一种替格瑞洛片剂组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含有替格瑞洛的药物组合物及其制备方 法。
【背景技术】
[0002] 替格瑞洛，为化学分类环戊基三唑嘧啶（CPTP)的一员，CPTP是一种选择性二磷酸 腺苷（ADP)受体拮抗剂，作用于P2Y12ADP受体，以抑制ADP介导的血小板活化和聚集。是目 前治疗急性冠状动脉综合征（ACS)的新型药物。用于急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛、 非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死）患者，包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介 入（PCI)治疗的患者，降低血栓性心血管事件的发生率。
[0003] 在作用机制方面，替格瑞洛与氯吡格雷一样，能够选择性地拮抗二磷酸腺苷（ADP) 受体，具体作用于P2Y12受体。但不同的是，替格瑞洛与血小板P2Y12ADP受体之间的相互 作用具有可逆性，没有构象改变和信号传递，并且在停药后血液中的血小板功能也随之快 速恢复，并不会造成血小板出现不可逆破坏，当替格瑞洛由血内清除后，循环中的血小板活 性可恢复正常。此外，因替格瑞洛为非前体药，无须经肝脏代谢激活即可直接起效、无首关 效应，在起效速度、疗效强度方面均优于氯吡格雷。基于替格瑞洛与噻吩并吡啶类药物是一 种不同化学分类的药物，因此将之前的中文用名"替卡格雷"更换为"替格瑞洛"。
[0004] 替格瑞洛是一种血小板聚集抑制剂，其临床疗效和安全性已得到血小板抑制和患 者后果结局研究（PLATO研究）及其多项亚组研究的验证和支持。PLATO研究也显示替格瑞 洛的疗效明显优于氯吡格雷，所以被国内外多个指南列于一线推荐，且欧洲指南更是在近 两年将替格瑞洛的推荐级别列于氯吡格雷之前，在替格瑞洛不能使用的患者中才能使用氯 吡格雷。与氯吡格雷相比，替格瑞洛可以降低心血管死亡、心肌梗死或卒中复合终点的发生 率，两治疗组之间的差异来源于心血管死亡和心肌梗死，而在卒中方面无差异。在ACS患者 中，对替格瑞洛与阿司匹林联合用药进行了研究。结果发现，阿司匹林维持剂量大于l〇〇mg 会降低替格瑞洛减少复合终点事件的临床疗效，因此，阿司匹林的维持剂量不能超过每日 100mg。PLATO研究结果显示，替格瑞洛治疗12个月在不增加主要出血的情况下，较氯吡格 雷进一步显著降低ACS患者的心血管死亡/心肌梗死/卒中复合终点事件风险达16%，同 时显著降低心血管死亡达21 %。基于替格瑞洛治疗给ACS患者带来的获益，国内外的相关 指南均推荐，替格瑞洛用于ACS患者的抗血小板治疗。而在欧洲心脏病协会的两个权威指 南（2011年ESCNSTE-ACS指南和2012年的STEMI指南）中更是指出，在不能接受替格瑞 洛治疗的患者中才能使用氯吡格雷，也充分显示了对于新药进一步降低死亡率的认可。
[0005] 替格瑞洛口服后迅速吸收，中位tmax约为1. 5小时。由于替格瑞洛为非前体 药物，直接作用于P2Y12受体，无须经肝脏代谢激活，可快速生成其主要循环代谢产物 AR-C124910XX。药物本身及其代谢产物均有活性，因此不但可快速且强效地抑制ADP介导 的血小板聚集，且有效性不受肝脏CYP2C19基因多态性影响。但是氯吡格雷是一种前体药 物，须在肝内通过肝细胞色素P450酶（CYP)的作用下经两步代谢为活性代谢产物方可发挥 抑制血小板效应。因此，基因多态性是造成氯吡格雷反应变异性的主要原因之一，导致其抗 血小板效应难以预测。而CYP2C19*2等位基因在人群中普遍存在，中国多项调查显示，其在 人群中的存在率约在25%~35%之间。基于常规安全药理学、单次及重复剂量毒理和潜在 遗传毒性研究，替格瑞洛及主要代谢产物的临床前数据未显示对人体存在无法接受的不良 反应风险。
[0006] 本品为替格瑞洛的片剂，国外已上市品为替格瑞洛片（商品名：倍林达），国内有 在2012年批准进口。经发明人对替格瑞洛及其片剂经过实验研究发现：
[0007] 1.替格瑞洛原料药静电吸附严重，大生产时原料药粘附容器壁，导致物料药物含 量偏低，生产困难。
[0008] 2.替格瑞洛片稳定性差，很难达到两年有效期。
[0009] 基于以上原因，发明人在现有产品的基础上对该药物的配方和制备方法作了进一 步的调整。
【发明内容】
[0010] 本发明的目的是提供一种以替格瑞洛为活性成分的药物组合物，并摸索出制备工 艺，将其进一步制备成片剂。有效的解决了替格瑞洛稳定性差、生产过程中原料容易损耗等 问题。
[0011] 本发明的药物组合物，由以下成分加工制成：
[0012]
[0013] 本发明所述的赋形剂包括但不限于：微晶纤维素、碳酸钙、磷酸氢钙、淀粉、甘氨 酸、蔗糖、预胶化淀粉、甘露醇、乳糖、聚乙二醇2000~6000,优选甘露醇，微晶纤维素，淀 粉。
[0014] 本发明所述的粘合剂包括但不限于：聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维 素、淀粉浆、明胶、十二烷基磺酸钠，优选羟丙甲纤维素，更优选2 %羟丙甲纤维素水溶液。
[0015] 本发明所述的崩解剂包括但不限于淀粉、羧甲基淀粉钠，低取代羟丙基纤维素、交 联羧甲基纤维素钠，优选低取代羟丙基纤维素。
[0016] 本发明所述的润滑剂优选硬脂酸镁。
[0017] 本发明所述的药物组合物可以制备成任何可药用的剂型。
[0018] 本发明所述的药物组合物为口服制剂，优选为片剂。
[0019] 本发明所述的药物组合物，不含有包衣剂。
[0020] 优选的，本发明的药物组合物由以下成分加工制成：
[0021]
[0022]
[0023] 本发明所述替格瑞洛药物组合物中，每片制剂中替格瑞洛用量为60mg~120mg， 优选为80mg~100mg，更优选90mg。
[0024] 本发明所述药物组合物中，替格瑞洛粒度小于100目。
[0025] 本发明的另一个目的在于提供本发明的药物组合物的制备方法。
[0026] 本发明的制备方法，包括以下步骤：
[0027] (1)取替格瑞洛，粉碎，过筛；取辅料分别过筛；
[0028] (2)将60%赋形剂与替格瑞洛混匀后，后加入崩解剂、剩余赋形剂混勾，以2%羟 丙甲纤维素为粘合剂，湿法制粒，干燥，整粒，外加余下润滑剂，混合5-20分钟，压片。
[0029] 优选的，本发明的制备方法，包括以下步骤：
[0030] (1)取替格瑞洛，粉碎，过筛；取辅料分别过筛；
[0031] (2)将60%的赋形剂（甘露醇、淀粉和微晶纤维素）与替格瑞洛粗混后，与替格 瑞洛混匀后，加入剩余赋形剂（40%的甘露醇、淀粉和微晶纤维素）、低取代羟丙纤维素、以 2 %羟丙甲纤维素为粘合剂，湿法制粒，干燥，整粒，外加硬脂酸镁，混合5-20分钟，压片。 [0032] 为了进一步说明本发明的有益效果，提供制备方法筛选实验：
[0033] 一、配方筛选实验：
[0034] 取替格瑞洛原料药，以及待选辅料甘露醇，乳糖，淀粉，微晶纤维素，低取代羟丙纤 维素，羧甲基淀粉钠，交联羧甲基纤维素钠，聚乙烯吡咯烷酮，羟丙甲纤维素，硬脂酸镁，分 别以一定比例与原料药混合，分别置60°C，92. 5%放置10天，测定相关数据，如下：
[0035] 表1原辅料相容性考察表
[0036]
[0037] 如上表所示，相同试验条件下，扣除原料自身增长的杂质，各辅料均未使原料产生 新的杂质，因此可以选用以上辅料作为替格瑞洛的辅料。同时为了增加片剂的可压型，选择 微晶纤维素，甘露醇，淀粉作为填充剂，并基于经济的原因，选择低取代羟丙纤维素作为崩 解剂，选择羟丙甲纤维素作为粘合剂，选择硬脂酸镁作为润滑剂。
[0038] 通过如下实验进一步筛选了处方中各辅料的用量：
[0039] 表2 :处方研究情况（1000片投料量）
[0040]
[0041] 制备工艺：
[0042] 替格瑞洛粉碎过100目筛，甘露醇、淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素分别过 80目筛；将60%的赋形剂（甘露醇、淀粉和微晶纤维素）与替格瑞洛粗混后，与替格瑞洛混 匀后，加入剩余赋形剂（40%的甘露醇、淀粉和微晶纤维素）、低取代羟丙纤维素、以2%羟 丙甲纤维素为粘合剂，湿法制粒，干燥，整粒，外加硬脂酸镁，混合20分钟，压片。
[0043] 筛选结果：
[0044] 1.处方1，4, 5, 6, 8, 9成形性良好，崩解及溶出性质良好；
[0045] 2.处方2, 3由于淀粉用量较多，压片过程中偶有裂片现象发生；
[0046] 3.处方7崩解性质不佳，可能由于崩解剂低取代羟丙纤维素加入量较少的缘故。
[0047] 二、制备工艺考察
[0048] 1 ?粒度
[0049] 按上述处方4处方组成，取替格瑞洛原料，粉碎成不同的粒度（80目-100目；100 目-120目；120目以下），取辅料分别过筛；将60 %的赋形剂（甘露醇、淀粉和微晶纤维素） 与替格瑞洛粗混后，与替格瑞洛混匀后，加入剩余赋形剂（40%的甘露醇、淀粉和微晶纤维 素）、低取代羟丙纤维素、羟丙甲纤维素按等量递加法混匀，制粒，外加硬脂酸镁，混合5-20 分钟，压片，制备成样品。
[0050] 分别检测溶出度，实验结果见下表：
[0051]
[0052] 结果显示：
[0053] 粉碎粒度对样品的溶出度和有关物质有一定影响，通过比较发现，选用100目筛 以下的替格瑞洛溶出度最好。
[0054] 2.按照按上述处方4-6的处方组成和工艺制备样品，经检测，其75min溶出度为：
[0055]
[0056] 结果显示：本品溶出度符合要求（替格瑞洛片75min溶出限度为标示量的70% )。
[0057] 3?杂质含量：
[0058] 本发明按上述处方4-6所得样品与原研倍林达比较，考察有关物质杂质，实验结 果如下：
[0059]
[0061] 有关物质照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录VD)测定。
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