一种Ⅰ型阿托伐他汀钙的纯化方法
【技术领域】：
[0001] 本发明涉及一种药物化合物的制备方法，特别涉及一种I型阿托伐他汀钙的纯化 制备方法。
【背景技术】：
[0002] 阿托伐他汀钙，化学式如下：
[0003]
[0004] 化学名称为：[R-(R*，R*，）]-2-(4_氣苯基）-(?(-二羟基_5_(1_甲基乙基）_3_苯 基-4-[(苯胺）羰基]-1-氢-吡咯-1-庚酸钙三水合物
[0005] 阿托伐他汀钙为白色或类白色结晶性粉末；无臭，味苦。
[0006] 阿托伐他汀钙在甲醇中易溶，在乙醇或丙酮中微溶，在水中极微溶解，在氯仿、乙 醚中几乎不溶或不溶。
[0007] 其鉴别方法如下：
[0008] 取阿托伐他汀钙，加甲醇制成每Iml中约含12g的溶液，照分光光度法（中国药典 1995年版二部附录IVA)测定，在246nm的波长处有最大吸收。
[0009] 阿托伐他汀钙主要适应症为：
[0010] 1.原发性高胆固醇血症和混合性高脂血症，降低升高的TC、LDL-C、ApoB和TG水 平。
[0011] 2.高胆固醇血症并有动脉粥样硬化的危险病人。
[0012] 其片剂的用法与用量
[0013]口服，每日一次，每次1片或遵医嘱。
[0014] 病人在接受阿托伐他汀钙治疗前及治疗过程中都要进行标准低胆固醇饮食。阿托 伐他汀钙的推荐起始剂量为IOmg/日，剂量范围10~60mg/日，应用2~4周内应监测血 脂水平，剂量根据治疗目标和疗效反映作相应调整。
[0015] 阿托伐他汀钙有多种结晶形态，如无定型，阿托伐他汀钙晶型I，阿托伐他汀钙晶 型VID等
[0016] 现已经上市的阿托伐他汀钙原料的晶型主要有无定型和I型结晶，其中I型结晶 稳定性略好，因此制备I型结晶具有工业价值。
[0017] 现有文献中制备阿托伐他汀钙结晶的方法很多，如：
[0021] 上述方法对I型阿托伐他汀钙的粗品经过纯化得到I型阿托伐他汀钙纯品的描 述较少，对含量较高的有关杂质的去除方法没有相关说明，而在实践中，I型阿托伐他汀钙 的粗品经过纯化得到I型阿托伐他汀钙纯品，其中的有关杂质"阿托伐他汀钙缩合物"（杂 质E)非常难以去除，有时会出现虽然I型阿托伐他汀钙的纯度很高，但其中的"阿托伐他 汀钙缩合物"（杂质E)超出合理的标准这一问题。为此，本发明人对I型阿托伐他汀钙的 纯化过程进行了研宄，意外的发现，通过将I型阿托伐他汀钙制备成一种特定晶型阿托伐 他汀钙（现自定义为L型），再进一步将其转化为I型阿托伐他汀钙，能够有效的解决上述 问题。
【发明内容】
：
[0022] 本发明通过制备一种特定晶型的阿托伐他汀钙（现自定义为L型），利用其与相关 杂质在醇类和醚类混合溶剂中溶解度的差异，分离去除相关杂质，进而通过转晶得到高纯 度I型阿托伐他汀钙。
[0023] 本发明提供一种I型阿托伐他汀钙的纯化制备方法，特别优用于"阿托伐他汀钙 缩合物"（杂质E)含量较高的粗品的纯化过程。所述方法包括以下步骤：
[0024] 步骤 1，
[0025] 以I型阿托伐他汀钙粗品为起始原料，用醇类和醚类的混合溶剂对其进行重结 晶，制备L型阿托伐他汀钙：
[0026] 步骤 2 :
[0027] 在甲醇-水体系中将L型阿托伐他汀钙转化成I型阿托伐他汀钙纯品。
[0028] 优选的，本发明的方法，包括以下步骤：
[0029] 步骤 1 :
[0030] 在醇类和醚类的混合溶剂中，加入I型阿托伐他汀钙粗品，一定温度下搅拌至溶 解，继续搅拌至析晶，过滤，得到L型阿托伐他汀钙，洗涤。
[0031] 步骤 2:
[0032] 在甲醇-水体系中，搅拌状态下加入L型阿托伐他汀钙，保持一定温度下搅拌1-4 小时，降至室温，过滤，纯化水洗涤，烘干。
[0033] 本发明的方法，
[0034] 其中，步骤1中，所述醇类和醚类的混合溶剂，步骤1所述的醇类和醚类的混合溶 剂，其中醇选自甲醇和乙醇，优选无水乙醇，其中醚类选自乙醚，石油醚，二氧六环，优选二 氧六环，其中醇类和醚类两者的比例为1~20 :1。优选的两者比例为10 :1 (体积比）
[0035] 步骤1中，混合溶剂和I型阿托伐他汀钙粗品的比例为2~21 :1(体积和质量 比）。优选的两者比例为11:1。
[0036] 步骤1中，溶解温度为5~45°C，优选的为25~40°C，搅拌时间为1~6小时，优 选的为3~4小时。
[0037] 步骤1中，洗涤使用无水乙醇洗涤，其用量与投入的I型阿托伐他汀钙粗品的比例 为1 :1 (体积和重量比）
[0038] 步骤1所得L型阿托伐他汀钙，其红外图谱及X-衍射图谱具备以下特征峰：
[0039] 红外图谱：见附图1
[0040] X-衍射图谱：见附图2
[0041] 本发明的方法，
[0042] 其中，步骤2中，所述甲醇-水体系，其中两者的比例为1: 2~9,优选的两者比例 为 1:4.
[0043]步骤2中，温度为40~60 °C，优选的为50~55 °C，搅拌时间为1~6小时，优选 的为2~4小时。
[0044] 步骤2中，纯化水洗涤时，纯化水用量与投入的I型阿托伐他汀钙粗品的比例为1: 1〇(重量比）。
[0045] 本发明人发现，阿托伐他汀钙在合成过程中混入了多种杂质，而且有些杂质难以 分离，这些杂质包括：
[0046] 杂质A :去氟阿托伐他汀钙
[0047] 杂质B :阿托伐他汀非对映异构体钙
[0048] 杂质C :二氟阿托伐他汀钙
[0049] 杂质D :阿托伐他汀内酯
[0050] 杂质E:阿托伐他汀缩合物，其名称和结构式如下：
[0051] (4R-cis_6-[2-[2-(4-氟苯基）-5-(1-异丙基）-3_ 苯基 _4_[(苯胺）羰 基]-IH-吡咯-1-基]乙基]-2, 2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯
[0052]
[0053] 本发明意外的发现，用无水乙醇与二氧六环混合溶剂处理I型阿托伐他汀钙粗 品，可以得到L型阿托伐他汀钙，本发明使用HPLC测定该L型阿托伐他汀钙，发现具有极 少的"阿托伐他汀钙缩合物"（杂质E)，之后通过将该L型阿托伐他汀钙转化回I型阿托 伐他汀钙，即可得到高纯度I型阿托伐他汀钙，从而分离掉难以去除的"阿托伐他汀钙缩合 物"（杂质E)，且除已知杂质外其他单个杂质均不大于0. 1 %，从而解决了现有技术中的问 题。
[0054] 本发明获得的L型阿托伐他汀钙，和现有L型阿托伐他汀钙晶型进行了对比，