专利名称：阿托伐他汀和氨氯地平的口服固体组合物及其制备方法
技术领域：
本发明属医药技术领域，更具体地说，涉及一种阿托伐他汀或其可药用盐与氨氯地平或其可药用盐的口服固体组合物，以及这种药物组合物的制备方法。
背景技术：
在我国，心脑血管疾病占死亡原因的首位，而高血压和高血脂是两种主要的可控制的心脑血管疾病重要危险因素。高血压和高血脂常常合并存在，根据美国的一项调查， 40%的高血压病患者血清总胆固醇水平高于正常值，而高胆固醇血症患者中，46%有高血压病。国内的调查也显示，35岁以上的人群中有2500万人同时患有高血压和高脂血症。当这两种高发因素同时存在时，可显著提高心脑血管疾病的发病率和病死率，然而，只有不到 10 %的患者同时使用降压及降脂药。氨氯地平是第三代二氢吡啶类钙拮抗药，1990年首次在英国上市，具有服用方便、 疗效显著、降压平稳持久、不良反应少等优点，是目前全球销售额最高的降压药。阿托伐他汀是3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的选择性、竞争性抑制剂，HMG-CoA还原酶为胆固醇合成过程中的限速酶，阿托伐他汀通过抑制HMG-CoA还原酶使内源性胆固醇合成减少，从而降低血浆中胆固醇和脂蛋白水平，并通过增加细胞表面的肝脏低密度脂蛋白胆固醇(LDL)受体增强LDL的摄取和代谢。阿托伐他汀1997年首先在英国上市，是目前公认疗效最好的降脂药。中国专利申请CN1268052A(
公开日2000年9月27日)公开了将氨氯地平和阿托伐他汀制备成组合物和联合用药，用于治疗心绞痛、动脉粥样硬化、高血压和高脂血症。中国专利申请CN 1617717A(
公开日为2005年5月18日)公开了一种含有氨氯地平和阿托伐他汀两种活性成分，且杂质和/或降解产物水平较低的稳定组合物，以及该组合物的制备方法。由于氨氯地平在湿热条件下不稳定，且和阿托伐他汀之间存在配伍禁忌，将二者混合后按常规湿法制粒会使杂质水平明显增加。中国专利申请CN1617717A(
公开日为2005 年5月18日)采用的方法是先将阿托伐他汀用水进行湿法制粒、烘干，然后将氨氯地平和微晶纤维素的混粉外加入阿托伐他汀的干颗粒中，再进行压片。但该制备方法工艺过程较为复杂，质量可控性难以保证，且外加法压片颗粒细粉偏多，易造成压片时片重差异大。因此，本领域存在这样的需要提供一种杂质水平低、稳定性好，且工艺可控性好，适用于工业化生产的氨氯地平和阿托伐他汀组合物及其制备方法。
发明内容
本发明提供了一种杂质水平低、质量稳定，且工艺简便易行、可控性好，适用于工业化生产的氨氯地平和阿托伐他汀口服固体组合物及其制备方法，成功地克服了现有技术存在的上述不足。本发明的目的是提供一种氨氯地平和阿托伐他汀口服固体组合物。本发明的另一个目的是提供上述氨氯地平和阿托伐他汀口服固体组合物的制备方法。具体地说，本发明提供了一种氨氯地平和阿托伐他汀口服固体组合物，它是由下列重量百分含量的组份制备而成
氨氯地平或其可药用盐
阿托伐他汀或其可药用盐
稳定剂
稀释剂
崩解剂
粘合剂
助流剂润滑剂助润湿剂
1.8-10% 5~11% 15-22% 25 ~ 35% 3 ~ 5% 1 ~ 5%
0.2 ~ 1 % 0.5 ~ 1 % 0.2 ~ 1% 20 ~ 40%。
80体积％以上的乙醇水溶液在本发明提供的氨氯地平和阿托伐他汀口服固体组合物中，氨氯地平与阿托伐他汀两种活性成分的重量比例为1 1，各组分的重量百分含量优选下述范围
氨氯地平或其可药用盐7 ~10%阿托伐他汀或其可药用盐7 ~10%稳定剂18~ 20%稀释剂25 .~ 30%崩解剂3 ~4%粘合剂1.5~ 2.5%助流剂0.3~ 0.6%润滑剂0.5~ 0.7%助润湿剂0.2~ 0.3%80体积％以上的乙醇水溶液25.~ 35%。 在本发明提供的氨氯地平和阿托伐他汀口服固体组合物中，氨氯地平与阿托伐他汀两种活性成分的重量比例为1 2，各组分的重量百分含量优选下述范围
氨氯地平或其可药用盐 3.5~5% 阿托伐他汀或其可药用盐 7 ~ 10%
稳定剂18-20%
稀释剂29 ~ 34%
崩解剂 3 ~ 4%
粘合剂 1.5-2.5%
助流剂 0.3 ~ 0.6%
润滑剂 0.5 ~ 0.7%
助润湿剂 0.2 ~ 0.3%
80体积％以上的乙醇水溶液 25 ~ 35%。在本发明提供的氨氯地平和阿托伐他汀口服固体组合物中，氨氯地平与阿托伐他汀两种活性成分的重量比例为1 4，各组分的重量百分含量优选下述范围
氨氯地平或其可药用盐1.8-2.6%阿托伐他汀或其可药用盐7.2 ~ 10.4%稳定剂19-21%稀释剂29 ~ 33%崩解剂3 ~ 4%粘合剂1.5-2.5%助流剂0.3 ~ 0.6%润滑剂0.5 ~ 0.7%助润湿剂0.25 ~ 0.35%80体积％以上的乙醇水溶液28 ~ 36%。 在本发明提供的氨氯地平和阿托伐他汀口服固体组合物中，所述阿托伐他汀或其可药用盐可以为无定形、结晶或以上两者的混合物；而且可药用盐选自镁盐、锶盐、或钙盐等药学上可接受的盐，优选半钙盐。
在本发明提供的氨氯地平和阿托伐他汀口服固体组合物中，所述氨氯地平可药用盐选自马来酸盐、苯磺酸盐、盐酸盐、甲磺酸盐、或氢溴酸盐等药学上可接受的盐，优选苯磺酸盐。在本发明提供的氨氯地平和阿托伐他汀口服固体组合物中，所述稳定剂为碱性金属氧化物或其盐、或者碱土金属氧化物或其盐，例如碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钙、或碳酸镁等，优选碳酸钙。稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、淀粉、山梨糖醇、甘露醇、麦芽糖、果糖、大豆油、卵磷脂、蜂蜡、PEG400、或PEG10000中的一种、或者两种或两种以上的混合物。在本发明提供的氨氯地平和阿托伐他汀口服固体组合物中，所述崩解剂选自羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、交取羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、或羟丙纤维素中的一种或者两种或两种以上的混合物。在本发明提供的氨氯地平和阿托伐他汀口服固体组合物中，所述助流剂选自二氧化硅、滑石粉，或它们的混合物。在本发明提供的氨氯地平和阿托伐他汀口服固体组合物中，所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、或硬脂酸钙中的一种、或者两种或两种以上的混合物。在本发明提供的氨氯地平和阿托伐他汀口服固体组合物中，所述粘合剂为羟丙纤维素、聚维酮K30、甲基纤维素钠、低取代甲基纤维素中的一种、或者两种或两种以上的混合物；优选地，为羟丙纤维素。在本发明提供的氨氯地平和阿托伐他汀口服固体组合物中，所述80 %体积以上的乙醇水溶液；优选地，为90-98体积％乙醇水溶液。在本发明提供的氨氯地平和阿托伐他汀口服固体组合物中，所述助润湿剂选自十二烷基硫酸钠、聚山梨酯类(例如聚山梨酯80)、司盘(例如司盘80)、阿拉伯胶、或丙二醇中的一种、或者两种或两种以上的混合物。本发明提供的氨氯地平和阿托伐他汀口服固体组合物，优选地，为普通片、分散片
或胶囊。在一种本发明的优选实施方案中，本发明提供的氨氯地平和阿托伐他汀普通片， 它是由下列重量百分含量的组份制备而成
苯横酸氨氯地平1.8 ~ 10%
阿托伐他汀钙5~11%
碳酸钙15-22%微晶纤维素8 ~ 10%乳糖10 ~ 13%淀粉7 ~ 12%羧曱淀粉钠3 ~ 5%羟丙纤维素1 ~ 5%聚山梨酯800.2 ~ 1%95体积％乙醇20 ~ 40%二氧化硅0.2 ~ 1%硬脂酸镁0.5 ~ 1%。在一种本发明的优选实施方案中，本发明提供的氨氯地平和阿托伐他汀分散片， 它是由下列重量百分含量的组份制备而成
苯磺酸氨氯地平1.8-10%阿托伐他汀钙5~11%碳酸钙15-22%微晶纤维素8 ~ 10%乳糖10 ~ 13%淀粉7 ~ 12%羧曱淀粉钠1.5-2.5%交联聚维酮1.5-2.5羟丙纤维素1 ~ 5%聚山梨酯800.2 ~ 1%95体积％乙醇20 ~ 40%二氧化硅0.2 ~ 1%硬脂酸镁0.5 ~ 1%。在一种本发明的优选实施方案中，本发明提供的氨氯地平和阿托伐他汀胶囊，它是由下列重量百分含量的组份制备而成苯磺酸氨氯地平1.8-10%阿托伐他汀钙5~11%碳酸钙15-21%微晶纤维素7 ~ 10%乳糖10 ~ 13%淀粉7 ~ 12%羧曱淀粉钠3 ~ 5%羟丙纤维素1 ~ 5%聚山梨酯800.2 ~ 1%95体积％乙醇20 ~ 40%二氧化硅0.2 ~ 1%硬脂酸镁0.5 ~ 1%。另一方面，本发明提供了上述氨氯地平和阿托伐他汀口服固体组合物的制备方法，包括如下步骤(1).配制制粒溶液将粘合剂和助润湿剂置药用容器中，加入80体积％以上的乙醇水溶液搅拌使溶解成无色透明溶液，粘合剂的浓度为2-8g/100ml，优选4-6g/100ml ；(2).粉碎将氨氯地平和阿托伐他汀分别粉碎后过筛备用，其它辅料亦过筛备用；(3).混合、制粒、干燥将原料和稳定剂、稀释剂、崩解剂等内加辅料按等量递加法混合均勻，加入制粒溶液制成软材，过筛制粒，低温(这里，所述的低温为40°C 50°C ) 干燥；(4).整粒、混料干颗粒过筛整粒，外加润滑剂、助流剂、崩解剂，混合均勻；(5).半成品检验干颗粒混料取样检测含量和水分；任选地，(6).压片或填充胶囊。在本发明提供的一种实施方案中，本发明提供了根据上述氨氯地平和阿托伐他汀口服固体组合物制备方法得到的氨氯地平和阿托伐他汀口服固体组合物。在本发明一种优选的制备方法实施方案中，本发明提供了氨氯地平阿托伐他汀片的制备方法，包括如下步骤(1).配制制粒溶液按处方量称重羟丙基纤维素和聚山梨酯80置药用容器中，加入95体积％乙醇搅拌使溶解成无色透明溶液；(2).粉碎将氨氯地平和阿托伐他汀分别粉碎后过120目筛备用，其它辅料过100 目筛备用；(3).混合、制粒、干燥将原料和稳定剂、稀释剂、崩解剂等内加辅料按等量递加法混合均勻，加入制粒溶液制成软材，过22目筛制粒，于40°C 50°C干燥2小时；(4).整粒、混料干颗粒过20目筛整粒，外加润滑剂、助流剂、崩解剂，混合均勻；(5).半成品检验干颗粒混料取样检测含量和水分；(6).压片根据含量确定理论片重，采用适宜的冲模压制成片剂，即得。在本发明提供的一种实施方案中，本发明提供了根据上述氨氯地平和阿托伐他汀片制备方法得到的氨氯地平和阿托伐他汀片。在本发明一种优选的制备方法实施方案中，本发明提供了上述氨氯地平阿托伐他汀胶囊的制备方法，包括如下步骤(1).配制制粒溶液按处方量称重羟丙基纤维素和聚山梨酯80置药用容器中，加入95体积％乙醇搅拌使溶解成无色透明溶液；(2).粉碎将氨氯地平和阿托伐他汀分别粉碎后过120目筛备用，其它辅料过100 目筛备用；(3).混合、制粒、干燥将原料和稳定剂、稀释剂、崩解剂等内加辅料按等量递加法混合均勻，加入制粒溶液制成软材，过22目筛制粒，于40°C 50°C干燥2小时；(4).整粒、混料干颗粒过20目筛整粒，外加润滑剂、助流剂、崩解剂，混合均勻；(5).半成品检验干颗粒混料取样检测含量和水分；(6).填充胶囊根据含量确定理论装量，灌装胶囊，即得。在本发明提供的一种实施方案中，本发明提供了根据上述氨氯地平和阿托伐他汀胶囊制备方法得到的氨氯地平和阿托伐他汀胶囊。本发明提供的氨氯地平和阿托伐他汀口服固体组合物，所得产品杂质水平低、稳定性好。特别是，本发明通过采用羟丙纤维素-高浓度乙醇溶液配制制粒溶液及低温干燥技术，克服了氨氯地平在制粒过程中易受湿热和阿托伐他汀影响而增加杂质的技术难题， 实现了氨氯地平和阿托伐他汀的混合制粒，所得产品杂质水平低、稳定性好，且与现有工艺相比明显简化，质量可控性大大提高。
具体实施例方式通过以下实例来说明本发明的实施方式进一步详细说明。实施例1 苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀钙片(5/10、10/10、5/20mg三个规格)的制备方法处方
权利要求
1. 一种氨氯地平和阿托伐他汀口服固体组合物，它是由下列重量百分含量的组份制备而成氨氯地平或其可药用盐1.8~ 10%阿托伐他汀或其可药用盐5 ~11%稳定剂15 .~ 22%稀释剂25 -~ 35%崩解剂3 ~5%粘合剂1 ~5%助流剂0.2~ 1 %润滑剂0.5~ 1 %助润湿剂0.2~ 1%80体积％以上的乙醇水溶液20-~ 40%。
2.根据权利要求1所述的口服固体组合物，其中，所述阿托伐他汀或其可药用盐可以为无定形、结晶或以上两者的混合物；而且可药用盐选自镁盐、锶盐、或钙盐等药学上可接受的盐，优选半钙盐。
3.根据权利要求1所述的口服固体组合物，其中，所述氨氯地平可药用盐选自马来酸盐、苯磺酸盐、盐酸盐、甲磺酸盐、或氢溴酸盐等药学上可接受的盐，优选苯磺酸盐。
4.根据权利要求1所述的口服固体组合物，其中，所述稳定剂为碱性金属氧化物或其盐、或者碱土金属氧化物或其盐，例如碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钙、或碳酸镁等，优选碳酸钙；所述稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、淀粉、山梨糖醇、甘露醇、麦芽糖、果糖、大豆油、卵磷脂、蜂蜡、PEG400、或PEG10000中的一种、或者两种或两种以上的混合物；所述崩解剂选自羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、交取羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、或羟丙纤维素中的一种或者两种或两种以上的混合物； 所述助流剂选自二氧化硅、滑石粉，或它们的混合物；所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、或硬脂酸钙中的一种、或者两种或两种以上的混合物；所述粘合剂为羟丙纤维素、聚维酮K30、甲基纤维素钠、低取代甲基纤维素中的一种、或者两种或两种以上的混合物；优选地，为羟丙纤维素；所述80%体积以上的乙醇水溶液优选90-98体积％乙醇水溶液； 所述助润湿剂选自十二烷基硫酸钠、聚山梨酯类、司盘、阿拉伯胶、或丙二醇中的一种、 或者两种或两种以上的混合物。
5. 一种氨氯地平和阿托伐他汀普通片，它是由下列重量百分含量的组份制备而成苯磺酸氨氯地平1.8-10%阿托伐他汀钙5~11%碳酸钙15~22%微晶纤维素8 ~ 10%乳糖10~13%淀粉7 ~ 12%羧曱淀粉钠3 ~ 5%羟丙纤维素1 ~ 5%聚山梨酯800.2 ~ 1%95体积％乙醇20 ~ 40%二氧化硅0.2 ~ 1%硬脂酸镁0.5 ~ 1%。
6. 一种氨氯地平和阿托伐他汀胶囊，它是由下列重量百分含量的组份制备而成苯磺酸氨氯地平1.8-10%阿托伐他汀钙5~11%碳酸钙15~21%微晶纤维素7 ~ 10%乳糖10~13%淀粉7 ~ 12%羧曱淀粉钠3 ~ 5%羟丙纤维素1 ~ 5%聚山梨酯800.2 ~ 1%95体积。/。乙醇20 ~ 40%二氧化硅0.2 ~ 1%硬脂酸镁0.5 ~ 1%。
7.权利要求1至4所述口服固体组合物的制备方法，包括如下步骤(1).配制制粒溶液将粘合剂和助润湿剂置药用容器中，加入80体积％以上的乙醇水溶液搅拌使溶解成无色透明溶液，粘合剂的浓度为2-8g/100ml，优选4-6g/100ml ；(2).粉碎将氨氯地平和阿托伐他汀分别粉碎后过筛备用，其它辅料亦过筛备用；(3).混合、制粒、干燥将原料和稳定剂、稀释剂、崩解剂等内加辅料按等量递加法混合均勻，加入制粒溶液制成软材，过筛制粒，低温干燥；(4).整粒、混料干颗粒过筛整粒，外加润滑剂、助流剂、崩解剂，混合均勻；(5).半成品检验干颗粒混料取样检测含量和水分；任选地，(6).压片或填充胶囊。
8.权利要求5所述氨氯地平和阿托伐他汀普通片的制备方法，包括如下步骤(1).配制制粒溶液按处方量称重羟丙基纤维素和聚山梨酯80置药用容器中，加入95 体积％乙醇搅拌使溶解成无色透明溶液；(2).粉碎将氨氯地平和阿托伐他汀分别粉碎后过120目筛备用，其它辅料过100目筛备用；(3).混合、制粒、干燥将原料和稳定剂、稀释剂、崩解剂等内加辅料按等量递加法混合均勻，加入制粒溶液制成软材，过22目筛制粒，于40°C 50°C干燥2小时；(4).整粒、混料干颗粒过20目筛整粒，外加润滑剂、助流剂、崩解剂，混合均勻；(5).半成品检验干颗粒混料取样检测含量和水分；(6).压片根据含量确定理论片重，采用适宜的冲模压制成片剂，即得。
9.权利要求6所述氨氯地平和阿托伐他汀胶囊的制备方法，包括如下步骤(1).配制制粒溶液按处方量称重羟丙基纤维素和聚山梨酯80置药用容器中，加入95 体积％乙醇搅拌使溶解成无色透明溶液；(2).粉碎将氨氯地平和阿托伐他汀分别粉碎后过120目筛备用，其它辅料过100目筛备用；(3).混合、制粒、干燥将原料和稳定剂、稀释剂、崩解剂等内加辅料按等量递加法混合均勻，加入制粒溶液制成软材，过22目筛制粒，于40°C 50°C干燥2小时；(4).整粒、混料干颗粒过20目筛整粒，外加润滑剂、助流剂、崩解剂，混合均勻；(5).半成品检验干颗粒混料取样检测含量和水分；(6).填充胶囊根据含量确定理论装量，灌装胶囊，即得。
10.根据权利要求7所述制备方法得到的氨氯地平和阿托伐他汀钙口服固体组合物。
全文摘要
本发明提供了一种氨氯地平和阿托伐他汀口服固体组合物及其制备方法。本发明采用羟丙纤维素与高浓度乙醇溶液配制制粒溶液，并于低温干燥进行混合制粒，成功地简化了工艺流程。
文档编号A61K31/4422GK102274224SQ20111018076
公开日2011年12月14日 申请日期2011年6月30日 优先权日2011年6月30日
发明者崔林玉, 林涛, 王铿 申请人:北京嘉林药业股份有限公司