一种治疗高胆固醇血症的药物阿托伐他汀钙组合物片剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗高胆固醇血症的药物阿托伐他汀钙组合 物片剂。
【背景技术】
[0002] 阿托伐他汀|丐（AtorvastatinCalcium)属于轻甲戊二酰CoA(HMG-CoA)还原酶 抑制剂，通过抑制肝脏内HMG-C0A还原酶及胆固醇的生物合成从而降低血浆中胆固醇和血 清脂蛋白浓度，并通过增加细胞表面的肝脏低密度脂蛋白受体以增强低密度脂蛋白的摄取 和代谢。阿托伐他汀钙可有效降低纯合子和杂合子家族性高胆固醇血症、非家族性胆固醇 血症以及混合型脂类代谢障碍患者血浆总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白及甘油 三酯水平，同时不同程度地升高高密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白A1水平。阿托伐他汀钙有 10mg、20mg、40mg和80mg等多种规格，剂型有片剂、分散片、胶囊等。
[0003] 阿托伐他汀钙具有高亲脂性，水溶性差，且具有较强的苦味，对潮湿、光、热和低pH 等均敏感，特别在低pH情况下可被降解成内酯。阿托伐他汀钙在酸性环境中溶解性较差， 在酸性环境中，所有掺入药物配方中的阿托伐他汀钙都不能溶解，因为阿托伐他汀钙的溶 解度低，使得不可能制备出生物活性稳定、效果一致的制剂。经检测，市售品（立普妥，辉瑞 制药）在PH1. 2盐酸介质中lOmin溶出度大概在36%左右。如何提高制剂稳定性及药物在 酸性介质中溶出度一直困扰着药剂学人员。
[0004] 阿托伐他汀钙在酸性条件下，具体的讲，是胃酸条件下会降解为其内酯形式，该内 酯形式的分子并没有降脂活性，但是会引起众所周知的他汀类药物的肌痛的副作用。
[0005] 众所周知，健康成人胃液成酸性，大致与0. 1M盐酸相当，并且正常的药物胃排空 时间大约为2小时左右，阿托伐他汀钙的固体制剂经口服后，在胃液中滞留2小时，无可避 免地会发生降解。
[0006] 对于阿托伐他汀钙不稳定的物质特性，曾有文献报道企图通过优化阿托伐他 汀药物制剂配方工艺来解决这一难题。例如，在片剂制备的配方中加入碱性或缓冲剂 (W000/35425、W094/16603)。
[0007] 中国专利CN1630510A公开了药物形式的阿托伐他汀钙、其组合物和包含阿托伐 他汀钙的药物制剂，采用湿法制粒技术，在处方中加入碳酸钙作为稳定剂，以保证药物处于 碱性环境中，避免药物降解及提高药物溶出度。
[0008] 中国专利CN102920675A公开了一种阿托伐他汀钙片剂及其制备方法，采用湿法 制粒压片。该专利加有22. 01份的碳酸钙作为填充剂，并包有薄膜衣，同时加有聚山梨酯80 作为溶出促进剂，其中的碳酸钙可以起到稳定作用，但仍然不能完全解决贮存过程中有关 物质升高的问题。
[0009] 中国专利CN103705484A公开了一种稳定的阿托伐他汀钙片及其制备方法，包括 片芯和薄膜衣层，片芯由阿托伐他汀钙和填充剂、崩解剂、润滑剂以及适当用量的复合稳定 剂组成，薄膜衣层含有碳酸钙、氧化镁、碳酸氢钠等稳定剂。
[0010] 以上专利均通过加入碳酸钙等碱性物质，使得阿托伐他汀钙在碱性条件下稳定， 减少了杂质的产生。但是大量的碳酸钙会与胃酸反应，导致便秘、胃肠胀气、消化不良等不 良反应。
[0011] 中国专利CN1911209A公开了一种快速崩解的阿托伐他汀钙片及其制备方法，采 用湿法制粒制备阿托伐他汀钙片，配方中加入大量崩解剂。但是大量崩解剂带来的问题是 容易吸潮，从而导致阿托伐他汀钙的降解。再者，配方中加入一定量的十二烷基硫酸钠，提 高体外溶出度，但是表面活性剂的加入会带来胃肠道刺激。
[0012] 中国专利CN102309462A提供一种阿托伐他汀钙片剂，采用干法二次制粒技术，工 艺较为复杂，稳定性较差，且在酸中不能完全溶出。
[0013] 中国专利CN102138910A采用直接压片技术，将阿托伐他汀钙、交联羧甲基纤维素 钠、乳糖、硬脂酸镁混匀，压片即得。但在酸中30min仅溶出60%，未能完全快速溶出。同 时，乳糖为偏酸性物质，会导致阿托伐他汀钙的降解。
[0014] 中国专利CN103006602A公开了一种快速溶出的阿托伐他汀钙片及其制备方法， 将阿托伐他汀钙溶解在甲醇中，加入崩解剂分散均匀，研细，控制混悬液的粒度D90 < 20微 米，将此混悬液在流化床中喷雾到药用小丸上包衣得载药小丸，载药小丸和药用辅料直接 压片制备而成。该发明采用偏酸性的乳糖及极易吸湿的交联聚维酮，会导致阿托伐他汀钙 的降解。
[0015] 中国专利CN101791297B公开一种阿托伐他汀钙口崩片及其制备方法，制备阿托 伐他汀钙无味微囊，但工艺复杂，且溶出不快。
[0016] 中国专利CN102309467A公开了一种阿托伐他汀钙胶囊制备方法，将无定形阿托 伐他汀钙与水溶性固体分散载体混合均匀，加热使固体分散载体熔融，使无定形阿托伐他 汀钙均匀分散在熔融的分散载体后，冷却固化；将获得的混合物低温干燥后，获得混合物的 颗粒；再将获得的颗粒与其它药用辅料混合后，填入胶囊。该发明所用的PEG4000等载体材 料及胶囊壳均含有较高的水分，容易导致阿托伐他汀钙快速降解。
[0017] 中国专利CN102139115B公开了阿托伐他汀的环糊精包合物及其口服固体制剂的 制备方法，所用磺丁基-0 _环糊精水分高，易导致阿托伐他汀钙降解。同时，处方中含有 十二烷基硫酸钠，具有较强刺激性。
[0018] 中国专利CN103690513A公开了阿托伐他汀钙纳米脂质载体及其制备方法；中国 专利CN103690485A公开了含阿托伐他汀钙的口服前体脂质体及其制备方法。两者制备工 艺均较为复杂，且使用大量的表面活性剂，加重了对胃肠道的刺激性。
[0019] 综上所述，现有技术中均未能提供一种稳定性好、溶出度高的阿托伐他汀钙片剂。
[0020] 另一方面，药物活性物质的纯度一直被认为是确保药物安全性和质量的重要因 素。阿托伐他汀钙的合成生产过程中，多步不同的复杂合成步骤不可避免地产生除目标产 物外的大量结构和特性与阿托伐他汀钙化合物相类似的杂质化合物。此外，在阿托伐他汀 钙的合成生产过程中由于它对环境的影响敏感，例如温度、PH、湿度、光、大气中的氧气和二 氧化碳、以及在处理或储存过程中环境介质等等，这些因素都有可能导致阿托伐他汀钙化 合物发生降解，从而使其生物活性降低，杂质化合物提高。同时还有可能为对未来制备的制 剂服用患者带来不期望的副作用，从而使对用药品的安全性产生不利影响。因此，做为制剂 的原料药药物活性成分要求最大限度的稳定和纯化。
[0021] 总之，在已有的研究报告和专利文献报道的阿托伐他汀钙晶型化合物制备的方法 中，获得的各种晶型或非结晶形式的的阿托伐他汀钙仍然杂质总量较高，光学纯度较低，生 物利用度小。
[0022] 鉴于阿托伐他汀钙常规晶型对空气环境因子的敏感性、生物活性的不稳定性、制 剂加工条件的苛刻性，本发明人从阿托伐他汀钙固体化学物质存在状态研究入手，经过大 量的试验制备出了一种新的阿托伐他汀钙晶体化合物，经过试验发现，该新晶型结构的化 合物具有明显改善的吸湿性，提高了药物在酸性介质和水中的溶解性，水分及杂质含量低、 稳定性好，避免了阿托伐他汀钙在胃酸性环境中被破坏，降低了其肌痛副作用的发生率，其 制得的片剂溶出度高、稳定性好。
【发明内容】
[0023] 本发明的发明目的在于提供一种治疗高胆固醇血症的药物阿托伐他汀钙组合物 片剂。
[0024] 为了完成本发明的目的，采用的技术方案为： 本发明一种治疗高胆固醇血症的药物阿托伐他汀钙组合物片剂，所述的组合物片剂 由阿托伐他汀钙、乳糖F100、微晶纤维素102、交联羧甲基纤维素钠、硫脲、硬脂富马酸钠制 成；所述的阿托伐他汀钙为晶体，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所 不。
[0025] 作为优选，所述的组合物片剂由1重量份的阿托伐他汀钙、8-9重量份的乳糖 F100、7. 5-8. 1重量份的微晶纤维素102、3-3. 5重量份的交联羧甲基纤维素钠、0. 8-1. 2重 量份的硫脲、〇. 5-0. 8重量份的硬脂富马酸钠制成。
[0026] 作为优选，所述的组合物片剂由1重量份的阿托伐他汀钙、8. 65重量份的乳糖 F100、7. 8重量份的微晶纤维素102、3. 25重量份的交联羧甲基纤维素钠、1. 0重量份的硫 脲、0. 65重量份的硬脂富马酸钠制成。
[0027] 作为优选，所述的组合物片剂的制备方法包括以下步骤： (1) 称量：根据工艺处方称量； (2) 原辅料处理：将处方量的阿托伐他汀钙和处方量的交联羧甲基纤维素钠按等量递 加法混合均匀，制得原辅料混合物； (3) 混合：将原辅料混合物和乳糖F100、微晶纤维素102、硫脲、硬脂富马酸钠投入三维 运动混合机，设置预混合速度60Hz、混合时间50分钟； (4) 压片：根据总混所得物料含量计算理论片重范围后进行压片； (5) 包装。
[0028] 作为优选，所述的阿托伐他汀钙的晶体的制备方法包括以下步骤： (1)将二甲基甲酰胺与丙酮以1:4的体积比配制成混合溶液A; (2 )取阿托伐他汀钙原料药，加入步骤（1)所配制的混合溶液A，其中所述混合溶液A的 体积与阿托伐他汀钙的质量的比为l〇ml:lg，升温至40°C，搅拌使全部溶解后向所得溶液 中加入0.l%g/ml活性炭脱色、过滤，得到澄清溶液； (3) 将异丙醚和异丙醇以2:3. 5的体积比配制成混合溶液B; (4) 室温下，在功率为1. 0KW的超声场下向步骤（2)所得的澄清溶液中加入混合溶液B， 其中混合溶液B的加入量为混合溶液A的体积的6倍，加毕关闭超声场，降温至-5°C，静置 3小时，析出晶体，经干燥得到所述的阿托伐他汀钙化合物。
[0029] 下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明： 本发明通过对结晶条件的精细控制，制备出了一种与现有技术不同的阿托伐他汀钙新 晶型，该阿托伐他汀钙晶体的X-射线粉末衍射图与现有技术不同。同时由于该晶型的特有 性质，经试验发现，该新晶型结构的化合物具有明显改善的吸湿性，提高了药物在酸性介质