具有改进的化学性质的氨基糖苷类物质和磷霉素的组合制剂的制作方法
【专利说明】具有改进的化学性质的氨基糖苷类物质和磷霉素的组合制剂
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求于2013年8月26日提交的美国临时申请No. 61 /870，102的优先权;该申 请以引用方式并入本文。
【背景技术】
[0003] 出于多种原因，需要将两种或多种抗生素配制为组合制剂，这些原因包括:针对具 有多于一种生物体或一类生物体的细菌感染，其中各自需要不同的抗生素来治疗感染。此 外，耐药菌极大提高了治疗处理所需的抗生素的量。具有协同效应的抗生素的组合将会降 低所需药物的总量并提高治疗的效用。
[0004] 若干抗生素的组合是常用的，并且某些组合经特别配制以通过吸入方式治疗呼吸 道感染，包括肺部感染。这是因为众所周知，通过口服或静脉注射抗生素难以治疗肺部感 染，而吸入组合抗生素是尤其有价值的。此外，在肺部感染为革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌 的组合时，则需要可对抗各自的抗生素。通过机械通气的方式利用气溶胶抗生素疗法治疗 患者体内的革兰氏阴性肺炎已经研究了 30余年;然而，迄今为止尚无多中心安慰剂对照随 机试验证实其效用。对此存在多种技术原因，包括药物递送和抗生素的选择。在专利文献US 2013/0014759(其内容以引用方式并入本文）中描述了利用呼吸器和相关方案来治疗患者 体内的细菌感染的其他独特的挑战。
[0005] 抗生素组合的一个实例包括磷霉素。磷霉素是一种光谱抗菌药，其对大部分需氧 革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有抗菌活性。磷霉素是膦酸衍生物，其主要通过干扰细菌 肽聚糖合成进而破坏细胞壁合成而起作用。磷霉素在体内不发生代谢，主要通过肾小球过 滤而在尿中以原形排泄。
[0006] 氨基糖苷类物质是一组化学特征、抗菌特征、药理学特征和毒性特征相同的抗菌 药。这组抗菌药包括链霉素、新霉素、卡那霉素、阿米卡星、正大霉素、妥布霉素、西苏霉素、 阿贝卡星、奈替米星、巴龙霉素和壮观霉素。氨基糖苷类物质通过抑制细菌核糖体的蛋白质 合成功能从而抑制细菌中的蛋白质合成。所有的氨基糖苷类物质均具有潜在的耳毒性(对 耳伤害)和肾毒性(对肾脏有伤害）。由于氨基糖苷类物质的毒性以及可获得毒性更小的抗 生素，因此近年来氨基糖苷类物质的使用减少，并且用来治疗仅对氨基糖苷类物质敏感的 耐革兰氏阴性生物体。在Baker等人的美国专利文献7,943,118中描述了妥布霉素与磷霉素 的组合。
[0007] 阿米卡星是用于应对由革兰氏阴性杆菌造成的感染的合成氨基糖苷类物质，其中 革兰氏阴性杆菌对庆大霉素和妥布霉素具有耐药性。阿米卡星最常用于涉及皮肤和软组 织、骨头和关节、腹部和尿道的严重革兰氏阴性感染以及严重的呼吸道感染。阿米卡星的应 用范围可包括针对一些需氧革兰氏阳性菌，包括大肠杆菌、克雷伯菌属、变形杆菌、假单胞 菌、沙门氏菌、肠杆菌属、沙雷氏菌属和支原体属。与其他氨基糖苷类物质似，尤其是通过非 肠道给药时，由于全身吸收，阿米卡星也具有类似的潜在耳毒性和肾毒性。用于静脉给药的 阿米卡星配制为硫酸阿米卡星。
[0008] 过去磷霉素和阿米卡星均被用作吸入抗生素。然而，磷霉素和阿米卡星各自基于 其独特的化学性质而具有独特的生产和储存特性，并且这些特性极大地影响了将其组合并 用于治疗患者的感染时的效用。关于各种抗生素在单独使用或组合使用时的性能特征，可 通过可改进各抗菌剂的储存和安全特性的制剂策略从而得以改进。在一些情况中，在不同 种类的抗生素之间存在常见的反应特征，制剂策略可由单一类别扩展至更广泛的抗生素类 另IJ。在配制吸入剂时，还可通过用于改进储存特征和安全特性的制剂策略而改进其他氨基 糖苷类物质，如妥布霉素和正大霉素。
[0009] 因此，需要用于混合磷霉素和氨基糖苷类物质的组合的组合物、制造方法和储存 方法、以及体系，其能够将特定的抗生素组合制剂的效用最大化并增强其安全性。
【发明内容】
[0010] 本发明为氨基糖苷类物质与磷霉素钠溶液组合而成的改进制剂(其中所述氨基糖 苷类物质包括妥布霉素、正大霉素、阿贝卡星或阿米卡星氯化物溶液，其是通过将游离碱溶 解于水中，并随后用HCl调节pH值而产生的），这两种组分各自通过设计用于得到特别选择 的独立pH值、独立范围、以及组合中的这两种溶液间的pH值差异和范围差异的合成方案和 制剂方案制得。独立组分的独立PH范围和pH值为其提供了改进的安全性，并为其组合提供 了改进的化学性质，并且为独立和组合形式均提供了改进的PH值和范围。
[0011] 本发明的抗生素组合物包含氨基糖苷类物质与磷霉素溶液的联合组合物，其中氨 基糖苷类物质经过特别配制以具有稳定性和安全性，氨基糖苷类物质包括阿米卡星氯化 物、硫酸妥布霉素和正大霉素的硫酸盐或氯化物。组合物中的各组分被独立配制以更接近 生理学相容pH，并且当将其合并时，产生具有预先选择且限定的pH值和pH范围的pH受控的 高渗透组合溶液，其同样具有生理学相容性且配制为用于气溶胶化和吸入。因此，本发明包 括制剂和用于各独立组分以及组合的限定PH值和pH范围。优选使用氨基糖苷类物质的游离 碱，这是因为随后使用的用于调节PH值的HCl会在溶液中提供渗透阴离子，需要其抑制咳 嗽。如果使用硫酸盐，则需要额外的NaCl，这会提高溶液的渗透压浓度。
[0012] 本发明包括经选择的所述独立组分的pH值和限定的摩尔比，以在配制为用于给药 的最终组合时提供独立的稳定性和相容性。通常，所述组合溶液将是同样具有所选择的渗 透离子浓度的双组分混合物，其被设计为在吸入时具有耐受性，所述渗透离子浓度包括特 定的氯离子浓度，尤其是渗透离子由阿米卡星氯化物组分提供时更是如此。如果各组分是 单独提供的，则该制剂在储存期间具有改进的稳定性，并具有改进的安全性。此外，独立的 组分被配制为具有安全的特定PH值和范围，这是因为这两种组分均接近生理学pH值。因此， 如果发生医疗或医院失误，仅将一种组分施用至患者，可将副作用降至最低。此外，由于所 述的独立溶液是各自pH值平衡的，因此可将这两种组分合并，并直接施用至患者，而在药房 或医院中无需额外的制剂或调节PH值。这是另一安全特征，这消除了在将化合物输送至患 者的过程中的另一潜在失误源。
[0013] 各抗生素组分的所选性质（在组合时的独立组分二者均）适合于以设计用于治疗 或预防肺部细菌感染的、具有一定粒径范围和渗透压浓度水平的气溶胶雾的形式输送。这 些物理和化学参数经过特别选择，以提高所述药物组合在基于呼吸机的给药模式和基于喷 雾器的给药模式二者中的抑菌和/或杀菌性能。
[0014] 具体而言，氨基糖苷类物质与磷霉素的含量比对目标生物体具有杀菌性并优选大 于1:1，大于约1.5:1.0，大于或等于约9:5，大于或等于约2:1，优选大于或等于约2.5:1.0或 2.6:1.0。在阿米卡星氯化物溶液的实施方案中，pH值通常为约6.5至7.5，磷霉素溶液的pH 范围通常为约7.5至8.5。因此，氨基糖苷类物质溶液的pH值与磷霉素溶液的pH值之差优选 小于或等于约2.0，或小于约1.75、1.5、1.25、1.0、0.75、0.5或0.25中的任何差值。渗透离子 的浓度大于30当量/升，且在一些制剂中，大于40当量/升。渗透压浓度大于300m0sm/L-310m0sm/L且小于约800m0sm/L，通常小于I，000m0sm/L。
[0015] 氨基糖苷类物质和磷霉素钠组分无论是个体浓度还是协同组合时的浓度均具有 杀菌性，优选达到大于目标生物体或生物体组合的MIC90的值。由组合溶液形成具有上述渗 透压浓度值的气溶胶，所述渗透压浓度值通过在气溶胶给药时容许的渗透离子浓度调节。 因此，抗生素组分为两种独立的pH受控的无菌溶液，其含有特定量和特定浓度的各抗生素 化合物，并且选择所配制的PH值和pH范围以在储存时具有长期稳定性。各溶液具有经过特 殊设计的储存和再配制包装，以在输送至喷雾器之前提供安全且无菌的组合，并给药至患 者的呼吸道。一个重要的安全特征是限定的两种溶液的独立pH值之差，并且两个pH值间的 平衡使得能够将这两种溶液组合并直接给药至患者，而无需进行PH调节。本发明还包括各 抗生素组分的配制和包装方案，以实现所选择的pH范围，同时在长期储存期间保持无