和水中的溶解性，水分及杂质含量低、稳定性好，避免了阿托伐他汀钙在胃酸性环境中被破 坏，降低了其肌痛副作用的发生率，其制得的片剂溶出度高、稳定性好。
【附图说明】
[0030] 图1为本发明实施例1制备的阿托伐他汀钙晶体使用Cu-Ka射线测量得到的 X-射线粉末衍射图谱。
【具体实施方式】
[0031] 下面通过具体实施例对本发明的
【发明内容】
作进一步详细的说明，但并不因此而限 定本发明的内容。
[0032] 实施例1:阿托伐他汀钙晶体的制备 (1)将二甲基甲酰胺与丙酮以1:4的体积比配制成混合溶液A; (2 )取阿托伐他汀钙原料药，加入步骤（1)所配制的混合溶液A，其中所述混合溶液A的 体积与阿托伐他汀钙的质量的比为l〇ml:lg，升温至40°C，搅拌使全部溶解后向所得溶液 中加入0.l%g/ml活性炭脱色、过滤，得到澄清溶液； (3) 将异丙醚和异丙醇以2:3. 5的体积比配制成混合溶液B; (4) 室温下，在功率为1. 0KW的超声场下向步骤（2)所得的澄清溶液中加入混合溶液B， 其中混合溶液B的加入量为混合溶液A的体积的6倍，加毕关闭超声场，降温至-5°C，静置 3小时，析出晶体，经干燥得到所述的阿托伐他汀钙化合物。
[0033] 制备得到的阿托伐他汀钙晶体使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如 图1所示。
[0034] 实施例2:阿托伐他汀钙片的制备 处方：以重量份计
制备方法： (1) 称量：根据工艺处方称量； (2) 原辅料处理：将处方量的阿托伐他汀钙和处方量的交联羧甲基纤维素钠按等量递 加法混合均匀，制得原辅料混合物； (3) 混合：将原辅料混合物和乳糖F100、微晶纤维素102、硫脲、硬脂富马酸钠投入三维 运动混合机，设置预混合速度60Hz、混合时间50分钟； (4) 压片：根据总混所得物料含量计算理论片重范围后进行压片； (5) 包装。
[0035] 实施例3:阿托伐他汀钙片的制备 处方：以重量份计
制备方法： (1) 称量：根据工艺处方称量； (2) 原辅料处理：将处方量的阿托伐他汀钙和处方量的交联羧甲基纤维素钠按等量递 加法混合均匀，制得原辅料混合物； (3) 混合：将原辅料混合物和乳糖F100、微晶纤维素102、硫脲、硬脂富马酸钠投入三维 运动混合机，设置预混合速度60Hz、混合时间50分钟； (4) 压片：根据总混所得物料含量计算理论片重范围后进行压片； (5) 包装。
[0036] 实施例4:阿托伐他汀钙片的制备 处方：以重量份计
制备方法： (1) 称量：根据工艺处方称量； (2) 原辅料处理：将处方量的阿托伐他汀钙和处方量的交联羧甲基纤维素钠按等量递 加法混合均匀，制得原辅料混合物； (3) 混合：将原辅料混合物和乳糖F100、微晶纤维素102、硫脲、硬脂富马酸钠投入三维 运动混合机，设置预混合速度60Hz、混合时间50分钟； (4) 压片：根据总混所得物料含量计算理论片重范围后进行压片； (5) 包装。
[0037] 试验例1:吸湿性试验 本试验例比较了本发明提供的阿托伐他汀钙化合物和进口阿托伐他汀钙原料药的吸 湿性。
[0038] 试验方法：分别在湿度60%和90%的条件下，室温，各取样品lg置于电子天平上， 定时记录重量，以检测吸湿程度，结果见表1。
[0039] 表1样品吸湿性测定结果
其中： 样品1-3 :本发明实施例1制得的阿托伐他汀钙3批样品； 样品4:进口原料药产品。
[0040] 从上述试验结果可以看出，与现有技术的阿托伐他汀钙相比，本发明所提供的阿 托伐他汀钙具有明显改善的吸湿性。
[0041] 试验例2:溶解性能及内酯含量测定试验 在体外模拟本发明的阿托伐他汀钙晶体化合物(实施例1制得3批样品)，在酸性胃环 境中的溶解性能及内酯含量。在pH约为3的模拟胃液，更具体的说是900ml0. 001M的HCL 水溶液中进行溶解性试验，然后10分钟间隔测量溶解的阿托伐他汀的浓度以及内酯含量， 结果见表2。
[0042] 表2溶解性能及内酯含量测定试验结果
由上述试验结果可知，本发明阿托伐他汀钙晶体化合物在胃酸环境中的溶解性大大提 高，且内酯含量低，变化小，避免了阿托伐他汀钙在胃酸性环境中被破坏，增强了药物的稳 定性，降低其肌痛副作用的发生率，更好的发挥药物的作用，方便患者服用。
[0043] 试验例3:水溶性实验 按中国药典的方法测定，本发明的阿托伐他汀钙晶体化合物在水中的溶解度为 0. 83mg/ml，而进口产品的溶解度不足0. 24mg/ml。
[0044] 试验例4:溶出度试验 按照溶出度测定法（中国药典2010版二部附录XC第二法）测定。取本发明实施例2 制备的阿托伐他汀钙片3批样品和市售阿托伐他汀钙片(立普妥)各12片，分别以pHl. 2盐 酸、水为溶剂，转速为75转/分钟，依法操作，分别于5、10、15、30分钟取溶液适量滤过，作 为供试品溶液；另精密称取阿托伐他汀钙对照品约25mg，置25ml量瓶中，加乙腈适量超声 使溶解，并稀释至刻度，摇匀。精密量取lml置100ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇 匀，作为对照品溶液。分别取供试品溶液和对照品溶液，照中国药典2010版（附录IVA)紫 外-可见分光光度法，在241nm处测定吸光度，计算溶出度。试验结果见表3、表4。
[0045] 表3阿托伐他汀钙片在pHl. 2盐酸中的溶出度
根据表3、表4的实验结果可以看出，本发明制备的阿托伐他汀钙片剂在pHl. 2盐酸中 的溶出度显著高于市售片，在水中的溶出度与市售片没有显著性差异。这表明本发明的片 剂在胃酸中的溶出度显著提高，大大提高了生物利用度。
[0046] 试验例4:稳定性试验 对实施例3所制备的阿托伐他汀钙片进行影响因素研究，按照《中国药典》二部2010年 版相关规定进行影响因素稳定性试验，结果见表5。
[0047] 表5影响因素试验结果
由上述试验结果可知，本发明实施例3产品不仅水分、内酯及总杂含量低，酸中溶出度 高，而且在高温、高湿及强光条件下基本无变化，稳定性好。
[0048] 对其他实施例进行了相同试验，得到了相似试验结果。
[0049] 由上述试验可知，本发明新晶型化合物具有明显改善的吸湿性，提高了药物在酸 性介质和水中的溶解性，水分及杂质含量低、稳定性好，避免了阿托伐他汀钙在胃酸性环境 中被破坏，降低了其肌痛副作用的发生率，其制得的片剂溶出度高、稳定性好。
【主权项】
1. 一种治疗高胆固醇血症的药物阿托伐他汀钙组合物片剂，其特征在于：所述的组合 物片剂由阿托伐他汀钙、乳糖F100、微晶纤维素102、交联羧甲基纤维素钠、硫脲、硬脂富马 酸钠制成；所述的阿托伐他汀钙为晶体，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如 图1所示。2. 根据权利要求1所述的治疗高胆固醇血症的药物阿托伐他汀钙组合物片剂，其特征 在于：以重量份计，所述组合物片剂由1重量份的阿托伐他汀钙、8-9重量份的乳糖F100、 7. 5-8. 1重量份的微晶纤维素102、3-3. 5重量份的交联羧甲基纤维素钠、0. 8-1. 2重量份的 硫脲、0. 5-0. 8重量份的硬脂富马酸钠制成。3. 根据权利要求2所述的治疗高胆固醇血症的药物阿托伐他汀钙组合物片剂，其特征 在于：以重量份计，所述组合物片剂由1重量份的阿托伐他汀1丐、8. 65重量份的乳糖F100、 7. 8重量份的微晶纤维素102、3. 25重量份的交联羧甲基纤维素钠、I. 0重量份的硫脲、0. 65 重量份的硬脂富马酸钠制成。4. 根据权利要求1-3任一所述的治疗高胆固醇血症的药物阿托伐他汀钙组合物片剂， 其特征在于，所述的组合物片剂的制备方法包括以下步骤： (1) 称量：根据工艺处方称量； (2) 原辅料处理：将处方量的阿托伐他汀钙和处方量的交联羧甲基纤维素钠按等量递 加法混合均匀，制得原辅料混合物； (3) 混合：将原辅料混合物和乳糖F100、微晶纤维素102、硫脲、硬脂富马酸钠投入三维 运动混合机，设置预混合速度60Hz、混合时间50分钟； (4) 压片：根据总混所得物料含量计算理论片重范围后进行压片； (5) 包装。5. 根据权利要求1所述的治疗高胆固醇血症的药物阿托伐他汀钙组合物片剂，其特征 在于，所述的阿托伐他汀钙的晶体的制备方法包括以下步骤： (1)将二甲基甲酰胺与丙酮以1:4的体积比配制成混合溶液A ; (2 )取阿托伐他汀钙原料药，加入步骤（1)所配制的混合溶液A，其中所述混合溶液A的 体积与阿托伐他汀钙的质量的比为10ml:lg，升温至40°C，搅拌使全部溶解后向所得溶液 中加入0.l%g/ml活性炭脱色、过滤，得到澄清溶液； (3) 将异丙醚和异丙醇以2:3. 5的体积比配制成混合溶液B ; (4) 室温下，在功率为1.0 KW的超声场下向步骤（2)所得的澄清溶液中加入混合溶液B， 其中混合溶液B的加入量为混合溶液A的体积的6倍，加毕关闭超声场，降温至-5°C，静置 3小时，析出晶体，经干燥得到所述的阿托伐他汀钙化合物。
【专利摘要】本发明涉及一种治疗高胆固醇血症的药物阿托伐他汀钙组合物片剂，属于医药技术领域。所述的片剂由阿托伐他汀钙、乳糖F100、微晶纤维素102、交联羧甲基纤维素钠、硫脲、硬脂富马酸钠制成。所述的阿托伐他汀钙为新晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，是一种不同于现有技术报道的阿托伐他汀钙，经试验发现，该新晶型结构的化合物具有明显改善的吸湿性，提高了药物在酸性介质和水中的溶解性，水分及杂质含量低、稳定性好，避免了阿托伐他汀钙在胃酸性环境中被破坏，降低了其肌痛副作用的发生率，其制得的片剂溶出度高、稳定性好。
【IPC分类】A61K31/40, A61P3/06, C07D207/34, A61K47/38, A61K9/20
【公开号】CN105055357
【申请号】CN201510619207
【发明人】刘学键
【申请人】青岛华之草医药科技有限公司
【公开日】2015年11月18日
【申请日】2015年9月25日