2-甲氧基-9-吖啶（对甲氧基苯甲酰胺基）硫脲在制备乙酰胆碱酯酶抑制剂中的应用

2-甲氧基-9-吖啶（对甲氧基苯甲酰胺基）硫脲在制备乙酰胆碱酯酶抑制剂中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明设及叮晚硫脈类化合物的用途。更具体地说，本发明设及2-甲氧基-9-叮晚 (对甲氧基苯甲酯胺基)硫脈在制备乙酷胆碱醋酶抑制剂中的应用。
【背景技术】
[0002] 阿尔茨海默病(AlzheimerDisease，AD)，又称早老性痴呆，是一种渐进性的神经 退化疾病，表现为全面的认知障碍，包括记忆、定位、判断和推理等方面。患者行为异常、社 交受到障碍，随着病情的加重，甚至丧失独立生活的能力。由于AD病设及多种病理过程，使 得其病因到目前为此尚未有很确切的说法，其发病机制是个很复杂、多机制、多因素的过 程。而乙酷胆碱醋酶（acetylcholinesterase,AchE)，又称胆碱水解酶（acetylcholine hy化olase)，其主要的生物学功能是在胆碱能神经突触处通过快速水解神经递质乙酷胆碱 (A化），从而达到中止神经冲动的传递，它是胆碱醋酶家族的主要成员，它的选择性抑制剂 可应用于AD病的治疗。具有抑制乙酷胆碱醋酶活性的叮晚类药物主要为四氨叮晚，四氨叮 晚衍生物用于AD病的治疗成为热点研究领域之一，但存在半周期短、其外周胆碱能刺激和 肝脏毒性等作用，不利于患者长期服用。本课题组进行了叮晚硫脈衍生物的合成及抗肿瘤 活性研究，其中2-甲氧基-9-叮晚(对甲氧基苯甲酯胺基)硫脈不仅具有良好的抗肿瘤活性， 对乙酷胆碱醋酶具有很好的抑制活性，具有发展成为治疗阿尔茨海默病（Alzheimer Disease,AD)和脑血管痴呆等疾病药物的良好应用前景。

【发明内容】

[0003]本发明的一个目的是解决至少上述问题，并提供至少后面将说明的优点。
[0004] 本发明还有一个目的是提供一种2-甲氧基-9-叮晚(对甲氧基苯甲酯胺基)硫脈在 制备乙酷胆碱醋酶抑制剂中的应用，其具有强乙酷胆碱醋酶活性，具有发展成为治疗阿尔 茨海默病(AlzheimerDisease，AD)和脑血管痴呆等疾病药物的良好应用前景。
[0005] 为了实现根据本发明的运些目的和其它优点，提供了一种2-甲氧基-9-叮晚(对甲 氧基苯甲酯胺基)硫脈在制备乙酷胆碱醋酶抑制剂中的应用，其中，2-甲氧基-9-日丫晚(对甲 氧基苯甲酯胺基)硫脈的结构式为式(I):
[0006]
[0007]优选的是，所述的2-甲氧基-9-叮晚（对甲氧基苯甲酯胺基）硫脈的应用，2-甲氧 基-9-叮晚(对甲氧基苯甲酯胺基)硫脈由W下步骤制备：
[000引步骤一、W邻漠苯甲酸和对甲氧基苯胺为原料，碳酸钟和铜粉为催化剂，加入异戊 醇作为溶剂，经乌尔曼反应制得N-(对甲基苯基)邻氨基苯甲酸，结构式为式(II):
[0009]
[0010]步骤二、步骤一得到的N-(对甲基苯基）邻氨基苯甲酸ws氯氧憐关环，制得2-甲 氧基-9-氯叮晚，结构式为式（III):
[0011]
[0012] 步骤Ξ、步骤二得到的2-甲氧基-9-氯叮晚在相转移催化剂四下基漠化锭作用下， 与NaSCN发生亲核取代反应制得2-甲氧基-9-叮晚异硫氯酸醋，结构式为式（IV):
[0013]
[0014] 步骤四、步骤Ξ得到的2-甲氧基-9-日丫晚异硫氯酸醋溶于无水乙醇后加入对甲氧 基苯甲酯阱，反应过程中有大量澄黄色粉末析出，抽滤后即得目标产物2-甲氧基-9-叮晚 (对甲氧基苯甲酯胺基)硫脈。
[001引优选的是，所述的2-甲氧基-9-叮晚(对甲氧基苯甲酯胺基)硫脈的应用，所述乙酷 胆碱醋酶抑制剂在制备治疗老年痴呆病的药物制剂中的应用。
[0016] 优选的是，所述的2-甲氧基-9-日丫晚(对甲氧基苯甲酯胺基)硫脈的应用，所述乙酷 胆碱醋酶抑制剂在制备治疗脑血管痴呆的药物制剂中的应用。
[0017] 优选的是，所述的2-甲氧基-9-叮晚(对甲氧基苯甲酯胺基)硫脈的应用，所述乙酷 胆碱醋酶抑制剂在制备青光眼的药物制剂中的应用。
[0018] 优选的是，所述的2-甲氧基-9-日丫晚(对甲氧基苯甲酯胺基)硫脈的应用，所述乙酷 胆碱醋酶抑制剂在制备重症肌无力的药物制剂中的应用。
[0019] 优选的是，所述的2-甲氧基-9-叮晚(对甲氧基苯甲酯胺基)硫脈的应用，所述药物 制剂包括有效量的2-甲氧基-9-叮晚(对甲氧基苯甲酯胺基)硫脈和药学上可接受的辅料制 成。
[0020] 优选的是，所述的2-甲氧基-9-叮晚(对甲氧基苯甲酯胺基)硫脈的应用，所述药物 制剂为注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂。
[0021] 本发明至少包括W下有益效果：
[0022] 第一、本发明的2-甲氧基-9-日丫晚（对甲氧基苯甲酯胺基)硫脈对乙酷胆碱醋酶具 有很强的抑制活性，对ACh巧Φ制的IC50值达到微摩尔水平(5.82μπιΜ)，通过酶动力学研究发 现，通过非竞争性抑制机制抑制A化Ε;
[0023]第二、本发明的叮晚硫脈类化合物具有AchE抑制、自由基清除、神经保护和巧离子 括抗等多重作用，能同时抑制催化位点和PAS，有望用于治疗阿尔茨海默病、脑血管痴呆及 与类胆碱能的神经递质减少引起的相关疾病；
[0024] 第Ξ、本发明的2-甲氧基-9-叮晚(对甲氧基苯甲酯胺基)硫脈制备方法简单、原料 易得，作为乙酷胆碱醋酶抑制剂药物方面的应用，推广价值大，具有好的临床意义。
[0025]本发明的其它优点、目标和特征将部分通过下面的说明体现，部分还将通过对本 发明的研究和实践而为本领域的技术人员所理解。
【附图说明】
[0026] 图1为本发明的2-甲氧基-9-叮晚（对甲氧基苯甲酯胺基)硫脈的抑制竞争类型双 倒数图示意图。
【具体实施方式】
[0027]下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明，W令本领域技术人员参照说明书 文字能够据W实施。
[002引 < 实施例1〉
[0029] 2-甲基-9-叮晚(对甲氧基苯甲酯胺基)硫脈的制备，其具体步骤如下：
[0030] 1)在250mL^颈瓶中，加入邻漠苯甲酸5.20g(26mmoL)、对甲氧基苯胺（：34mmoL)、 碳酸钟7.5g(36.2mmoL)和铜粉0.3g(4.7mmoL)，再加入30mL异戊醇作为溶剂，140°C回流揽 拌化。反应结束后，减压蒸除溶剂，所得残留物加600mL水，80°C下反应20min，趁热过滤，洗 涂滤饼，合并水层，水层用浓盐酸酸化至PH= 2,析出大量淡黄色沉淀，抽滤，所得固体用氯 仿重结晶，得到化合物1:N-(对甲基苯基)邻氨基苯甲酸，产率79%，结构式为式(II):
[0031]
[0032] 2)在lOOmL圆底烧瓶中，加入N-(对甲基苯基）邻氨基苯甲酸（18moL)及14.37mL^ 氯氧憐，于15min内油浴上将反应物加热至85~90°C。当发生剧烈反应时，立即撤去热浴。若 反应过于猛烈，可用冷水冷却烧瓶，待沸腾趋缓，油浴溫度升高至135~140°C，反应化。反应 结束后，减压蒸除过量Ξ氯氧憐，剩余物在冷却后倾入充分揽拌的浓氨水、碎冰和氯仿的混 合物中，用氯仿和氨水混合物洗涂烧瓶，30min后不再有未溶解的固体物，分离出氯仿层，水 层继续用氯仿萃取，合并氯仿提取液，无水氯化巧干燥过夜，过滤，蒸除溶剂，得到化合物2: 2-甲氧基-9-氯叮晚，产率98%，结构式为式（III):
[0033]
[0034] 3)在lOOmL圆底烧瓶中，加入2-甲氧基-9-氯日丫晚（5mmoL)及50血丙酬，回流溶解后 加入0.81g化SCN(lOmiroL)和0.15g四下基漠化锭(0.5mmoL)，反应化后，有黄色针状晶体析 出，抽滤，水洗涂后得到化合物3: 2-甲氧基-9-叮晚异硫氯酸醋，产率88%，结构式为式 (IV)：
[0035]
[0036] 4)在lOOmL圆底烧瓶中，加入2-甲氧基-9-日丫晚异硫氯酸醋（2mmoL)及60mL无水乙 醇，后加入对甲氧基苯甲酯阱(2mmoL)，反应过程中有大量固体析出，回流30min后停止反 应，冷却抽滤得黄色粉末，即化合物4:2-甲氧基-9-叮晚（对甲氧基苯甲酯胺基)硫脈，产率 76%，结构式为式(I):
[0037]
[0038] 实施例1得到的2-甲氧基-9-日丫晚（对甲氧基苯甲酯胺基)硫脈，其理化性质为：相 对分子质量为432.49，黄色粉末，m.P. 202-203°C;其核磁共振氨谱数据:iHNMR(DMS0-d6， 400MHz)，S:10.81(br，s，lH，-NH)，10.37(br，s，lH，-NH)，10.04(br，s，lH，-NH)，8.02~ 8.09(m，4H，ArH)，7.82(s，lH，ArH)，7.51~7.61(m，3H，ArH)，7.06(s，2H，ArH)，3.82(s，3H，-0CH3)，4.02(s，3H，-0C出）；红外谱图数据为：IR化Br)v:3107,2945(N-H，芳杂环-C-H伸缩 振动），1677(-C= 0)，1413~1632(芳杂环的伸缩振动），1256(C=S)cm-i.
[0039]研究的合成路线如下：
[0040]
[0041] <实施例2〉
[0042] 一种药物制剂，将15wt. %的实施例1制备的2-甲氧基-9-叮晚(对甲氧基苯甲酯胺 基)硫脈、65wt. %的乳糖、lOwt. %的淀粉混合，用水均匀湿润，把湿润后的混合物过筛、干 燥，加入lOwt. %的硬脂酸儀，压片，即得片剂。
[00创 < 实施例3〉
[0044] 一种药物制剂，将65wt. %的实施例1制备的2-甲氧基-9-叮晚(对甲氧基苯甲酯胺 基)硫脈和35wt. %的氯化钢混合，溶解于注射用水中，过滤得溶液，在无菌条件下灌装入安 飯，即得注射剂。
[0045] <实施例4〉
[0046] 一种药物制剂，将15wt. %的实施例1制备的2-甲氧基-9-叮晚(对甲氧基苯甲酯胺 基)硫脈、80wt. %的乳糖和5wt. %的硬脂酸儀混合，过筛，装入硬明胶囊，即得胶囊剂。
[0047] < 试验1〉
[004引 2-甲氧基-9-日丫晚(对甲氧基苯甲酯胺基)硫脈的体外乙酷胆碱醋酶抑制活性的测 定：
[0049]取6支1.5mL装有840mL的0.1M、pH= 8.0的憐酸盐缓冲溶液的试管，依次加入0、5、 1ο、20、40、50化的1.OmM的实施例1制得的2-甲氧基-9