3,4_二氟苯基)噁唑烷-2-酮与乙酸 酐在二氯甲烷中、在25-30°C下反应，搅拌3.0-4.0小时。反应完成后，蒸馏有机层并且用水 洗涤以获得式-VIII的(S)-N_( (3_(3，4_二氣苯基)_2_氧代噁唑烧_5_基）甲基)乙酰胺。
[0138] 步骤-g:将⑶-N_( (3-(3,4-二氟苯基)-2_氧代噁唑烷-5-基）甲基）乙酰胺用硝化 试剂(硝酸&硫酸)硝化以给出式IX的（S)-N-(( 3-(4,5-二氟-2-硝基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基）甲基）乙酰胺。
[0139] 此步骤包括向硫酸和硝酸在二氯甲烷中的溶液添加(S)-N-((3_(3,4-二氟苯基)_ 2-氧代噁唑烷-5-基）甲基）乙酰胺，在0-5°C下搅拌30分钟，升高温度至室温并且搅拌3.0-4.0小时。随后升高温度，分离有机层并且用二氯甲烷萃取以获得(S)-N-((3-(4,5-二氟-2-硝基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基）甲基）乙酰胺。
[0140] 步骤-h:使（S)-N-( (3-(4，5-二氟-2-硝基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基）甲基）乙酰 胺与吗啉反应以给出式X的（S)-N-( (3-(4-氟-5-吗啉基-2-硝基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基）甲基）乙酰胺。
[0141] 在此步骤中，向（S)-N-( (3-(4，5-二氟-2-硝基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基）甲基） 乙酰胺在异丙醇中的溶液添加吗啉，在70-75Γ下搅拌1.0-2.0小时。随后添加水、分离并且 用水洗涤以获得(S)-N-( (3-(4-氟-5-吗啉基-2-硝基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基）甲基）乙 酰胺。
[0142] 步骤-i:将式-X的（S)-N_( (3-(4-氟-5-吗啉基-2-硝基苯基)-2_氧代噁唑烷-5-基）甲基）乙酰胺还原以给出式XI的（S)-N-( (3-(2-氨基-4-氟-5-吗啉基苯基)-2-氧代噁唑 烧_5_基）甲基）乙酰胺。
[0143] 在此步骤中，在甲醇中用Pd/C还原（S)-N_( (3-(4-氟-5-吗啉基-2-硝基苯基)-2_ 氧代噁唑烷-5-基）甲基）乙酰胺并且在35-40°C下、在5.0-6. OKg/Cm2的氢气下保持3.0-4.0 小时。反应完成后，过滤催化剂并完全蒸馏出溶剂以获得⑶ _N_( (3_( 2-氨基-4-氟-5-吗啉 基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基）甲基）乙酰胺。
[0144] 步骤-j :将(S)-N-( (3-(2-氨基-4-氟-5-吗啉基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基）甲基） 乙酰胺脱氨以获得期望的⑶-N_((3-(4-氟-3-吗啉基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基）甲基）乙 酰胺。
[0145] 此步骤包括向（S)-N-( (3-(2-氨基-4-氟-5-吗啉基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基）甲 基）乙酰胺添加浓HCl，将反应物料保持在0-5°C的温度下并且随后添加亚硝酸钠于水中的 溶液并搅拌。反应完成后，在低于l〇°C下添加次磷酸(H 3PO2)并将反应物料的温度升高至30-35°C。反应完成后，添加二氯甲烷并且用二氯甲烷萃取以获得期望的新颖的（S)-N-((3-(4-氟-3-吗啉基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基）甲基）乙酰胺。
[0146] 通过以下给出的实施例进一步例证上文描述的用于制备新颖的式-I的噁唑烷酮 衍生物化合物[(S) -N-[[ 3-[ 4-氟-3-吗啉基苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺]的方 法。 实施例：
[0147] 实施例丨:式-^的"卜卜氯-3-((3,4-二氟苯基)氨基)丙-2-醇的制备。
[0148] 在25°C_35°C 下，取200.(^的3,4-二氟硝基苯、600.01111的甲苯和12.(^的口(1/(：至高 压釜中。应用氢气2.0-6.0私/〇11 2并且将反应在25°(：-35°(：下保持3-4小时。用1^(：检查反应 物料以确认反应完成。反应完成后，卸载反应物料并过滤通过hyflow床(hyflow bed)，并且 用甲苯(200.0ml)洗涤。取滤液并且在真空下、在低于50°C下蒸馏。获得的3，4_二氟苯胺粗 品重 152.0g，收率:93.8%，HPLC纯度:95.85%。
[0149] 将140.Og的先前步骤的3,4_二氟苯胺、120.4g的(R)-表氯醇添加至干净的圆底烧 瓶中。缓慢加热至50°C_55°C并且将反应物料在50°C_55°C下保持5.0-6.0小时，并且用TLC 检查反应物料以确认反应完成。反应完成后，在真空下、在低于50 °C下蒸馏出低沸物以获得 粗制的式-ΠΙ的化合物（170.0g，收率:71.0%，纯度:73.29%)。
[0150] 实施例-2:(R)-2-(3-((3,4-二氟苯基)氨基)-2-羟基丙基）异吲哚啉-1，3-二酮 (式 -V)的制备。
[0151] 在140-150°C下，用156. Og的邻苯二甲酰亚胺钾和170.0 ml的DMF处理从实施例-1 获得的粗品持续5.0-6.0小时。用TLC检查反应物料以确认反应完成。将反应物料冷却至室 温，添加850.0 ml的水和255. Oml的甲醇，在室温下搅拌1.0-2.0小时。随后过滤固体，用水& 甲醇的混合物（170.0 ml)洗涤。随后干燥固体。所得固体重206. Og，HPLC纯度:63.1 %。
[0152] 实施例-3: (S)-2-( (3-(3,4-二氟苯基)-2_氧代噁唑烷-5-基）甲基）异吲哚啉-1， 3_二酮(式-VI)的制备。
[0153] 将虹心收的丨幻^-"气"^-二氟苯基彡氨基彡^-羟基丙基彡异吲哚啉-^-二酮 (式-V)、820.0 ml的乙酸乙酯和210.0 g的⑶I添加至圆底烧瓶中。在室温下搅拌3.0-4.0小 时。用TLC检查反应物料以确认反应完成。反应完成后，过滤固体、用205 . Oml的乙酸乙酯洗 涤。随后，取湿滤饼和1800.0 ml的水到圆底烧瓶中。在40-45°C下搅拌1.0-2.0小时，过滤固 体，用410.0 ml的水洗涤。干燥湿滤饼，获得(S)_2_( (3_(3，4_二氣苯基)_2_氧代噁唑烧-5-基）甲基)异吲哚啉-1，3-二酮，重量:272.0g，收率:57.9%，HPLC纯度:94.22%。
[0154] 实施例-4: (S)-N-( (3-(3,4-二氟苯基）-2-氧代噁唑烷-5-基）甲基）乙酰胺（式- VIII)的制备。
[0155] 在室温下，将370.0 g的（S)_2_( (3_(3，4_二氣苯基)_2_氧代噁唑烧_5_基）甲基)异 吲哚啉-1，3-二酮、370.Oml的甲醇和1480.Oml的水、216.5g的水合肼添加至圆底烧瓶中。将 反应物料缓慢加热至65-70°C，在相同温度下搅拌2.0-3.0小时。用TLC检查反应物料以确认 反应完成。反应完成后，将反应物料冷却至室温、用二氯甲烷萃取产物。完全蒸馏出有机层 以给出式-VII的粗品（208. Og)。
[0156] 向上文获得的粗品添加370.Oml的二氯甲烷，在25-30°C下，向上文的反应物料缓 慢添加147.5g的乙酸酐，搅拌3.0-4.0小时，用TLC检查反应物料以确认反应完成。反应完成 后，用水洗涤反应物料。完全蒸馏出有机层以得到获得的粗品物料，在搅拌下，向此物料添 加370 . Oml的水，保持1小时，并且过滤固体，用水洗涤。干燥以得到式-VIII的（S)-N-((3-(3，4-二氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基）甲基）乙酰胺，重量：230 · Og，收率:81 · 6%，HPLC纯 度:95.54%〇
[0157] 实施例-5: (S)-N-((3-(4-氟-5-吗啉基-2-硝基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基）甲基） 乙酰胺(式-X)的制备。
[0158] 将320.3g的硫酸添加至圆底烧瓶。冷却至0-5°C，在0_5°C下缓慢添加88.7g的硝 酸，搅拌30分钟，添加850 .Oml的二氯甲烷。随后，在0-5°C下分批添加170 .Og的⑶-N-( (3-(3，4-二氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基）甲基）乙酰胺，在0-5 °C下搅拌30.0分钟，将反应物料 温度升高至室温。搅拌3.0-4.0小时。用TLC检查以确认反应完成。反应完成后，将反应在 850.Oml的冷水中猝灭，分离有机层。用二氯甲烷萃取水层。将合并的有机层蒸馏出溶剂。得 到粗制的式IX的化合物(S)-N-( (3-(4,5-二氟-2-硝基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基）甲基）乙 酰胺（182 .Og)。
[0159] 向由此获得的粗品添加182.Oml的异丙醇并且向其缓慢添加122.4g的吗啉并在 70-75°C下搅拌1.0-2.0小时。检查TLC以确认反应完成。在完成后，向反应物料添加340.0 ml 的水，随后冷却至室温。过滤由此分离的材料并且用170.Oml的水洗涤。干燥以得到获得的 产品式-X的（S)-N-( (3-(4-氟-5-吗啉基-2-硝基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基）甲基）乙酰胺， 重量：189.0g，收率：78.68%，HPLC纯度：91.12%。
[0160] 实施例-6: (S)-N-( (3-(2-氨基-4-氟-5-吗啉基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基）甲基） 乙酰胺(式-π)的制备。
[0161] 在高压釜中，使100.Og的（S)-N-( (3-(4-氟-5-吗啉基-2-硝基苯基)-2-氧代噁唑 烷-5-基）甲基）乙酰胺、1500.0 ml的甲醇和10.0 g的Pd/C经受氢化。在5.0-6. OKg/Cm2的氢气 下，在35-40°C下保持3.0-4.0小时。通过TLC检查反应完成。反应完成后，过滤催化剂并完全 蒸馏出溶剂。获得式XI的（S)-N-( (3-( 2-氨基-4-氟-5-吗啉基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基） 甲基）乙酰胺，重量:80.0g，收率:86.9%，HPLC纯度:96.32%。
[0162] 实施例-7: (S)-N-( (3-(4-氟-3-吗啉基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基）甲基）乙酰胺 (式_1)的制备。
[0163] 向82.Oml的浓HCl缓慢添加80.Og的（S)-N-( (3-(2-氨基-4-氟-5-吗啉基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基）甲基）乙酰胺(式-XI)，保持反应物料温度0-5°C。在0-5°C下，向此添加 23.5g的亚硝酸钠于125. Oml的水中的溶液，搅拌30min，检查TLC以确认反应完成。在完成 后，在低于10°C下添加22.5g的次磷酸(H 3PO2),随后将反应物料温度升高至30-35Γ，搅拌30 分钟并且检查TLC以确认反应完成。反应完成后，冷却反应物料至0-5°C，添加400.0 ml的二 氯甲烷并且用48%的苛性碱液调节pH至7.0-8.0。分离有机层，并且用二氯甲烷萃取水层。 合并的有机层被蒸馏以得到粗品，该粗品随后通过柱色谱法纯化并且用甲醇进一步重结晶 以给出式-I的（S)-N-( (3-(4-氟-3-吗啉基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基）甲基）乙酰胺，重量： 10.0 g，收率:13.0%，HPLC纯度:99.5%。通过1H-NMR、C13-NMR、质谱、IR光谱数据确认结构。
[0164] 通过如以下陈述的1H-NMR、C13-NMR、质谱、IR光谱数据等确认式I的化合物的结构 阐明。
[0165] IR光谱数据：
[0166] 3335,3085,2984,2900,2743,2697,1736,1671,1609,1597,1542,1512,1474， 1420,1369,1348,1318,1285,1231,1142，1114,1083。（图-I)
[0167] (H-NMR:CDC13：52.01(s,3H) ,