一种治疗转移性结直肠癌的药物奥沙利铂组合物冻干粉针剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗转移性结直肠癌的药物奥沙利铂组合物 冻干粉针剂。
【背景技术】
[0002] 奥沙利铂是继顺铂、卡铂之后的第三代铂类抗癌药物，在体内外均有广谱抗肿瘤 活性，对耐顺铂的肿瘤细胞亦有细胞毒性。在体内和体外研究中，均可观察到奥沙利铂与 5_氟尿嘧啶联合应用的协同细胞毒作用。奥沙利铂不良反应少，未出现顺铂的肾脏毒性， 也没有卡铂的骨髓抑制，其主要作用部位为DNA，通过与DNA形成结合物，阻止其复制和转 录，达到杀死肿瘤细胞的目的，而且抗肿瘤活性光谱，对结直肠癌、非小细胞肺癌、胃癌、卵 巢癌，对多种细胞肿瘤，尤其是对耐卡铂、顺铂的肿瘤细胞有显著的抑制作用，用于治疗经 氟脲嘧啶治疗失败后的结肠癌转移的患者，可以单独或联合氟脲嘧啶使用。
[0003] 目前，奥沙利铂已作为转移性结直肠癌的一线治疗药物应用于临床。在用作治疗 时，奥沙利铂以静脉注射的形式给药。静脉注射是一种不经过人体胃肠道吸收，直接将药物 注入人体血液的给药方式，若供注射用的制剂中含有来自原料或生产过程中产生的杂质， 这些杂质就会不经过胃肠道屏障而直接进入人体血液循环，而这些杂质，即使是数量极其 微小也可能会对人体造成重大的损害。由于化合物在贮存过程中会发生化学变化如氧化， 分解等，杂质就会随着药物贮存时间的延长而累积，决定注射用奥沙利铂有效期的主要因 素也是贮存过程中杂质总量的增长。
[0004] 奥沙利铂在水中的稳定性均较差，其水溶液会降解产生草酸、二水DACH铂、二水 DACH铂二聚物和铂类杂质。其中草酸因其本身具有毒性，是欧洲药典奥沙利铂原料药标准 中明确控制的杂质之一，在中国药典2010年第一增补本标准规定中对草酸也有控制：不得 过奥沙利铂标示量的0. 20%。因此，成品中水分含量的微小差别也会对产品的有效期产生显 著的影响，成品中的残余水分为化学变化的发生提供了反应介质。
[0005] 现有产品的质量标准中，杂质总量是一个重要的指标，因此，在药品质量中对杂质 总量有严格的要求，比如国家食品药品监督管理局的国家药品标准（WS1- (X-090) -2003Z) 中将有关物质限定在"各杂质峰面积的总和，不得大于对照品溶液主成分峰的峰面积的 1. 0%"。在进口药品注册标准中（标准号：JX20020117)规定"杂质的总量不得过奥沙利铂标 示量的1. 0%"。
[0006] 同时，奥沙利铂吸湿能力较强，尤其在制备冻干粉针剂后，吸湿能力变强，流动性 变差，容易吸潮变质并且出现装量差异。因此如果能控制好奥沙利铂杂质、水分的量，将有 效地提高产品的品质，降低副作用的发生，使用药更安全；同时也将提高药品的稳定性，延 长产品的有效期，从而降低销售成本。
[0007] 本发明人从奥沙利铂固体化学物质存在状态研究入手，经过大量的试验研究，制 得了一种不同于现有技术的奥沙利铂晶体化合物，该奥沙利铂化合物具有明显改善的吸 湿性和较高的稳定性，该奥沙利铂新晶型化合物制备的冻干粉针剂较现有技术相比组分简 单，稳定性好，水分、杂质含量低，复溶性好，不溶性微粒数少。
【发明内容】
[0008] 本发明的发明目的在于提供一种治疗转移性结直肠癌的药物奥沙利铂组合物冻 干粉针剂。
[0009] 为了完成本发明的目的，采用的技术方案为： 本发明一种治疗转移性结直肠癌的药物奥沙利铂组合物冻干粉针剂，包括奥沙利铂和 赋形剂，所述的奥沙利铂为晶体，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所 不。
[0010] 作为优选，以重量份计，所述组合物由0. 8重量份的奥沙利铂、0. 4-0. 8重量份的 赋形剂组成。
[0011] 作为优选，以重量份计，所述组合物由〇. 8重量份的奥沙利铂、0. 6重量份的的赋 形剂组成。
[0012] 作为优选，所述的组合物冻干粉针剂的制备方法包括以下步骤： 取本发明奥沙利铂化合物，用注射用水搅拌溶解，加入处方量的赋形剂，调节pH值，然 后搅拌至pH不变后，补加注射用水至溶液体积为奥沙利铂重量的150倍，然后用活性炭粗 滤，依次经1. 〇ym，0. 45ym，0. 22ym的微孔滤膜除菌过滤，滤进无菌室，测定pH及含量合 格后，灌装，压半塞，放入已降温至-35°C的冻干箱中，低温冷冻干燥，压塞出箱，乳盖。
[0013] 作为优选，所述赋形剂为低分子右旋糖苷。
[0014] 作为优选，所述的冷冻干燥为：先在_35°C预冻4小时，然后在_30°C条件下减压真 空干燥15小时，最后在30°C高温干燥6小时。
[0015] 作为优选，所述调节pH为6. 0-8. 0。
[0016] 本发明组合物中的奥沙利铂晶体的制备方法包括以下步骤： (1) 将奥沙利铂粗品加入到体积为奥沙利铂重量的6倍的N，N-二甲基甲酰胺溶液中， 升温至35°C，搅拌至完全溶解； (2) 在频率为30KHz、输出功率为45W的声场下，边搅拌边加入体积为奥沙利铂重量8 倍的水、丙酮、甲醚的混合溶液，水、丙酮、甲醚的体积比为3:1:3,搅拌速度为180转/分钟， 加入速度为90毫升/分钟； (3) 水、丙酮、甲醚的混合溶液加完后，在频率为25KHz、输出功率为40W的声场下，以 10°C/小时降温至_5°C，养晶2小时，洗涤，真空干燥，得到奥沙利铂化合物。
[0017] 下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明： 本发明通过对结晶条件的精细控制，制备出了一种与现有技术不同的奥沙利铂新晶 型，该奥沙利铂晶体的X-射线粉末衍射图与现有技术不同。同时由于该晶型的特有性质， 经试验发现，该奥沙利铂化合物具有明显改善的吸湿性和较高的稳定性，该奥沙利铂新晶 型化合物制备的冻干粉针剂较现有技术相比组分简单，稳定性好，水分、杂质含量低，复溶 性好，不溶性微粒数少。
【附图说明】
[0018] 图1为本发明实施例1制备的奥沙利铂晶体使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线 粉末衍射图谱。
【具体实施方式】
[0019] 下面通过具体实施例对本发明的
【发明内容】
作进一步详细的说明，但并不因此而限 定本发明的内容。
[0020] 实施例1:奥沙利铂晶体的制备 (1) 将奥沙利铂粗品加入到体积为奥沙利铂重量的6倍的N，N-二甲基甲酰胺溶液中， 升温至35°C，搅拌至完全溶解； (2) 在频率为30KHz、输出功率为45W的声场下，边搅拌边加入体积为奥沙利铂重量8 倍的水、丙酮、甲醚的混合溶液，水、丙酮、甲醚的体积比为3:1:3,搅拌速度为180转/分钟， 加入速度为90毫升/分钟； (3) 水、丙酮、甲醚的混合溶液加完后，在频率为25KHz、输出功率为40W的声场下，以 10°C/小时降温至_5°C，养晶2小时，洗涤，真空干燥，得到奥沙利铂化合物。
[0021] 制备得到的奥沙利铂晶体使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1 所示。
[0022] 实施例2:奥沙利铂冻干粉针剂的制备 处方：以重量份计，实施例1制得的奥沙利铂晶型化合物〇. 8重量份，低分子右旋糖苷 0. 4重量份。
[0023] 取本发明奥沙利铂化合物，用注射用水搅拌溶解，加入处方量的低分子右旋糖苷， 调节pH值为6. 0-8. 0,然后搅拌至pH不变后，补加注射用水至溶液体积为奥沙利铂重量的 150倍，然后用活性炭粗滤，依次经1. 0ym，0. 45ym，0. 22ym的微孔滤膜除菌过滤，滤进无 菌室，测定pH及含量合格后，灌装，压半塞，放入已降温至-35°C的冻干箱中，低温冷冻干 燥，压塞出箱，乳盖。
[0024] 所述的冷冻干燥为： 先在-35°C预冻4小时，然后在-30°C条件下减压真空干燥15小时，最后在30°C高温干 燥6小时。
[0025] 实施例3:奥沙利铂冻干粉针剂的制备 处方：以重量份计，实施例1制得的奥沙利铂晶型化合物〇. 8重量份，低分子右旋糖苷 0. 6重量份。
[0026] 取本发明奥沙利铂化合物，用注射用水搅拌溶解，加入处方量的低分子右旋糖