专利名称：左旋氨氯地平和阿托伐他汀的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有左旋氨氯地平或其药学上可接受的酸加成盐和阿托伐他汀的药物组合物或其药学上可接受的盐的组合物，以及该组合物在制备治疗心血管相关疾病的药物中的应用。
背景技术：
氨氯地平(消旋体)是由美国辉瑞公司开发的二氢吡啶类钙拮抗剂，于1990年上市，1995年进口我国，商品名为络活喜，规格5mg(以氨氯地平计)。用于单独或合并其他药物治疗高血压、慢性稳定型心绞痛和变异型心绞痛。
阿托伐他汀钙是华纳兰伯特公司(现已被辉瑞公司兼并)开发的第二代强效他汀类降血脂药，是HMG-CoA还原酶的选择性、竞争性抑制剂。于1997年3月上市。2000年进口我国，商品名为立普妥。用于治疗原发性高胆固醇血症及高胆固醇血症并有动脉粥样硬化的危险病人。
CN1268052A公开了氨氯地平或其可药用酸加成盐和阿伐他汀或其可药用盐的药物组合物，该组合物用于治疗患有心绞痛、动脉粥样硬化、合并性高血压和高脂血症的患者和治疗主要症状是心脏危险症状的患者(包括人类)。CN1351492A以及CN1617717A中公开了类似的内容。
苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀钙片为苯磺酸氨氯地平和阿托伐他汀钙组成的复方制剂，由辉瑞公司开发，用于同时伴有高血压和血脂异常的治疗。已分别于2004经美国FDA和巴西卫生部药品管理局批准在美国和巴西上市。
但现有技术并未提及左旋氨氯地平与阿托伐他汀的复方药物。
氨氯地平的分子结构中有有一个不对称中心，可以拆分为左旋氨氯地平和右旋氨氯地平两种对映异构体。
分子式H25ClN2O5·C6H6O3S 分子量567.06美国Sepracor公司公开了左旋氨氯地平及其盐的制剂，说明左旋氨氯地平较消旋形式的氨氯地平可减少肢端水肿、头痛、头晕等副作用。CN1355162A公开了苯磺酸左旋氨氯地平水合物及其制备方法，说明了苯磺酸左旋氨氯地平水合物具有较高的生物利用度。方志高等证明了左旋氨氯地平不仅有良好的降血压作用，同时可以抗心绞痛及心肌缺血(方志高等，左旋氨氯地平治疗高血压合并心绞痛的疗效分析，心脑血管病防治，2004年04期，27～29)。
但是，现有技术并未提及左旋氨氯地平和阿托伐他汀联合使用的效果。
申请人研究了左旋氨氯地平和阿托伐他汀的药物组合物，发现联合使用左旋氨氯地平和阿托伐他汀与联合使用氨氯地平和阿托伐他汀相比，降低了剂量负担、具有相似活性但降低了毒副作用。另外研究中还意外发现二者组成复方可以减少两种药物单用时的主要不良反应发生率。
现在国内已有苯磺酸左旋氨氯地平、马来酸左旋氨氯地平和甲磺酸左旋氨氯地平三种药品上市。为了举例说明本发明的技术方案和效果，我们选用苯磺酸左旋氨氯地平与阿托伐他汀钙相联合进行了有效性和安全性动物试验，证明了左旋氨氯地平/阿托伐他汀钙复方制剂可以在给药剂量降低的情况下，仍然保持较好的药物活性，同时降低毒副作用。试验方法和结果如下有效性试验6月龄自发性高血压大鼠(SHR)，测定基础血压后，随机分为7组，每组10只，经口给予苯磺酸左旋氨氯地平/阿托伐他汀钙复方制剂(比例为2.5∶40)(4.25、2.13、1.06mg/kg)，或苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀钙复方制剂(比例5.0∶40)(4.50、2.25、1.13mg/kg)，或给予溶剂。结果可见，与对照组比较，药后3小时两种复方中高剂量组均可明显降低动物血压(分别P＜0.01、P＜0.05)，低剂量组血压降低不明显(P＞0.05)。两种复方相当剂量(以左旋氨氯地平计)下，苯磺酸左旋氨氯地平/阿托伐他汀钙复方制剂降压作用高于苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀钙复方制剂(P＜0.05)。提示，在两复方中左旋氨氯地平剂量为氨氯地平剂量一半的情况下，即左旋氨氯地平剂量相当的情况下，苯磺酸左旋氨氯地平/阿托伐他汀钙复方制剂获得降压作用更高。
安全性试验昆明种小鼠，随机分为11组，每组20只，雌雄各半。灌胃给药，剂量为0.1ml/kg。苯磺酸左旋氨氯地平/阿托伐他汀钙复方制剂(比例为2.5∶40)剂量为(425、340、272、217.6、174.1mg/kg)，苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀钙复方制剂(比例5.0∶40)剂量为(450、360、288、230.4、184.3mg/kg)，空白组给予溶剂。给药后观察14天内的动物毒性反应和死亡数，计算LD50及95％的可信限。结果可见两种复方给药后，各剂量组动物随剂量增加而增多，动物的毒性反应主要表现为步态不稳、俯卧、跳跃、呼吸急促、抽搐、翻正反射消失等，最后呼吸衰竭而死。相当剂量下，可见苯磺酸左旋氨氯地平/阿托伐他汀钙复方制剂组动物反应明显减轻，死亡动物数减少。死亡动物剖检可见小鼠肺叶不同程度的淤血，肝肿大、肝细胞空泡化、肝细胞坏死、局部可见淤血，其他脏器未见明显异常，苯磺酸左旋氨氯地平/阿托伐他汀钙复方制剂组动物反应减轻，肝细胞空泡化、肝细胞坏死明显减少。14天观察结束时各剂量组存活动物处死解剖，肉眼及病理血检查主要脏器均未见异常。Bliss法计算LD50可见，苯磺酸左旋氨氯地平/阿托伐他汀钙复方制剂LD50值(342.9mg/kg)大于苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀钙复方制剂的LD50值(241.2mg/kg)(P＜0.05)，提示苯磺酸左旋氨氯地平/阿托伐他汀钙复方制剂急性毒性明显减少。
临床研究发现左旋氨氯地平的主要不良反应之一为肺部水肿，而阿托伐他汀的主要不良反应之一为胃肠胀气。而上述两种不良反应易于通过动物试验进行观察。取昆明种小鼠，随机分为3组，每组20只，雌雄各半。灌胃给药，剂量为0.1ml/kg。苯磺酸左旋氨氯地平/阿托伐他汀钙复方制剂(比例为2.5∶40)剂量为213mg/kg、苯磺酸氨氯地平13mg/kg、阿托伐他汀钙200mg/kg，空白组给予溶剂。单次给药，药后12小时进行剖检。结果可见复方制剂组、苯磺酸氨氯地平组均可见肺部水肿，但复方制剂组发生率明显降低(P＜0.05)；复方制剂组、阿托伐他汀钙组均可见胃肠胀气，但复方制剂发生率明显降低(P＜0.05)。上述毒性复方制剂组较单方严重程度低。
由上可见，在两复方中苯磺酸左旋氨氯地平剂量相当的情况下，苯磺酸左旋氨氯地平/阿托伐他汀钙复方制剂的降压作用更高，用药剂量减少，推断可能是由于新复方中左旋氨氯地平的生物利用度更高所致。另外安全性试验结果显示，与苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀钙相比，苯磺酸左旋氨氯地平/阿托伐他汀钙的毒副作用明显降低。与单方比较试验结果显示，在与单药苯磺酸左旋氨氯地平和阿托伐他汀钙剂量相当的情况下，苯磺酸左旋氨氯地平/阿托伐他汀钙复方制剂的毒性明显减轻。复方制剂组较单方主要不良反应发生率降低，严重程度降低，提示二者组成复方可以减少两种药物单用时的主要不良反应发生率。综上，新复方制剂具有明显的优势。
因此，本发明的目的是提供一种比已报道的药物有效剂量更低、生物利用度更高的药物组合物。同时，我们在研究中意外的发现，本发明提供的药物组合物与其中的任一单药相比，可以有效地降低不良反应的程度和发生率。该结果尚未见任何文献报道。
通常，根据本发明，对于体重为65kg至70kg的受试者，左旋氨氯地平的给药剂量一般为约1.25mg至约5mg；阿托伐他汀的给药剂量为约10mg至80mg(以氨氯地平游离碱和阿托伐他汀计算)。
本发明中的左旋氨氯地平和阿托伐他汀可以以任何常规的口服、胃肠外或经皮剂型单独或一起给药。
用于口服给药的药物组合物可以是溶液剂、混悬液、片剂、丸剂、胶囊、散剂等剂型。片剂含有各种赋形剂如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸钙以及各种崩解剂如淀粉(优选土豆淀粉或木薯淀粉)和某些复合硅酸盐，同时还含有粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。此外，润滑剂如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石对于片剂的制备通常也是非常有用的。相似类型的固体组合物还可用作软和硬明胶胶囊的填充物；就此而言，优选的材料还包括乳糖以及高分子量的聚乙二醇。当需要用含水混悬液和/或酏剂进行口服给药时，可将本发明的化合物与各种甜味剂、矫味剂、着色剂、乳化剂和/或助悬剂以及稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各种组合形式进行混合。
本发明的复方还可以以控释制剂如缓释或快速释放制剂的形式给药。所述本发明复方的控释制剂可以按照本领域技术人员公知的方法制备。给药方法可由主治医师在评估了患者的病情和需要后决定。通常优选的左旋氨氯地平是苯磺酸左旋氨氯地平。
应当理解，本发明不仅限于本文所描述的具体实施方案，并且可以对其进行各种改变和修饰而不超出权利要求所限定的本发明的实质和范围。
权利要求
1.一种药物组合物，其特征在于含有(i)治疗有效量的左旋氨氯地平或其药学上可接受的酸加成盐，(ii)治疗有效量的阿托伐他汀或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
2.根据权利要求1的组合物，其中左旋氨氯地平是苯磺酸左旋氨氯地平、马来酸左旋氨氯地平或甲磺酸左旋氨氯地平。
3.根据权利要求2的组合物，其中左旋氨氯地平是苯磺酸左旋氨氯地平或马来酸左旋氨氯地平。
4.根据权利要求3的组合物，其中左旋氨氯地平是苯磺酸左旋氨氯地平。
5.根据权利要求1或2的组合物，其中阿托伐他汀是阿托伐他汀钙。
6.根据权利要求1的组合物，其中左旋氨氯地平的日剂量为1.25～5mg，阿托伐他汀的日剂量为10～80mg。
7.根据权利要求6的药物复合物，含有选自下面的固定组合左旋氨氯地平1.25mg和阿托伐他汀钙(以阿托伐他汀计)10mg左旋氨氯地平1.25mg和阿托伐他汀钙(以阿托伐他汀计)20mg左旋氨氯地平1.25mg和阿托伐他汀钙(以阿托伐他汀计)40mg左旋氨氯地平1.25mg和阿托伐他汀钙(以阿托伐他汀计)80mg左旋氨氯地平2.5mg和阿托伐他汀钙(以阿托伐他汀计)10mg左旋氨氯地平2.5mg和阿托伐他汀钙(以阿托伐他汀计)20mg左旋氨氯地平2.5mg和阿托伐他汀钙(以阿托伐他汀计)40mg左旋氨氯地平2.5mg和阿托伐他汀钙(以阿托伐他汀计)80mg左旋氨氯地平5mg和阿托伐他汀钙(以阿托伐他汀计)10mg左旋氨氯地平5mg和阿托伐他汀钙(以阿托伐他汀计)20mg左旋氨氯地平5mg和阿托伐他汀钙(以阿托伐他汀计)40mg或左旋氨氯地平5mg和阿托伐他汀钙(以阿托伐他汀计)80mg
全文摘要
本发明提供了一种药物组合物，其含有(i)治疗有效量的左旋氨氯地平或其药学上可接受的酸加成盐，(ii)治疗有效量的阿托伐他汀或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
文档编号A61K31/40GK1827104SQ20061007252
公开日2006年9月6日 申请日期2006年4月12日 优先权日2006年4月12日
发明者钱雪, 张海霞, 于淼 申请人:钱雪, 张海霞, 于淼