治疗呼吸道炎症的药物厄多司坦组合物片剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗呼吸道炎症的药物厄多司坦组合物片 剂。
【背景技术】
[0002] 痰是呼吸道炎症的产物，可刺激呼吸道粘膜，引起咳嗽及哮喘，并可加重感染。急 慢性支气管炎或慢性肺病患者呼吸衰竭时，如病人痰液粘稠度过高或形成痰栓，可阻塞呼 吸道而导致室息。因此，使用粘痰调节剂，使患者粘痰溶解，变稀，粘度降低，加速呼吸道粘 膜纤毛运动，改善转运功能，具有十分重要的意义。
[0003] 目前上市的粘痰调节剂如溴己新、巯乙磺酸钠、羧甲斯坦等，均具有不同程度的粘 痰调节作用，但其药理或临床上存在一些缺陷。分子结构中游离的巯基会吸附胃肠道粘蛋 白，口服后会产生胃肠道局部损伤，副作用较大，会减弱青霉素、头孢类抗生素、红霉素、四 环素等的抗菌活性，不宜联合用药，对某些呼吸参数如痰粘度等的改善效力不高等。
[0004] 厄多司坦是一种前体药物，其结构中带有非游离的封闭的巯基，对局部粘蛋白无 活性作用，口服后经代谢产生三个含有游离巯基的代谢产物而发挥药理作用，因而口服后 无明显胃肠道副作用。实验证明，厄多司坦体内代谢物能使支气管分泌物中粘蛋白的二硫 键断裂，并改变分泌物组成和流变学性质，降低痰液粘度，改善受抑制的呼吸功能，本品能 清除自由基，有效保护al-抗胰蛋白酶免受烟、尘诱发的氧化灭活作用，防止对肺弹性蛋白 及中性粒细胞的损伤。本品还能明显增加IgA/白蛋白、乳铁蛋白/白蛋白的比值，减弱局 部炎症，增强和改善抗生素对支气管粘膜的渗透作用，有利于呼吸道各种炎症的治疗。国外 临床临床研究显示：与同类产品如乙酰半胱氨酸、羧甲斯坦、氨溴索等比较，本品对急慢性 支气管炎具有很好的疗效，对某些呼吸功能参数的改善更为有效，大剂量给药未发生药物 蓄积，肝、肾功能中度障碍对本品药动学特征无明显改变。
[0005] 厄多司坦的水溶性较差，在人体内的有效生物利用率低，而药物在体内吸收速度 常常由溶解的快慢而决定，固体制剂中的药物在被吸收前，必须经过崩解和溶解然后转为 溶液的过程，如果药物不易从制剂中释放出来或药物的溶解速度极为缓慢，则该制剂中药 物的吸收速度或程度就有可能存在问题。
[0006] 现有的解决厄多司坦水溶性差的途径主要包括改变剂型，如CN101606931B将其 制成分散片，上述制剂虽然在一定程度上改善了药物的水溶性，但是也存在不少缺陷。因 此，有必要提供一种性能改善的厄多司坦化合物。
[0007] 本发明人从厄多司坦固体化学物质存在状态研究入手，经过大量的试验制备出了 一种厄多司坦化合物晶体，经过试验惊喜地发现，该厄多司坦新晶型化合物具有较好的溶 解性和较高的稳定性，制成的片剂溶出度高，稳定性好，非常适合临床应用。
【发明内容】
[0008] 本发明的发明目的在于提供一种治疗呼吸道炎症的药物厄多司坦组合物片剂。
[0009] 为了完成本发明的目的，采用的技术方案为： 本发明涉及一种治疗呼吸道炎症的药物厄多司坦组合物片剂，所述的组合物片剂由厄 多司坦、羟乙酸淀粉钠、乳糖、L-HPC2U95%乙醇、硬脂酸镁、薄荷香精制成；所述的厄多司 坦为晶体，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
[0010] 本发明的第一优选技术方案为：以重量份计，所述的组合物片剂由0. 10-0. 20重 量份的厄多司坦、0. 02-0. 04重量份的羟乙酸淀粉钠、0. 06-0. 10重量份的乳糖、0. 03-0. 07 重量份的L-HPC2U0. 08-0. 12重量份的95%乙醇、0. 002-0. 006重量份的硬脂酸镁、 0. 003-0. 007重量份的薄荷香精制成。
[0011] 本发明的第二优选技术方案为：以重量份计，所述的组合物片剂由〇. 15重量份的 厄多司坦、0. 03重量份的羟乙酸淀粉钠、0. 08重量份的乳糖、0. 05重量份的L-HPC2U0. 10 重量份的95%乙醇、0. 004重量份的硬脂酸镁、0. 005重量份的薄荷香精制成。
[0012] 本发明的第三优选技术方案为：所述的组合物的制备方法包括以下步骤： 1) 原辅料处理：将厄多司坦、羟乙酸淀粉钠、乳糖、L-HPC21全部过80目筛； 2) 称量：根据工艺处方称量； 3) 混合制粒：将处方量的厄多司坦、羟乙酸淀粉钠、乳糖、L-HPC21加到湿法混合制粒 机中，开启搅拌电机干混10分钟，加入95%乙醇溶液，湿混切割100-120秒制软材，选择16 目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒； 4) 干燥：调节沸腾干燥机进风温度55-65°C，将湿颗粒置于沸腾干燥机中进行干燥，干 燥至水分1. 5%-2. 5% ; 5) 总混：将整粒后的干颗粒和处方量的薄荷香精、硬脂酸镁加入到混合机中，混合速度 12r/min，开启混合机混合15分钟； 6) 选择高速压片机压片，调节压力使片子能成型且硬度在5-9kgf; 7) 包装。
[0013] 本发明的第四优选技术方案为：所述的厄多司坦晶体的制备方法包括以下步骤： 取厄多司坦原料药，加入30°C的体积为厄多司坦重量8倍的丙酮、环己烷、N-甲基乙酰胺的 混合溶剂A中，丙酮、环己烷、N-甲基乙酰胺体积比为3:2:2,得到溶液；然后在所得溶液 的液面的水平方向上施加磁场强度为1. 5T的恒定磁场，并在该恒定磁场的条件下向溶液 中滴加体积为厄多司坦重量10倍甲醇、异丁醇、水的混合溶剂B，甲醇、异丁醇、水的体积比 为2:3:4 ;滴加完成后，降温至-5°C，静置3小时，过滤，洗涤，真空干燥，得到所述的厄多司 坦晶体。
[0014]本发明通过对结晶条件的精细控制，制备出了一种与现有技术不同的新晶型，该 厄多司坦晶体的X-射线粉末衍射图与现有技术不同，同时由于该晶型的特有性质，经试验 发现，该厄多司坦新晶型化合物具有较好的溶解性和较高的稳定性，制成的片剂溶出度高， 稳定性好，非常适合临床应用。
【附图说明】
[0015]图1为本发明实施例1制备的厄多司坦晶体使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线 粉末衍射图谱。
【具体实施方式】
[0016] 下面通过具体实施例对本发明的
【发明内容】
作进一步详细的说明，但并不因此而限 定本发明的内容。
[0017]实施例1:厄多司坦晶体的制备 取厄多司坦原料药，加入30°C的体积为厄多司坦重量8倍的丙酮、环己烷、N-甲基乙酰 胺的混合溶剂A中，丙酮、环己烷、N-甲基乙酰胺体积比为3:2:2,得到溶液；然后在所得溶 液的液面的水平方向上施加磁场强度为1. 5T的恒定磁场，并在该恒定磁场的条件下向溶 液中滴加体积为厄多司坦重量10倍甲醇、异丁醇、水的混合溶剂B，甲醇、异丁醇、水的体积 比为2:3:4 ;滴加完成后，降温至-5°C，静置3小时，过滤，洗涤，真空干燥，得到所述的厄多 司坦晶体。
[0018]制备得到的厄多司坦晶体使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1 所示，高效液相色谱测定其纯度为99. 9%。
[0019]实施例2:厄多司坦片的制备，步骤如下： 处方：以重量份计
制备方法： 1) 原辅料处理：将厄多司坦、羟乙酸淀粉钠、乳糖、L-HPC21全部过80目筛； 2) 称量：根据工艺处方称量； 3) 混合制粒：将处方量的厄多司坦、羟乙酸淀粉钠、乳糖、L-HPC21加到湿法混合制粒 机中，开启搅拌电机干混10分钟，加入95%乙醇溶液，湿混切割100-120秒制软材，选择16 目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒； 4) 干燥：调节沸腾干燥机进风温度55-65°C，将湿颗粒置于沸腾干燥机中进行干燥，干 燥至水分1. 5%-2. 5% ; 5) 总混：将整粒后的干颗粒和处方量的薄荷香精、