专利名称：一种氨氯地平阿托伐他汀钙药物组合物脂质体固体制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及了一种药物固体制剂，具体涉及一种氨氯地平阿托伐他汀钙药物组合物脂质体固体制剂及其制法，属于医药技术领域。
背景技术：
随着社会的发展，人民的生活水平越来越高，患高血压病症的人则越来越多，然 而，高血压本身并不可怕，诊断治疗都很容易，可怕的是高血压的各种并发症高血压患者 由于动脉压持续性升高，引发全身小动脉硬化，从而影响组织器官的血液供应，造成各种严 重的后果，成为高血压病的并发症。目前市场上的降压药物很多，但各有利弊，大多为单一药物，不能充分的控制轻中 度的原发性高血压。氨氯地平和阿托伐他汀钙的联合治疗，可以解决目前单一药物所不能 解决的问题，较好的治疗轻中度高血压症。氨氯地平血管紧张素I在血管紧张素转换酶 (ACE)作用下形成血管紧张素II(AGII)，AGII是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的 重要活性成分，与各组织细胞膜上的特异受体结合发挥广泛的生理作用，包括直接或间接 参与血压调节。血管紧张素II是一种强的缩血管物质，可发挥直接的升压效应，还可促进 钠的重吸收，刺激醛固酮分泌。氨氯地平是一种口服有效的特异性的血管紧张素(AT)II受 体拮抗剂，它选择性的作用于ATl受体亚型，与ATl受体的亲和力比与AT2受体的亲和力强 20000倍。ATl受体亚型介导血管紧张素II的生理反应，AT2受体亚型与心血管作用无关， 氨氯地平对ATl受体没有部分激动剂的活性。氨氯地平不抑制ACE (又名激肽酶II)，此酶 使血管紧张素I转化为血管紧张素II且降解缓激肽。氨氯地平对ACE没有抑制作用，不引 起缓激肽和P物质的潴留，故不易引起咳嗽。比较氨氯地平与ACE抑制剂的临床试验证实， 氨氯地平组干咳的发生率(2.6%)显著低于ACE抑制剂组(7.9%) (P <0. 05)。在一项对 曾接受ACE抑制剂治疗后发生干咳症状的患者进行的临床试验发现，氨氯地平组、利尿剂 组、ACEI组分别有19. 5%U9. 0%,68. 5%患者出现咳嗽(P < 0. 05)。在对照临床试验中， 用氨氯地平和阿托伐他汀钙治疗的病人咳嗽的发生率为2. 9%。氨氯地平对其他已知的在 心血管调节中起重要作用的激素受体或离子通道无影响。氨氯地平在降低升高的血压，不 影响心率。对大多数患者，单剂口服2小时内产生降压效果，4 6小时达作用高峰，降压效 果维持至服药后24小时以上。在长期治疗中，治疗2 4周后达最大降压疗效，并得以维 持。与阿托伐他汀钙联合应用显著地增强氨氯地平的降压作用。突然终止氨氯地平治疗， 不引起高血压“反跳”或其他副作用。氨氯地平不影响高血压患者的空腹总胆固醇、甘油三 酯、血糖或尿酸水平。阿托伐他汀钙噻嗪类利尿剂主要作用部位是远曲小管近端。研究表 明，在肾皮质存在着高亲和力的受体，其为噻嗪类利尿剂的主要结合部位和作用部位，抑制 远曲小管近端的氯化钠转运。噻嗪类作用方式为抑制钠和氯离子的共转运，竞争氯离子作 用部位能影响电解质的重吸收，这将直接增加钠和氯的排泄，并间接减少血浆容积，继而增 加血浆肾素活性，醛固酮分泌和钾排泄，使血清钾降低。因为肾素-醛固酮系统是血管紧张 素II依赖性的，联合使用血管紧张素II受体拮抗剂可减少与噻嗪类利尿剂相关的钾丢失。
脂质体(Liposome)是一种新型的靶向微粒给药载体，主要作用机理是将药物微 粒或溶液包裹在脂质体双层脂质膜所封闭的内水相中或以一定比例嵌入脂质体磷脂双层 膜中，这种微粒具有类细胞结构。普通脂质体进入人体内主要被网状内皮系统吞噬而激活 机体的自身免疫功能，并改变被包封药物的体内分布，使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组 织器官中积蓄，从而提高药物的治疗指数，减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。近年 来，随着生物技术的不断进展，脂质体制备工艺逐步完善，脂质体作用机制进一步阐明，加 之脂质体适合体内降解、无毒性和无免疫原性，特别是大量试验数据证明脂质体作为药物 载体可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用，并减少药物剂量等优点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种氨氯地平阿托伐他汀钙药物组合物固体制剂，先通过活性成分苯磺酸氨氯地平、阿托伐他汀钙和特定的组合大豆磷脂酰甘油、甘氨胆酸钠、胆固 醇制成脂质体，再和其他药用辅料混合制成固体制剂，稳定性好，释药速度平稳，生物利用 度高，副作用小，疗效更显著。本发明技术方案如下—种氨氯地平阿托伐他汀钙药物组合物脂质体，其特征在于是由苯磺酸氨氯地 平、阿托伐他汀钙、大豆磷脂酰甘油、甘氨胆酸钠和胆固醇制成。上述所述的氨氯地平阿托伐他汀钙药物组合物脂质体，其中按重量份计算，苯磺 酸氨氯地平(以氨氯地平计)1份，阿托伐他汀钙(以阿托伐他汀计)1 16份，大豆磷脂 酰甘油3 30份，甘氨胆酸钠0. 6 15份，胆固醇1. 2 12份。一种氨氯地平阿托伐他汀钙药物组合物脂质体固体制剂，由苯磺酸氨氯地平、阿 托伐他汀钙、大豆磷脂酰甘油、甘氨胆酸钠、胆固醇和其他药用辅料组成，各组分重量份数 为苯磺酸氨氯地平(以氨氯地平计) 1份阿托伐他汀钙(以阿托伐他汀计) 1 16份大豆磷脂酰甘油3 30份甘氨胆酸钠0. 6 15份胆固醇1.2 12份其他药用辅料5 80份。作为本发明一优选实施方案，所述的氨氯地平阿托伐他汀钙脂质体固体制剂各组 分重量份数为苯磺酸氨氯地平(以氨氯地平计) 1份阿托伐他汀钙(以阿托伐他汀计) 1 16份大豆磷脂酰甘油4 24份甘氨胆酸钠0. 8 6份胆固醇1.6 8份其他药用辅料11 36份。其中，作为优选，制剂的规格为每单位制剂苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀钙(分 别以氨氯地平和阿托伐他汀计)分别为5mg/40mg，或者5mg/20mg，或者5mg/10mg，或者5mg/80mg,或者 10mg/10mg，或者 10mg/40mg，或者 10mg/80mg，优选规格为 5mg/40mg，或者 5mg/20mg,或者 5mg/IOmg0本发明的优选实施方案中，其中苯磺酸氨氯地平化学名称为3_乙基-5-甲 基-2- (2-氨乙氧甲基)-4- (2-氯苯基)-1，4- 二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐， 分子式=C2tlH25N2O5Cl · C6H6O3S,分子量567. 1，结构式为 苯磺酸氨氯地平的用量以氨氯地平计为l_30mg，优选为5_10mg。本发明的优选实施方案中，其中阿托伐他汀钙化学名为[R_(R，R)]-2-(4-氟苯 基)-b，d-二羟基-5-(l-甲基乙基)-3_苯基-4-[(苯胺基)羰基]-1氢-吡咯-1-庚酸 钙盐三水合物，分子式为(C33H34FN2O5) 2Ca · 3H20，分子量为1209. 42，结构式为 阿托伐他汀钙的用量以阿托伐他汀计为5-160mg，优选为10_80mg。本发明的优选实施方案中，其中所述的固体制剂可以为片剂、分散片和胶囊剂，其 他药用辅料选自填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂及其它们的组合，其用量根据各辅 料在固体制剂中的一般用量进行选择。作为优选，上述所述的氨氯地平阿托伐他汀钙药物 组合物脂质体固体制剂，其中按重量份计算，所述的其他固体制剂辅料为填充剂6-27份、 崩解剂1. 2-5份、粘合剂0. 5-1. 5份、助流剂和/或润滑剂0. 3-4份。本发明上述的优选实施方案中，进一步地，作为优选，填充剂可以选自淀粉、甘露 醇、乳糖、木糖醇、山梨醇、糊精、葡萄糖、蔗糖中的一种或多种的组合，优选为淀粉和乳糖。本发明上述的优选实施方案中，进一步地，作为优选，崩解剂可以选自羧甲淀粉 钠、预胶化淀粉、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种的 组合，优选为交联聚维酮。本发明上述的优选实施方案中，进一步地，作为优选，粘合剂可以选自羟丙甲纤维 素、羧甲基纤维素钠、黄原胶、聚维酮K30、阿拉伯胶、甲基纤维素、乙基纤维素中的一种或多 种的组合，优选为聚维酮K30。本发明上述的优选实施方案中，进一步地，作为优选，助流剂或润滑剂可以选自滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸锌、硬脂酸镁、硬脂酸中的一种或多种的组合，优选为硬脂酸镁。本发明还提供了一种制备氨氯地平阿托伐他汀钙脂质体固体制剂的方法，包括制 备脂质体和制备固体制剂两个步骤(1)制备脂质体将苯磺酸氨氯地平、阿托伐他汀钙和大豆磷脂酰甘油、甘氨胆酸 钠和胆固醇混合制成脂质体固体；(2)制备固体制剂将脂质体固体和填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂混合 制备氨氯地平阿托伐他汀钙药物组合物脂质体固体制剂。作为本发明一优选实施方案，其制备脂质体的具体步骤包括(1)将大豆磷脂酰甘油、甘氨胆酸钠和胆固醇溶于有机溶剂中，混合均勻，于旋转膜蒸发仪上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；(2)加入缓冲盐溶液，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速勻质乳化，微孔滤膜过 滤，制得空白脂质体混悬液；(3)将苯磺酸氨氯地平和阿托伐他汀钙溶于水，用pH调节剂调节pH值至7. 0 8. 0，微孔滤膜过滤，滤液加入空白脂质体混悬液中，保温55°C搅拌30-60分钟，喷雾干燥， 制得脂质体固体。作为本发明一优选实施方案，其制备固体制剂的具体步骤包括(1)将苯磺酸氨氯地平和阿托伐他汀钙的脂质体固体和填充剂、崩解剂混合，过筛 混合均勻，加入粘合剂溶液制备软材，过筛制粒，干燥；(2)将干颗粒和助流剂或润滑剂混合均勻，过筛整粒，压片或填充胶囊，制得氨氯 地平阿托伐他汀钙脂质体固体制剂。进一步地，作为优选，本发明制备氨氯地平阿托伐他汀钙脂质体固体制剂的方法， 包括如下步骤(1)将大豆磷脂酰甘油、甘氨胆酸钠和胆固醇溶于有机溶剂中，混合均勻，于旋转 膜蒸发仪上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；(2)加入缓冲盐溶液，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速勻质乳化，微孔滤膜过 滤，制得空白脂质体混悬液；(3)将苯磺酸氨氯地平和阿托伐他汀钙溶于水，用pH调节剂调节pH值至7. 0 8. 0，微孔滤膜过滤，滤液加入空白脂质体混悬液中，保温55°C搅拌30-60分钟，喷雾干燥， 制得脂质体固体；(4)将苯磺酸氨氯地平和阿托伐他汀钙的脂质体固体和填充剂、崩解剂混合，过筛 混合均勻，加入粘合剂溶液制备软材，过筛制粒，干燥；(5)将干颗粒和助流剂或润滑剂混合均勻，过筛整粒；(6)压片或填充胶囊，制得氨氯地平阿托伐他汀钙脂质体固体制剂。上述所述的氨氯地平阿托伐他汀钙脂质体固体制剂的制备方法还可包括片剂包 薄膜衣过程，将所得素片包胃溶薄膜衣，增重2-4%，制得薄膜衣片。其中胃溶薄膜衣所用的 胃溶包衣剂，例如可以为瑞泰GS-H型包衣剂、爱勒易GAI型包衣剂、卡乐康欧巴代胃溶包衣 剂等。进一步地，作为优选，其中所述的缓冲盐溶液选自磷酸盐缓冲盐、碳酸盐缓冲液、 枸橼酸盐缓冲液中的一种，优选为pH值6. 0的磷酸-磷酸氢二钠缓冲溶液；
进一步地，作为优选，其中所述的pH值调节剂选自氢氧化钠、碳酸氢钠、枸橼酸 钠、磷酸氢二钠中的一种，优选为磷酸氢二钠。进一步地，作为优选，其中所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙 酯、氯仿、二氯甲烷、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一种或多种，优选为体积比为1 5的二氯甲 烷和乙醚的混合溶剂。制备脂质体常用的膜材料为磷脂和胆固醇，其中磷脂通常可选用天然磷脂和合成磷脂，所述天然磷脂为蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄磷脂、蛋黄磷脂酰甘油、蛋黄磷脂酰丝氨酸、蛋 黄磷脂酰肌醇、大豆卵磷脂、氢化大豆磷脂、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰丝氨酸、大豆磷脂 酰肌醇中的一种或几种；所述合成磷脂为二油酰磷脂酰胆碱、二硬脂酸磷脂酰胆碱、二棕榈 酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂 酸磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油中的一 种或几种。本发明人经过长期认真地研究，经过大量的筛选实验，发现采用一般的磷脂和胆 固醇为膜材料制备的脂质体在高温40°C、相对湿度75% 士5%加速试验下，稳定性和包封 率不佳。本发明人最终筛选到大豆磷脂酰甘油、甘氨胆酸钠、胆固醇的组合，解决了氨氯地 平阿托伐他汀钙药物组合物脂质体的稳定性和包封率不佳的技术问题，获得了意想不到的 制剂效果，从而提供了质量优良的脂质体。虽然不想受到理论限制，本发明的效果可能是大 豆磷脂酰甘油、甘氨胆酸钠、胆固醇共同和/或协同作用的结果。本发明的产品与现有上市制剂相比，由于苯磺酸氨氯地平和阿托伐他汀钙被包裹 于脂质体内从而使活性成分得到保护，提高了溶解性，并从根本上保证了苯磺酸氨氯地平 和阿托伐他汀钙的稳定性；所用的大豆磷脂酰甘油、甘氨胆酸钠和胆固醇在体内降解、无毒 性和无免疫原性，并且可以提高药物的治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用。本发明 的产品作用平稳持久，稳定性更好，溶出度和生物利用度更高。
图1 氨氯地平释放曲线曲线A为实施例1中所制备样品的氨氯地平释放曲线曲线B为对比例1中所制备样品的氨氯地平释放曲线曲线C为对比例2中所制备样品的氨氯地平释放曲线曲线D为对比例3中所制备样品的氨氯地平释放曲线曲线E为对比例4中所制备样品的氨氯地平释放曲线图2 阿托伐他汀释放曲线曲线1为实施例1中所制备样品的阿托伐他汀释放曲线曲线2为对比例1中所制备样品的阿托伐他汀释放曲线曲线3为对比例2中所制备样品的阿托伐他汀释放曲线曲线4为对比例3中所制备样品的阿托伐他汀释放曲线曲线5为对比例4中所制备样品的阿托伐他汀释放曲线
具体实施例方式以下将会通过几例实施例和对比例、试验例对本发明进行进一步的解释说明，但不是作为对本发明的进一步限制，所有列举中出现的数据和原辅材料均是本发明优选方案中的一小部分，本领域技术人员均可以轻易的做出变动和修饰，这些均在本发明保护范围 之内。实施例1氨氯地平阿托伐他汀钙脂质体片的制备处方(1000片):苯磺酸氨氯地平(以氨氯地平计) 5g阿托伐他汀钙(以阿托伐他汀计) IOg大豆磷脂酰甘油 20g甘氨胆酸钠4g胆固醇8g淀粉38g乳糖30g交联聚维酮6g聚维酮K305g硬脂酸镁1.5g制备过程(1)将20g大豆磷脂酰甘油、4g甘氨胆酸钠和8g胆固醇溶于400ml体积比为1 5 的二氯甲烷和乙醚的混合溶剂中，混合均勻，于旋转膜蒸发仪上减压除去混合溶剂，制得磷 脂膜；(2)加入pH值6. 0的磷酸-磷酸氢二钠缓冲溶液，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化， 高速勻质乳化，0. 45 μ m微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；(3)将5g苯磺酸氨氯地平和IOg阿托伐他汀钙溶于300ml水，用6%磷酸氢二钠 调节PH值至7. 0，再用0. 45 μ m微孔滤膜过滤，滤液加入空白脂质体混悬液中，保温55°C搅 拌60分钟，喷雾干燥，制得脂质体固体；(4)将苯磺酸氨氯地平和阿托伐他汀钙的脂质体固体和38g淀粉、30g乳糖、6g交 联聚维酮混合，过60目筛混合均勻，加入5 %聚维酮K30的60 %乙醇溶液制备软材，过20 目筛制粒，60°C干燥；(5)将干颗粒和1.5g硬脂酸镁混合均勻，过20目筛整粒；(6)压片，制得氨氯地平阿托伐他汀钙脂质体片剂。实施例2氨氯地平阿托伐他汀钙脂质体片的制备处方(1000片)苯磺酸氨氯地平(以氨氯地平计) 5g阿托伐他汀钙(以阿托伐他汀计) 80g大豆磷脂酰甘油120g甘氨胆酸钠30g胆固醇40g微晶纤维素55g乳糖76g低取代羟丙纤维素 25g羟丙甲纤维素4g硬脂酸镁5g
滑石粉15g制备过程(1)将120g大豆磷脂酰甘油、30g甘氨胆酸钠和40g胆固醇溶于700ml体积比为 1 5的二氯甲烷和乙醚的混合溶剂中，混合均勻，于旋转膜蒸发仪上减压除去混合溶剂， 制得磷脂膜；(2)加入pH值6. 0的磷酸-磷酸氢二钠缓冲溶液，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速勻质乳化，0. 45 μ m微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；(3)将5g苯磺酸氨氯地平和80g阿托伐他汀钙溶于500ml水，用5%磷酸氢二钠 调节PH值至8. 0，再用0. 45 μ m微孔滤膜过滤，滤液加入空白脂质体混悬液中，保温55°C搅 拌30分钟，喷雾干燥，制得脂质体固体；(4)将苯磺酸氨氯地平和阿托伐他汀钙的脂质体固体和55g微晶纤维素、76g乳 糖、25g低取代羟丙纤维素混合，过60目筛混合均勻，加入2%羟丙甲纤维素30%乙醇溶液 制备软材，过20目筛制粒，60°C干燥；(5)将干颗粒和5g硬脂酸镁、15g滑石粉混合均勻，过20目筛整粒；(6)压片；(7)包薄膜衣，将瑞泰GS-H型包衣剂配成固含量5%的浓度，溶剂为80%乙醇溶 液，连续喷雾包薄膜衣，增重3. 2%，干燥，制得氨氯地平阿托伐他汀钙薄膜衣片。实施例3氨氯地平阿托伐他汀钙脂质体胶囊的制备处方(1000粒)苯磺酸氨氯地平(以氨氯地平计) IOg阿托伐他汀钙(以阿托伐他汀计) IOg大豆磷脂酰甘油150g甘氨胆酸钠30g胆固醇50g淀粉90g羧甲淀粉钠15g聚维酮K30IOg硬脂酸镁5g制备过程(1)将150g大豆磷脂酰甘油、30g甘氨胆酸钠和50g胆固醇溶于800ml体积比为 1 5的二氯甲烷和乙醚的混合溶剂中，混合均勻，于旋转膜蒸发仪上减压除去混合溶剂， 制得磷脂膜；(2)加入pH值6.0的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲溶液，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化， 高速勻质乳化，0. 45 μ m微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；(3)将IOg苯磺酸氨氯地平和IOg阿托伐他汀钙溶于400ml水，用10%枸橼酸钠 调节PH值至7. 5，再用0. 45 μ m微孔滤膜过滤，滤液加入空白脂质体混悬液中，保温55°C搅 拌40分钟，喷雾干燥，制得脂质体固体；(4)将苯磺酸氨氯地平和阿托伐他汀钙的脂质体固体和90g淀粉、15g羧甲淀粉钠 混合，过60目筛混合均勻，加入5%聚维酮K30的80%乙醇溶液200ml制备软材，过20目 筛制粒，60°C干燥；
(5)将干颗粒和5g硬脂酸镁混合均勻，过20目筛整粒；(6)填充胶囊，制得氨氯地平阿托伐他汀钙脂质体胶囊剂。实施例4氨氯地平阿托伐他汀钙脂质体分散片的制备处方(1000片)苯磺酸氨氯地平(以氨氯地平计)IOg阿托伐他汀钙(以阿托伐他汀计)80g大豆磷脂酰甘油240g甘氨胆酸钠8g胆固醇80g微晶纤维素40g淀粉24g交联聚维酮25g羧甲淀粉钠20g聚维酮K3015g硬脂酸镁6g滑石粉20g制备过程同实施例1，制得氨氯地平阿托伐他汀钙脂质体分散片。实施例5氨氯地平阿托伐他汀钙脂质体片的制备处方(1000片)苯磺酸氨氯地平(以氨氯地平计)5g阿托伐他汀钙(以阿托伐他汀计)40g大豆磷脂酰甘油20g甘氨胆酸钠30g胆固醇8g微晶纤维素50g甘露醇21g交联羧甲基纤维素钠IOg黄原胶3g硬脂酸镁2g微粉硅胶4g制备过程同实施例1，制得氨氯地平阿托伐他汀钙脂质体片。实施例6氨氯地平阿托伐他汀钙脂质体片的制备处方(1000片)苯磺酸氨氯地平(以氨氯地平计)5g阿托伐他汀钙(以阿托伐他汀计)20g大豆磷脂酰甘油IOOg甘氨胆酸钠25g胆固醇15g微晶纤维素28g乳糖22g预胶化淀粉12.5g阿拉伯胶2. 5g
滑石粉7g微粉硅胶8g制备过程同实施例1，制得氨氯地平阿托伐他汀钙脂质体片。实施例7对比例试验分别选用本发明优选组分之外的成分以及本发明组分优选含量配比之外的组合 进行对比例试验，制备工艺同实施例1。各对比例组分如下表1。表1 对比例试验 按以上处方组分制备氨氯地平阿托伐他汀钙脂质体片剂，制备方法同实施例1。试验例1稳定性和溶出度考察将以上实施例1-6制备的样品在高温40°C、相对湿度75% 士 5%条件下6个月，进 行加速试验考察，结果见表2。表2加速试验结果
^ra & ρ溶出度(W总杂物质含量《)
时间 梓品 - ra/, -
_氨氯地平阿托伐他汀 (％) 氨氯地平阿托伐他汀
实施例 194.388.90.4499.899.4
实施例 293.689.70.4799.899.3 _
实施例 394. 191.00.4599.699. 7 _
实施例 495.290.30.4299.599.2
实施例 594.089.60.4699.999.5
_ 实施例 696.290.70.4399.699.8
1 月 实施例 194.088.60.4499.899.3
实施例 293.289.30.4799.799.3
实施例 394.591. 10.4599.699.6
_ 实施例 495. 190.80.4399.499.2
r0175] 由以上结果发现，而本发明实施例1-6制备的样品溶出度高，加速6个月后含量和
有关物质均无显著变化。充分说明了本发明在提高稳定性和溶出度方面的优越性。试验例2释放度试验考察将实施例1和对比例1、对比例2、对比例3、对比例4中所制备的样品进行了释放
度检查。该试验按照中国药典2010版附录XD释放度测定法中的第一法进行，并对统计的
各样品试验结果制作了释放曲线。本实验中取样时间点为1、2、4、6、8小时。实验结果氨氯地平释放数据(％):
1小时 2小时 4小时 6小时 8小时 曲线 A 28 51 77 93 98~ 曲线 B 41 79 83 84 86j. .κ ^
曲线 C 36 78 79 80 85 曲线 D 21 26 49 83 84 曲线 E 24 31 47 79 87曲线A为实施例1中所制备样品的氨氯地平释放数据。曲线B为对比例1中所制备样品的氨氯地平释放数据。曲线C为对比例2中所制备样品的氨氯地平释放数据。曲线D为对比例3中所制备样品的氨氯地平释放数据。曲线E为对比例4中所制备样品的氨氯地平释放数据。具体见附图1。阿托伐他汀释放数据(％ ) 曲线1为实施例1中所制备样品的阿托伐他汀释放数据。曲线2为对比例1中所制备样品的阿托伐他汀释放数据。曲线3为对比例2中所制备样品的阿托伐他汀释放数据。曲线4为对比例3中所制备样品的阿托伐他汀释放数据。曲线5为对比例4中所制备样品的阿托伐他汀释放数据。具体见附图2。以上实验结果中的数据和曲线图可以有力的证实采用本发明所制备的样品释药 速度平稳。通过对比例也可以得出不采用本发明所优选的大豆磷脂酰甘油、甘氨胆酸钠、胆 固醇的组合，或用量在本发明优选的范围之外，效果远远不如本发明。本发明的上述描述旨在用作说明，而不是限制。对本领域技术人来说，可以进行本 文所述实施方案中的多种变化或修改。在没有脱离本发明的范围或精神内可以得到这些变 化。本申请所引用的各个参考文献，在此全文引入作为参考。
权利要求
一种氨氯地平阿托伐他汀钙药物组合物脂质体固体制剂，其特征在于是由苯磺酸氨氯地平、阿托伐他汀钙、大豆磷脂酰甘油、甘氨胆酸钠和胆固醇制成。
2.根据权利要求1所述的氨氯地平阿托伐他汀钙药物组合物脂质体固体制剂，其中按 重量份计算，苯磺酸氨氯地平(以氨氯地平计)1份，阿托伐他汀钙(以阿托伐他汀计)1 16份，大豆磷脂酰甘油3 30份，甘氨胆酸钠0. 6 15份，胆固醇1. 2 12份。
3.一种氨氯地平阿托伐他汀钙药物组合物脂质体固体制剂，其特征在于是由权利要求 1或2所述的氨氯地平阿托伐他汀钙药物组合物脂质体和其他药用辅料制成，按重量份计 算为苯磺酸氨氯地平(以氨氯地平计)1份，阿托伐他汀钙(以阿托伐他汀计)1 16份， 大豆磷脂酰甘油3 30份，甘氨胆酸钠0. 6 15份，胆固醇1. 2 12份，其他药用辅料 5 80份；优选为苯磺酸氨氯地平(以氨氯地平计)1份，阿托伐他汀钙(以阿托伐他汀 计)1 16份，大豆磷脂酰甘油4 24份，甘氨胆酸钠0. 8 6份，胆固醇1. 6 8份，其 他药用辅料11 36份。
4.根据权利要求3所述的氨氯地平阿托伐他汀钙药物组合物脂质体固体制剂，其特征 在于所述的固体制剂可以为片剂、分散片或胶囊剂，所述的其他药用辅料选自填充剂、崩解 剂、粘合剂、润滑剂、助流剂或它们的组合。
5.根据权利要求1-4任一项所述的氨氯地平阿托伐他汀钙药物组合物脂质体固体制 剂，其特征在于制剂的规格为每单位制剂苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀钙(分别以氨氯地 平和阿托伐他汀计)分别为5mg/40mg，或者5mg/20mg，或者5mg/10mg，或者5mg/80mg，或者 10mg/10mg,或者 10mg/40mg，或者 10mg/80mg，优选规格为 5mg/40mg，或者 5mg/20mg，或者 5mg/10mgo
6.一种制备权利要求1-5任一项所述的氨氯地平阿托伐他汀钙药物组合物脂质体固 体制剂的方法，其特征在于包括制备脂质体和制备固体制剂两个步骤(1)制备脂质体将苯磺酸氨氯地平、阿托伐他汀钙和大豆磷脂酰甘油、甘氨胆酸钠和 胆固醇混合制成脂质体固体；(2)制备固体制剂将脂质体固体和填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂混合制备 氨氯地平阿托伐他汀钙药物组合物脂质体固体制剂。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述的制备脂质体的步骤为(1)将大豆磷脂酰甘油、甘氨胆酸钠和胆固醇溶于有机溶剂中，混合均勻，于旋转膜蒸 发仪上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；(2)加入缓冲盐溶液，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速勻质乳化，微孔滤膜过滤，制 得空白脂质体混悬液；(3)将苯磺酸氨氯地平和阿托伐他汀钙溶于水，用pH调节剂调节pH值至7.0 8. 0， 微孔滤膜过滤，滤液加入空白脂质体混悬液中，保温55°C搅拌30-60分钟，喷雾干燥，制得 脂质体固体。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述的制备固体制剂的步骤为(1)将苯磺酸氨氯地平和阿托伐他汀钙的脂质体固体和填充剂、崩解剂混合，过筛混合 均勻，加入粘合剂溶液制备软材，过筛制粒，干燥；(2)将干颗粒和助流剂或润滑剂混合均勻，过筛整粒，压片或填充胶囊，制得氨氯地平 阿托伐他汀钙脂质体固体制剂。
9.根据权利要求6-8所述的制备方法，其特征在于所述步骤还可包括片剂包薄膜衣过 程，将所得素片包胃溶薄膜衣，增重2-4%，制得薄膜衣片。
10.根据权利要求6 9任一所述的制备方法，其特征在于所述的缓冲盐溶液选自磷酸 盐缓冲盐、碳酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液中的一种，优选为PH值6. 0的磷酸-磷酸氢二钠 缓冲溶液；所述的PH值调节剂选自氢氧化钠、碳酸氢钠、枸橼酸钠、磷酸氢二钠中的一种， 优选为磷酸氢二钠；所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲 烷、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一种或多种，优选为体积比为1 5的二氯甲烷和乙醚的混合 溶剂。
全文摘要
本发明涉及一种氨氯地平阿托伐他汀钙药物组合物脂质体固体制剂，其由氨氯地平阿托伐他汀钙药物组合物脂质体和其他固体制剂辅料制成，所述的氨氯地平阿托伐他汀钙药物组合物脂质体是由苯磺酸氨氯地平、阿托伐他汀钙、大豆磷脂酰甘油、甘氨胆酸钠和胆固醇制成。与现有制剂相比较，本发明制剂极大提高了稳定性和生物利用度，释药平稳，副作用小，疗效更显著。
文档编号A61K31/4422GK101862329SQ20101021128
公开日2010年10月20日 申请日期2010年6月29日 优先权日2010年6月29日
发明者王明 申请人:王明