本发明属于化学合成领域，具体涉及一种阿托伐他汀的制备工艺。
背景技术：
他汀类药物(statins)通过竞争性抑制三羟基三甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶阻断胆固醇生物合成，从而具有降低致动脉粥样硬化的低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)含量的作用。在医学界他汀类被誉为“神奇的药物”。由于其作用机制新颖，应用范围较广，疗效显著，毒副反应小，耐受性好，被认为是目前最为经典和有效的调血脂药。
氟伐他汀(fluvastatin)是第1个全合成的HMG-CoA还原酶抑制剂，而阿托伐他汀(atorvastatin)是第2个全合成的他汀类药物，含氟苯环和氮杂环，水溶性相对增大，脂溶性相对降低。阿托伐他汀作为他汀类药物中的佼佼者，是第3代HMG-CoA还原酶的选择性、竞争性抑制剂，对原发性高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症和混和性高脂血症等各种类型的血脂异常均有效。由于阿托伐他汀钙大大降低总胆固醇和低密度脂蛋白的含量，毒副作用小，并影响机体炎症反应、血管内皮功能、血栓形成等病理生理过程，在延缓动脉粥样硬化进展、减少急性心脑血管事件的发生方面发挥着重要作用，因此一经上市就表现出不同凡响的上升势头，在国际上引起了众多制药公司的关注。
阿托伐他汀的化学名是[R-(R',R')]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1-氢-吡咯-1-庚酸，上市产品是其半钙盐三水合物，由美国Warner-Lambert公司上市销售，商品名为立普妥(LIPITOR)，结构式如下式表示：
阿托伐他汀的制备方法主要有消旋体拆分法、非对映选择性缩合法，Paal-Knorr合成法，环加成法，双羰基不对称还原法等，通过以上方法合成的阿托伐他汀收率和产品纯度较低，因此获得高纯度、高收率、高含量的阿托伐他汀化合物的方法成为当今研究的热点。
阿托伐他汀是由缩合物(4R-Cis)-1,1-二甲基乙基-6-[2-[2(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)-羧基]-1H吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3二噁烷-4-乙酸酯(以下简称缩合物)经过水解形成钠盐，然后加入乙酸钙制得，其中缩合物制备的核心是合成两个中间体：4-氟-α-(2-甲基-1-氧代丙基)-γ-氧代-N,β-二苯基苯丁酰胺(以下简称“M-4”)、(4R-Cis)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-乙酸叔丁酯(以下简称“ATS-9”)，然后M-4再与ATS-9反应生成产物阿托伐他汀。现有的合成M-4的方法如式(I)所示，以苯甲酸为起始原料，与氯化亚砜反应生成苯乙酰氯(1)，然后与氟苯进行付克酰基化反应生成4-氟苯基苯乙酮(2)，4-氟苯基苯乙酮(2)进一步溴化后与异丁酰乙酰苯胺反应生成M-4，其中苯乙酰氯(1)与氟苯进行付克酰基化反应常用的催化剂为AlCl3，而AlCl3易与生成的产物发生络合，反应结束后处理较为繁琐，且导致产物产率下降。
技术实现要素：
针对上述现有技术存在的不足，本发明提供一种阿托伐他汀的制备工艺，提高产品收率且副反应较少。
本发明要解决的技术问题通过以下技术方案实现：
一种阿托伐他汀的制备工艺，由缩合物(4R-Cis)-1,1-二甲基乙基-6-[2-[2(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)-羧基]-1H吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3二噁烷-4-乙酸酯过水解形成钠盐，再加草酸钙制得，缩合物的制备包括以下步骤：第一步，苯乙酸与氯化亚砜反应得到苯乙酰氯；第二步，得到的苯乙酰氯与氟苯在催化剂作用下与氟苯进行付克酰基化反应得到4-氟苯基苯乙酮；第三步，将4-氟苯基苯乙酮溴化，然后与异丁酰乙酰苯胺反应得到4-氟-α-(2-甲基-1-氧代丙基)-γ-氧代-N,β-二苯基苯丁酰胺(以下简称“M-4”)；第四步，M-4与ATS-9，在环己烷、甲苯或者两者的混合溶剂中，在催化剂特戊酸的作用下，进行反应，反应温度为90～100℃，反应时间为20～22h，制备得到目标产物阿托伐他汀。
第二步中，所述催化剂为沸石分子筛。
第四步中，所述M-4与ATS-9的摩尔比为3～5:1，优选为4:1。
第四步中，所述催化剂特戊酸与ATS-9的摩尔比为：0.15～0.17：1。
进一步的，所述特戊酸与ATS-9的摩尔比为：0.16：1。
本发明的有益效果：苯乙酰氯与氟苯在沸石分子筛的催化作用下反应，避免了催化剂与产物之间的络合所带来的后处理过程，反应产率提高，副反应较少有利于提纯，过量的M-4可以经过后处理回收再利用，反应收率提高，通过调节M-4与ATS-9的摩尔比例以及投加的特戊酸的量，使得反应最终收率有所提升，反应溶剂为环己烷和甲苯，避免使用与水互溶的有机溶剂，不仅能使反应顺利进行，而且利于反应中产生的水与反应产物进行分离。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，但这些实施例旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。应当理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改和替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
实施例1
第一步，6.8g苯乙酸溶于40ml氯仿中，加入7.8g氯化亚砜加入反应瓶中，升温回流反应2～3h，反应结束后先蒸除剩余氯化亚砜，然后减压蒸馏得到苯乙酰氯6.31g，收率为82％。
第二步，将10.6g的氟苯加入100ml二氯甲烷中搅拌，冰浴下加入13g沸石分子筛，然后冰浴条件下向上述溶液中滴加含有15.4g苯乙酰氯的二氯甲烷40ml，滴加过程中保持反应液温度不超过10℃，滴加完毕继续反应2h，TLC跟踪显示反应结束。过滤，旋干得到淡黄色固体，重结晶得到4-氟苯基苯乙酮17.12g，收率为80％。
第三步，将10.7g 4-氟苯基苯乙酮溶于100ml冰醋酸中，加入40％的氢溴酸15ml，搅拌，缓慢滴加30％质量分数的双氧水9ml，40℃下反应16h，TLC跟踪显示反应结束。向反应液中加入饱和亚硫酸钠水溶液出去未反应的溴。加入200ml乙酸乙酯和适量碳酸钠水溶液萃取，分出有机层，有机层继续用碳酸钠水溶液洗涤2次，无水硫酸镁干燥。过滤，旋干后得黄色稠状液体2-溴-1-(4-氟苯基)-苯乙酮13.25g，收率为90％。
向100ml烧瓶中加入2-溴-1-(4-氟苯基)-苯乙酮1.47g、丙酮30ml、异丁酰乙酰苯胺1.03g，碳酸钾粉末0.76g，加热，回流状态下反应2h，TLC跟踪显示反应结束。蒸除丙酮，加入40ml乙酸乙酯和40ml水萃取。柱层分析得到白色粉末的M-4，M-4的质量为1.63g，收率为78％。
第四步，向三口反应瓶中加入环己烷20ml,搅拌下加入ATS-9 0.546g、M-42.502g、特戊酸0.031g，升温至95℃反应20小时。反应完毕，减压浓缩至无馏分蒸出，加乙酸乙酯10ml溶解，分别用饱和碳酸氢钠溶液10ml与饱和食盐水10ml洗涤，加入4g无水硫酸钠干燥3h,减压回收乙酸乙酯，浓缩至无馏分蒸出。加异丙醇10ml溶解，减压浓缩至无馏分蒸出；重复操作三次，加10ml异丙醇溶解，滴加水10ml，滴毕，降温至20℃，抽滤，10ml异丙醇-水混合液洗涤滤饼，减压干燥至恒重，得到1.114g，收率为85％。
实施例2
第一步，6.8g苯乙酸溶于40ml氯仿中，加入7.8g氯化亚砜加入反应瓶中，升温回流反应2～3h，反应结束后先蒸除剩余氯化亚砜，然后减压蒸馏得到苯乙酰氯6.31g，收率为82％。
第二步，将10.6g的氟苯加入100ml二氯甲烷中搅拌，冰浴下加入13g沸石分子筛，然后冰浴条件下向上述溶液中滴加含有15.4g苯乙酰氯的二氯甲烷40ml，滴加过程中保持反应液温度不超过10℃，滴加完毕继续反应2h，TLC跟踪显示反应结束。过滤，旋干得到淡黄色固体，重结晶得到4-氟苯基苯乙酮17.12g，收率为80％。
第三步，将10.7g 4-氟苯基苯乙酮溶于100ml冰醋酸中，加入40％的氢溴酸15ml，搅拌，缓慢滴加30％质量分数的双氧水9ml，40℃下反应16h，TLC跟踪显示反应结束。向反应液中加入饱和亚硫酸钠水溶液出去未反应的溴。加入200ml乙酸乙酯和适量碳酸钠水溶液萃取，分出有机层，有机层继续用碳酸钠水溶液洗涤2次，无水硫酸镁干燥。过滤，旋干后得黄色稠状液体2-溴-1-(4-氟苯基)-苯乙酮13.25g，收率为90％。
向100ml烧瓶中加入2-溴-1-(4-氟苯基)-苯乙酮1.47g、丙酮30ml、异丁酰乙酰苯胺1.03g，碳酸钾粉末0.76g，加热，回流状态下反应2h，TLC跟踪显示反应结束。蒸除丙酮，加入40ml乙酸乙酯和40ml水萃取。柱层分析得到白色粉末的M-4，M-4的质量为1.63g，收率为78％。
第四步，向三口反应瓶中加入甲苯10ml、环己烷10ml,搅拌下加入ATS-90.546g、M-4 3.336g、特戊酸0.033g，升温至98℃反应20小时。反应完毕，减压浓缩至无馏分蒸出，加乙酸乙酯10ml溶解，分别用饱和碳酸氢钠溶液10ml与饱和食盐水10ml洗涤，加入4g无水硫酸钠干燥3h,减压回收乙酸乙酯，浓缩至无馏分蒸出。加异丙醇10ml溶解，减压浓缩至无馏分蒸出；重复操作三次，加10ml异丙醇溶解，滴加水10ml，滴毕，降温至20℃，抽滤，10ml异丙醇-水混合液洗涤滤饼，减压干燥至恒重，得到1.18g，收率为90％。
实施例3
第一步，6.8g苯乙酸溶于40ml氯仿中，加入7.8g氯化亚砜加入反应瓶中，升温回流反应2～3h，反应结束后先蒸除剩余氯化亚砜，然后减压蒸馏得到苯乙酰氯6.31g，收率为82％。
第二步，将10.6g的氟苯加入100ml二氯甲烷中搅拌，冰浴下加入13g沸石分子筛，然后冰浴条件下向上述溶液中滴加含有15.4g苯乙酰氯的二氯甲烷40ml，滴加过程中保持反应液温度不超过10℃，滴加完毕继续反应2h，TLC跟踪显示反应结束。过滤，旋干得到淡黄色固体，重结晶得到4-氟苯基苯乙酮17.12g，收率为80％。
第三步，将10.7g 4-氟苯基苯乙酮溶于100ml冰醋酸中，加入40％的氢溴酸15ml，搅拌，缓慢滴加30％质量分数的双氧水9ml，40℃下反应16h，TLC跟踪显示反应结束。向反应液中加入饱和亚硫酸钠水溶液出去未反应的溴。加入200ml乙酸乙酯和适量碳酸钠水溶液萃取，分出有机层，有机层继续用碳酸钠水溶液洗涤2次，无水硫酸镁干燥。过滤，旋干后得黄色稠状液体2-溴-1-(4-氟苯基)-苯乙酮13.25g，收率为90％。
向100ml烧瓶中加入2-溴-1-(4-氟苯基)-苯乙酮1.47g、丙酮30ml、异丁酰乙酰苯胺1.03g，碳酸钾粉末0.76g，加热，回流状态下反应2h，TLC跟踪显示反应结束。蒸除丙酮，加入40ml乙酸乙酯和40ml水萃取。柱层分析得到白色粉末的M-4，M-4的质量为1.63g，收率为78％。
第四步，向三口反应瓶中加入甲苯20ml,搅拌下加入ATS-9 0.546g、M-44.17g、特戊酸0.035g，升温至98℃反应20小时。反应完毕，减压浓缩至无馏分蒸出，加乙酸乙酯10ml溶解，分别用饱和碳酸氢钠溶液10ml与饱和食盐水10ml洗涤，加入4g无水硫酸钠干燥3h,减压回收乙酸乙酯，浓缩至无馏分蒸出。加异丙醇10ml溶解，减压浓缩至无馏分蒸出；重复操作三次，加10ml异丙醇溶解，滴加水10ml，滴毕，降温至20℃，抽滤，10ml异丙醇-水混合液洗涤滤饼，减压干燥至恒重，得到1.153g，收率为88％。
实施例4
第一步，6.8g苯乙酸溶于40ml氯仿中，加入7.8g氯化亚砜加入反应瓶中，升温回流反应2～3h，反应结束后先蒸除剩余氯化亚砜，然后减压蒸馏得到苯乙酰氯6.31g，收率为82％。
第二步，将10.6g的氟苯加入100ml二氯甲烷中搅拌，冰浴下加入13g沸石分子筛，然后冰浴条件下向上述溶液中滴加含有15.4g苯乙酰氯的二氯甲烷40ml，滴加过程中保持反应液温度不超过10℃，滴加完毕继续反应2h，TLC跟踪显示反应结束。过滤，旋干得到淡黄色固体，重结晶得到4-氟苯基苯乙酮17.12g，收率为80％。
第三步，将10.7g 4-氟苯基苯乙酮溶于100ml冰醋酸中，加入40％的氢溴酸15ml，搅拌，缓慢滴加30％质量分数的双氧水9ml，40℃下反应16h，TLC跟踪显示反应结束。向反应液中加入饱和亚硫酸钠水溶液出去未反应的溴。加入200ml乙酸乙酯和适量碳酸钠水溶液萃取，分出有机层，有机层继续用碳酸钠水溶液洗涤2次，无水硫酸镁干燥。过滤，旋干后得黄色稠状液体2-溴-1-(4-氟苯基)-苯乙酮13.25g，收率为90％。
向100ml烧瓶中加入2-溴-1-(4-氟苯基)-苯乙酮1.47g、丙酮30ml、异丁酰乙酰苯胺1.03g，碳酸钾粉末0.76g，加热，回流状态下反应2h，TLC跟踪显示反应结束。蒸除丙酮，加入40ml乙酸乙酯和40ml水萃取。柱层分析得到白色粉末的M-4，M-4的质量为1.63g，收率为78％。
第四步，向三口反应瓶中加入甲苯20ml,搅拌下加入ATS-9 0.546g、M-44.17g、特戊酸0.033g，升温至90℃反应22小时。反应完毕，减压浓缩至无馏分蒸出，加乙酸乙酯10ml溶解，分别用饱和碳酸氢钠溶液10ml与饱和食盐水10ml洗涤，加入4g无水硫酸钠干燥3h,减压回收乙酸乙酯，浓缩至无馏分蒸出。加异丙醇10ml溶解，减压浓缩至无馏分蒸出；重复操作三次，加10ml异丙醇溶解，滴加水10ml，滴毕，降温至20℃，抽滤，10ml异丙醇-水混合液洗涤滤饼，减压干燥至恒重，得到1.19g，收率为91％。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。