专利名称：：一种阿托伐他汀和左旋氨氯地平的组合物及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种阿托伐他汀(atorvastatin)或其可药用盐与左旋氨氯地平或其可药用盐的组合物，以及这种药物组合物的制备方法。技术背景高血压、高血脂是导致动脉粥样硬化、心绞痛、心肌埂死、脑梗塞、肾损害等疾病的两个重要危险因素。所以，关注高血压、高血脂，积极控制心脑血管病的发生具有非常重要的意义。高血压和高血脂不仅都是导致动脉硬化的危险因素，而且两者之间关系还很密切。两者都较易发生于体形肥胖者；嗜好高脂、高盐、高糖饮食，或嗜好烟酒者；生活无规律，压力大，精神紧张者；有高血压或高血脂家庭病史者。还有大量研究资料表明，许多高血压病人伴有脂质代谢紊乱，血中胆固醇和甘油三酯的含量较正常人显著增高。另一方面，许多高脂血症也常合并高血压，两者呈因果关系，但何为因何为果，目前尚不十分清楚。1998年8月11日辉瑞公司申请的CN98808460.0公开了氨氯地平和阿托伐他汀的联合使用，用于治疗心绞痛、动脉粥样硬化、高血压和高脂血症。我公司经过进一步研究发现，阿托伐他汀(atorvastatin)与左旋氨氯地平联合使用能协同用于治疗高血压和高血脂，并于2005年4月8日申请了CN200510065440.6,2005年4月30日石家庄制药集团欧意药业有限公司申请的CN200510012488.0证实了阿托伐他汀与左旋氨氯地平的联合使用作用优于阿托伐他汀与消旋氨氯地平。同时，辉瑞公司申请的CN98808460.0公开了悬浮液、片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂的口服给药形式，辅料是常规的赋形剂、崩解剂、粘合剂，其中赋形剂为柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸钙的片剂，崩解剂为淀粉，优选马铃薯淀粉或木薯淀粉和某种复合硅酸盐，以及粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。而我公司申请的CN200510065440.6仅在说明书中提到了使用片剂给药形式，没有给出明确的组成。CN200510012488.0在实施例中提到了阿托伐他汀与左旋氨氯地平合用制成片剂，该片剂是以e—环糊精对左旋氨氯地平进行包合，仅改善左旋氨氯地平的溶出度。经过对现有技术的检索分析发现，无定形阿托伐他汀容易吸潮，在和氧气接触后变得不稳定，结晶阿托伐他汀对于热、潮湿、低pH值的环境和光都高度敏感，因此，需要提供一种既能保证各种形式的阿托伐他汀或其可药用盐在制备治疗高血压和高血脂的复方联用上的稳定性，同时又保证不影响或能增加两种活性成份的溶出度的剂型。
发明内容为了克服以上剂型的缺点，本发明提供了一种阿托伐他汀或其可药用盐与左旋氨氯地平或其可药用盐的组合物。一种阿托伐他汀与左旋氨氯地平的组合物是由下列成分及其重量百分含量组成的-组成重量百分含量(％)左旋氨氯地平或其可药用盐0.110阿托伐他汀或其可药用盐130碱性金属盐135环糊精及其衍生物160填充剂580其他辅料0.120本发明进一步是由下列成分及其重量百分含量组成的组成重量百分含量(％)左旋氨氯地平或其可药用盐0.110阿托伐他汀或其可药用盐330碱性金属盐310环糊精及其衍生物530填充剂1050其他辅料0.510其中左旋氨氯地平可药用盐选自马来酸盐、苯磺酸盐、盐酸盐、甲酸盐、乙酸盐、氢溴酸盐、天冬酸、甲磺酸盐、硫酸或酒石酸等药学上可接受的盐。左旋氨氯地平可药用盐优选为马来酸、苯磺酸。阿托伐他汀或其可药用盐可以为无定形、结晶或者以上两者的混和物，可药用盐为半钙盐。碱性金属氧化物或其盐选自钠盐、钾盐、钙盐、镁盐，更具体的是选自碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、硅酸钠、磷酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、硅酸钠、氧化钙、碳酸钙、碳酸镁、碳酸氢镁、柠檬酸钠或柠檬酸镁，或以上两种或两种以上的混合物。环糊精包括a—环糊精、P—环糊精或Y—环糊精。环糊精衍生物包括羟乙基一P—环糊精、羟丙基一卩一环糊精、二羟丙基一p—环糊精、甲基一卩一环糊精、葡萄糖环糊精、麦芽糖环糊精、麦芽三糖环糊精、羟甲基环糊精或磺烷基环糊精，或以上两种或两种以上的混合物。填充剂选自微晶纤维素、乳糖、蔗糖、淀粉、木糖醇、葡萄糖或甘露醇，或以上两种或两种以上的混合物。其他辅料选自崩解剂、润滑剂或粘合剂，或以上两种或两种以上的混合物。崩解剂选自微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素或羧甲基淀粉钠，或以上两种或两种以上的混合物。润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉，或以上两种混合物。粘合剂选自水、乙醇、淀粉浆、聚维酮或各种纤维素，或以上两种或两种以上的混合物。一种阿托伐他汀与左旋氨氯地平的组合物可以是片剂、胶囊剂、颗粒剂等口服给药剂型，制备颗粒剂时可另外加入适量的甜味剂、矫味剂。一种阿托伐他汀与左旋氨氯地平片的制备方法(1)将各种原辅料分别粉碎过100目筛；(2)将内加各原辅料按等量递加法混合均匀，加入粘合剂适量，制粒，烘干，整粒，混入外加辅料，压片，包衣。一种阿托伐他汀与左旋氨氯地平胶囊的制备方法(1)将各种原辅料分别粉碎过100目筛；(2)将内加各原辅料按等量递加法混合均匀，加入粘合剂适量，制粒，烘干，整粒，混入外加辅料，填充胶囊。一种阿托伐他汀与左旋氨氯地平颗粒剂的制备方法(1)将各种原辅料分别粉碎过100目筛；(2)将内加各原辅料按等量递加法混合均匀，加入粘合剂适量，制粒，烘干，整粒，混入外加辅料，分装。检测方法(以片剂为例)1、洛出度取本品，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第二法)以磷酸盐缓冲液为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作。经30分钟时，取溶液5ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液；照含量测定项下的方法测定，分别计算出每片中左旋氨氯地平和阿托伐他汀钙的溶出量，限度均为标示量的75%，应符合规定。2、有关物质取含量测定项下细粉，精密称取适量，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。精密量取对照溶液注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使阿托伐他汀钙主成分峰高约为满量程的20%25%，再精密量取上述两种溶液注入液相色谱仪，记录色谱图至阿托伐他汀钙峰保留时间的2倍，各杂质峰面积之和不得大于对照溶液阿托伐他汀钙峰面积的2倍。3、含量測定取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液20^1注入液相色谱仪，记录色谱图按外标法以峰面积分别计算出供试品中左旋氨氯地平和阿托伐他汀钙的含量。发明人在经过对现有技术的检索，并通过大量试验筛选，最后确定联合使用碱性金属盐和环糊精，能更好的保持本发明复方的稳定性和生物利用度。以碱性金属中对碳酸钙、环糊精为例，进行初步处方筛选(具体处方见表l)，并与CN200510012488.0的实施例1到5进行比较，其中实施例1、2、3的环糊精比例相同，选取实施例1作为对比例1,实施例4和5分别作为对比例2、3(具体处方见表2)，对其溶出、含量、有关物质进行检测，检验结果见表3。表l-l本发明处方筛选表(重量g)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>聚维酮乙酵溶液适量表1-2本发明处方筛选表(重量g)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>注表格中原辅料为每1000个制剂单位用量。表3实验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>处方20101.2102.40.6694.996.596.997.81.1890.691.1处方21跳599.80.7392.292.897.297.21.2789.288.7处方22100.097.90.7693.695.697.896.61.3889.991.5处方2399.398.90.7594.894.495.495.41.0690.989.6处方2498.7100.30.8593.793.696.596.11.1588.487,9对比例199.699.81.0990.394.491.291.77.6282.589.6对比例2100.3100.40.%92.597.593.192.69.0385.391.7对比例398.999.30.9391.897.390.691.48.5687.192.0检测结果显示，在碱金属盐的重量百分比在310%范围内，e—环糊精在530%的范围内，阿托伐他汀钙和左旋氨氯地平组合物的稳定性和溶出度最好；在碱金属盐的重量百分比在135%范围内，e—环糊精在160%的范围内，阿托伐他汀钙和左旋氨氯地平组合物的稳定性和溶出度尚可，其余范围内该组合物的稳定性、溶出度不合格。本发明优点在于联合使用碱金属盐和e—环糊精联合应用，配合适当的辅料，阿托伐他汀钙和左旋氨氯地平组合物的稳定性的各项指标和溶出度好。具体实施方式用下文的实施例来进一步说明本发明，所述实施例不应当构成对本发明的限制。实施例1:阿托伐他汀钙和马来酸左旋氨氯地平片处方名称用量(g)重量百分比(％)马来酸左旋氨氯地平2.51.7(相当于左旋氨氯地平阿托伐他汀钙106.71.51低取代羟丙基纤维素4228交联羧甲基纤维素钠96卩一环糊精1510可压性淀粉6543.3硬脂酸镁1.51聚维酮乙醇溶液适量总重量150g欧巴代包衣粉适量具体的制备方法如下将原辅料分别粉碎，过100目筛备用；称取处方量的阿托伐他汀钙、马来酸左旋氨氯地平、碳酸钙、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、j3—环糊精、可压性淀粉混合均匀后，加入已配制好的粘合剂聚维酮乙醇溶液适量制软材，制粒，干燥，干颗粒整粒，计算外加辅料硬脂酸镁用量与干颗粒充分混合均匀后压片，采用常规的包衣方法进行包衣，得包衣片。实施例2:阿托伐他汀钙和马来酸处方名称马来酸左旋氨氯地平(相当于左旋氨氯地平)阿托伐他汀钙碳酸钙微晶纤维素交联聚维酮氨氯地平片用量(g)重量百分比(％)2.51.32011.15.43102.456.985P—环糊精3620羟丙基甲基纤维素乙醇溶液适量2.3硬脂酸镁1.51总重量180欧巴代包衣粉适量具体的制备方法如下将原辅料分别粉碎，过100目筛备用；称取处方量的阿托伐他汀钙、马来酸左旋氨氯地平、碳酸钙、微晶纤维素、交联聚维酮、卩一环糊精混合均匀后，加入已配制好的粘合剂羟丙基甲基纤维素乙醇溶液适量制软材，制粒，干燥，干颗粒整粒，计算外加辅料硬脂酸镁用量与千颗粒充分混合均匀后压片，采用常规的包衣方法进行包衣，得包衣片。实施例3:阿托伐他汀和苯碱酸左旋氛氣地平片处方名称用量(g)重量百分比(％)苯磺酸左旋氨氯地平(相当于左旋氨氯地平)2.51.0阿托伐他汀钙4016.7碳酸钙12微晶纤维素5020.8交联聚维酮12甲基-p—环糊精2410乳糖9238.3羟丙基甲基纤维素乙醇溶液适量硬脂酸镁1.50.6总重量240欧巴代包衣粉适量具体的制备方法如下将原辅料分别粉碎，过100目筛备用；称取处方量的阿托伐他汀钙、苯磺酸左旋氨氯地平、碳酸钙、微晶纤维素、交联聚维酮、甲基-P—环糊精、乳糖混合均匀后，加入已配制好的粘合剂羟丙基甲基纤维素乙醇溶液适量制软材，制粒，干燥，干颗粒整粒，计算外加辅料硬脂酸镁用量与干颗粒充分混合均匀后压片，采用常规的包衣方法进行包衣，得包衣片。实施例4:阿托伐他汀和马来黢左旋氣氣地平片处方名称马来酸左旋氨氯地平(相当于左旋氨氯地平)阿托伐他汀钙碳酸氢钠低取代羟丙基纤维素交联聚维酮P—环糊精乳糖聚维酮乙醇溶液硬脂酸镁用量(g)1015427.57.563重量百分比(％)3.36.7102842150欧巴代包衣粉具体的制备方法如下将原辅料分别粉碎，过100目筛备用；称取处方量的阿托伐他汀钙、马来酸左旋氨氯地平、碳酸氢钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、P—环糊精、乳糖混合均匀后，加入已配制好的粘合剂聚维酮乙醇溶液适量制软材，制粒，干燥，干颗粒整粒，计算外加辅料硬脂酸镁用量与干颗粒充分混合均匀后压片，采用常规的包衣方法进行包衣，得包衣片。实施例5:阿托伐他汀钙和马来酸左旋氨氯地平片处方-名称马来酸左旋氨氯地平(相当于左旋氨氯地平)阿托伐他汀钙氧化钙交联羧甲基纤维素钠卩一环糊精乳糖聚维酮乙醇溶液滑石粉用量(g)203610.85448.5重量百分比(％)2.811.12063026.90.81.5180欧巴代包衣粉适量具体的制备方法如下将原辅料分别粉碎，过100目筛备用；称取处方量的阿托伐他汀钙、马来酸左旋氨氯地平、氧化钙、交联羧甲基纤维素钠、P—环糊精、乳糖混合均匀后，加入已配制好的粘合剂聚维酮乙醇溶液适量制软材，制粒，干燥，干颗粒整粒，计算外加辅料滑石粉用量与干颗粒充分混合均匀后压片，采用常规的包衣方法进行包衣，得包衣片。实施例6:阿托伐他汀钙和马来酸左旋氨氯地平片处方:名称马来酸左旋氨氯地平用量(g)重量百分比(％)52.1(相当于左旋氨氯地平)阿托伐他汀转4016.7碳酸氢钠4820微晶纤维素4518.8交联羧甲基纤维素钠14.46羟丙基—卩一环糊精12甘露醇6828.3聚维酮乙醇溶液适量滑石粉1.50.6总重量240欧巴代包衣粉适量具体的制备方法如下将原辅料分别粉碎，过100目筛备用；称取处方量的阿托伐他汀钙、马来酸左旋氨氯地平、碳酸氢钠、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基一P—环糊精、甘露醇混合均匀后，加入已配制好的粘合剂聚维酮乙醇溶液适量制软材，制粒，干燥，干颗粒整粒，计算外加辅料滑石粉用量与干颗粒充分混合均匀后压片，采用常规的包衣方法进行包衣，得包衣片实施例7:阿托伐他汀钙和苯磺酸左旋氨氯地平片处方名称苯磺酸左旋氨氯地平(相当于左旋氨氯地平)阿托伐他汀钙碳酸钙可压性淀粉交联聚维酮用量(g)重量百分比(％)51.48012642922.23511.70.3羟丙基一P—环糊精乳糖淀粉浆硬脂酸镁3.6651.5360118.10.4欧巴代包衣粉适量具体的制备方法如下将原辅料分别粉碎，过100目筛备用；称取处方量的阿托伐他汀钙、苯磺酸左旋氨氯地平、碳酸钙、可压性淀粉、交联聚维酮、羟丙基一P—环糊精、乳糖混合均匀后，加入已配制好的粘合剂淀粉浆溶液适量制软材，制粒，干燥，干颗粒整粒，计算外加辅料硬脂酸镁用量与干颗粒充分混合均匀后压片，采用常规的包衣方法进行包衣，得包衣片实施例8:阿托伐他汀钙和马来酸左旋氨氯地平颗粒处方名称用量(g)重量百分比(％)马来酸左旋氨氯地平106.7(相当于左旋氨氯地平)阿托伐他汀钙106.7乳酸转7.55微晶纤维素2013.3交联聚维酮7.5羟丙基一p—环糊精6040糖粉3020阿斯巴甜0.750.5滑石粉1.51聚维酮乙醇溶液适量具体的制备方法如下将原辅料分别粉碎，过100目筛备用；称取处方量的阿托伐他汀钙、马来酸左旋氨氯地平、乳酸钙、微晶纤维素、交联聚维酮、羟丙基一P—环糊精、糖粉、阿斯巴甜混合均匀后，加入已配制好的粘合剂聚维酮乙醇溶液适量制软材，制粒，干燥，干颗粒整粒，计算外加辅料滑石粉用量与干颗粒充分混合均匀后进行分装，得颗粒剂。实施例9:阿托伐他汀钙和苯磺酸左旋氨氯地平片处方名称苯磺酸左旋氨氯地平(相当于左旋氨氯地平)阿托伐他汀钙磷酸钠微晶纤维素交联聚维酮羟乙基一P—环糊精羟丙基甲基纤维素乙醇溶液硬脂酸镁用i1020938901.5180(g)重量百分比(％)5.611.121.13.9500.8欧巴代包衣粉适量具体的制备方法如下将原辅料分别粉碎，过100目筛备用；称取处方量的阿托伐他汀钙、苯磺酸左旋氨氯地平、磷酸钠、微晶纤维素、交联聚维酮、羟乙基一p—环糊精混合均匀后，加入已配制好的粘合剂羟丙基甲基纤维素乙醇溶液适量制软材，制粒，干燥，干颗粒整粒，计算外加辅料硬脂酸镁用量与干颗粒充分混合均匀后压片，采用常规的包衣方法进行包衣，得包衣片。实施例10:阿托伐他汀钙和马来酸左旋氨氯地平片处方:名称马来酸左旋氨氯地平(相当于左旋氨氯地平)阿托伐他汀钙硅酸钠交联羧甲基纤维素钠P—环糊精乳糖硬脂酸镁乙醇溶液用量(g)10401212144151.5重量百分比(％)4.216.7606.250.6t240欧巴代包衣粉适量具体的制备方法如下将原辅料分别粉碎，过100目筛备用；称取处方量的阿托伐他汀钙、马来酸左旋氨氯地平、硅酸钠、交联羧甲基纤维素钠、卩一环糊精、乳糖混合均匀后，加入乙醇溶液适量制软材，制粒，干燥，干颗粒整粒，计算外加辅料硬脂酸镁用量与干颗粒充分混合均匀后压片，采用常规的包衣方法进行包衣，得包衣片。实施例11:阿托伐他汀和苯磺酸左旋氨瓶地平胶囊处方名称苯磺酸左旋氨氯地平(相当于左旋氨氯地平)用量(g)重量百分比(％)102.8阿托伐他汀钙8022.2碳酸氢钠3610微晶纤维素6518.1交联羧甲基纤维素钠18羟丙基一p—环糊精18乳糖12033.3淀粉浆适量滑石粉3.61总重量360具体的制备方法如下将原辅料分别粉碎，过100目筛备用；称取处方量的阿托伐他汀钙、苯磺酸左旋氨氯地平、碳酸氢钠、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基—P—环糊精、乳糖混合均匀后，加入适量的淀粉浆制软材，制粒，干燥，干颗粒整粒，计算外加辅料滑石粉用量与干颗粒充分混合均匀后装胶囊，得胶囊剂。权利要求1.一种阿托伐他汀与左旋氨氯地平的组合物，其特征在于是由下列成分及其重量百分含量组成的左旋氨氯地平或其可药用盐0.1～10％阿托伐他汀或其可药用盐1～30％碱性金属盐1～35％环糊精及其衍生物1～60％填充剂5～80％其他辅料0.1～20％。2、根据权利要求1所述的阿托伐他汀与左旋氨氯地平的组合物，其特征在于是由下列成分及其重量百分含量组成的左旋氨氯地平或其可药用盐0.110%阿托伐他汀或其可药用盐碱性金属盐环糊精及其衍生物填充剂其他辅料330%310%530%1050%0.510%。3、根据权利要求1或2所述的阿托伐他汀与左旋氨氯地平的组合物，左旋氨氯地平可药用盐选自马来酸盐、苯磺酸盐、盐酸盐、甲酸盐、乙酸盐、氢溴酸盐、天冬酸、甲磺酸盐、硫酸或酒石酸。4、根据权利要求3所述的阿托伐他汀与左旋氨氯地平的组合物，左旋氨氯地平可药用盐选自马来酸、苯磺酸。5、根据权利要求1或2所述的阿托伐他汀与左旋氨氯地平的组合物，阿托伐他汀及其可药用盐为无定形、结晶，或以上两种的混合物，阿托伐他汀可药用盐为半转盐。6、根据权利要求1或2所述的阿托伐他汀与左旋氨氯地平的组合物，碱性金属盐选自钠盐、钾盐、钙盐、镁盐，具体选自碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、硅酸钠、磷酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、硅酸钠、氧化钙、碳酸钙、碳酸镁、碳酸氢镁、柠檬酸钠或柠檬酸镁，或以上两种或两种以上的混合物。7、根据权利要求1或2所述的阿托伐他汀与左旋氨氯地平的组合物，环糊精包括a—环糊精、卩一环糊精或Y—环糊精，环糊精衍生物包括羟乙基一p-环糊精、羟丙基一卩一环糊精、二羟丙基-卩一环糊精、甲基一卩一环糊精、葡萄糖环糊精、麦芽糖环糊精、麦芽三糖环糊精、羟甲基环糊精或磺垸基环糊精，或以上两种或两种以上的混合物。8、根据权利要求1或2所述的阿托伐他汀与左旋氨氯地平的组合物，填充剂选自微晶纤维素、乳糖、蔗醣、淀粉、木糖醇、葡萄糖或甘露醇，或以上两种或两种以上的混合物。9、根据权利要求1或2所述的阿托伐他汀与左旋氨氯地平的组合物，其他辅料选自崩解剂、润滑剂或粘合剂，或以上两种或两种以上的混合物。10、根据权利要求1或2所述的阿托伐他汀与左旋氨氯地平的组合物，其特征在于是片剂、胶囊剂、颗粒剂等口服给药剂型，制备颗粒剂时可另外加入适量的甜味剂、矫味剂。全文摘要一种阿托伐他汀与左旋氨氯地平的组合物，主要由左旋氨氯地平或其可药用盐、阿托伐他汀或其可药用盐、碱性金属盐、环糊精及其衍生物组成，保证了阿托伐他汀和左旋氨氯地平复方的稳定性和生物利用度。文档编号A61K31/4422GK101224205SQ20071000766公开日2008年7月23日申请日期2007年1月20日优先权日2007年1月20日发明者刘海丽,杜旭召,杨汉煜,王金戌,申东民,敏白,陈玉洁,陈素锐申请人:石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司