本发明涉及一种甲氧卡那霉素药物中间体γ-邻苯二甲酰亚氨基-α-羟基丁酸的合成方法。
背景技术：
甲氧卡那霉素是一种氨基糖苷类抗生素。对多数肠杆菌科细菌，如大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、肠杆菌属、志贺菌属、沙门菌属、枸橼酸杆菌属、普罗菲登菌属、耶尔森菌属等均有良好作用；流感杆菌、布鲁菌属、脑膜炎球菌、淋球菌等对本品也大多敏感，对铜绿假单胞菌无效。对葡萄球菌属中甲氧西林敏感株和结核分枝杆菌也有一定作用，其他革兰阳性细菌如溶血性链球菌、肺炎链球菌、肠球菌和厌氧菌等对本品多数耐药。卡那霉素主要与细菌核糖体30S亚单位结合，抑制细菌蛋白质的合成。卡那霉素与链霉素、新霉素有完全交叉耐药，与其他氨基糖苷类可有部分交叉耐药。γ-邻苯二甲酰亚氨基-α-羟基丁酸作为甲氧卡那霉素药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种甲氧卡那霉素药物中间体γ-邻苯二甲酰亚氨基-α-羟基丁酸的合成方法，包括如下步骤：
(i)在安装有蒸馏装置的反应容器中，加入邻苯二甲酸酐(2)0.14—0.16mol,L-γ-羟胺基-α-羟基丁酸(3)0.12mol,环己烷溶液80—90ml,控制搅拌速度110—130rpm,升高溶液温度至85--90℃,30—40min后，升高溶液温度至105--110℃，减压蒸馏4—5h,得褐色透明熔融物，冷却后，固化，得褐色固体，加入400ml氯化钾溶液中，升高溶液温度60--70℃，分子筛脱色，加入草酸溶液直到溶液pH为2—3，析出固体，抽滤，盐溶液洗涤，脱水剂脱水，在乙睛中重结晶，得γ-邻苯二甲酰亚氨基-α-羟基丁酸(1)；其中，步骤(i)所述的环己烷溶液的质量分数为80—85％，步骤(i)所述的减压蒸馏所处压力为1.6—1.7kPa,步骤(i)所述的氯化钾溶液的质量分数为10—15％，步骤(i)所述的草酸溶液的质量分数为30—35％，步骤(i)所述的盐溶液为硝酸钾、硫酸钠中的任意一种，步骤(i)所述的脱水剂为五氧化二磷、氢氧化钾中的任意一种。
整个反应过程可用如下反应式表示：
本发明优点在于：减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反应收率。
具体实施方式
下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
一种甲氧卡那霉素药物中间体γ-邻苯二甲酰亚氨基-α-羟基丁酸的合成方法
实例1：
在安装有蒸馏装置的反应容器中，加入邻苯二甲酸酐0.14mol,L-γ-羟胺基-α-羟基丁酸0.12mol,质量分数为80％环己烷溶液80ml,控制搅拌速度110rpm,升高溶液温度至85℃,30min后，升高溶液温度至105℃，1.6kPa减压蒸馏4h,得褐色透明熔融物，冷却后，固化，得褐色固体，加入400ml质量分数为10％氯化钾溶液中，升高溶液温度60℃，分子筛脱色，加入质量分数为30％草酸溶液直到溶液pH为2，析出固体，抽滤，硝酸钾溶液洗涤，五氧化二磷脱水，在乙睛中重结晶，得γ-邻苯二甲酰亚氨基-α-羟基丁酸22.41g,收率75％。
实例2：
在安装有蒸馏装置的反应容器中，加入邻苯二甲酸酐(2)0.15mol,L-γ-羟胺基-α-羟基丁酸(3)0.12mol,环己烷溶液85ml,控制搅拌速度120rpm,升高溶液温度至87℃,35min后，升高溶液温度至108℃，1.65kPa减压蒸馏4h,得褐色透明熔融物，冷却后，固化，得褐色固体，加入400ml质量分数为12％氯化钾溶液中，升高溶液温度65℃，分子筛脱色，加入质量分数为32％草酸溶液直到溶液pH为2，析出固体，抽滤，硫酸钠溶液洗涤，氢氧化钾脱水，在乙睛中重结晶，得γ-邻苯二甲酰亚氨基-α-羟基丁酸23.31g,收率78％。
实例3：
在安装有蒸馏装置的反应容器中，加入邻苯二甲酸酐(2)0.16mol,L-γ-羟胺基-α-羟基丁酸(3)0.12mol,环己烷溶液90ml,控制搅拌速度130rpm,升高溶液温度至90℃,40min后，升高溶液温度至110℃，1.7kPa减压蒸馏5h,得褐色透明熔融物，冷却后，固化，得褐色固体，加入400m质量分数为15％l氯化钾溶液中，升高溶液温度70℃，分子筛脱色，加入质量分数为35％草酸溶液直到溶液pH为3，析出固体，抽滤，硝酸钾溶液洗涤，五氧化二磷脱水，在乙睛中重结晶，得γ-邻苯二甲酰亚氨基-α-羟基丁酸25.10g,收率84％。