用于降低眼内压的[3-(1-(1h-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇的酯前药的制作方法
【专利说明】用于降低眼内压的[3-(1-(1H-咪畦-4-基）乙基）-2-甲 基苯基]甲醇的醋前药
[0001]本申请是2011年9月16日提交的申请号为PCT/US2011/051990、发明名称为 "用于降低眼内压的巧-α-(1Η-咪挫-4-基）乙基）-2-甲基苯基]甲醇的醋前药"的 国际申请的分案申请，所述国际申请于2013年5月8日进入中国国家阶段，其申请号为 201180053886. 0。
[000引相关申请
[0003] 本申请要求2010年9月16日提交的美国临时专利申请号61/383, 370的优先权， 其整个公开内容W引用方式并入本文。
[0004] 发明背景 1.发明领域
[0005] 本发明设及降低需要运种治疗的受试者的眼内压的方法，所述方法包括施用治疗 有效量的组合物，所述组合物包含巧-α-(1Η-咪挫-4-基）乙基）-2-甲基苯基]甲醇或 其对映异构体的醋前药。
[0006]2.相关技术的概述
[0007]Ξ种α-1和Ξ种α-2肾上腺素受体已经通过分子和药理学方法来表征。运些α 受体的活化引起具有有用治疗应用的生理应答。
[0008] 一般被称为美托咪定（medetomidine)的化合物4-[1-(2,3-二甲基苯基）乙 基]-3H-咪挫是用于使动物镇静的α2肾上腺素激动剂。美托咪定的（巧对映异构体 (巧4-[1-(2, 3-二甲基苯基）乙基]-3Η-咪挫一般被称为右美托咪定（dexmedetomidine)， 运种物质的盐酸盐也被指示为可用作猫和狗的镇静剂或止痛药。
[0009] 右美托咪定的代谢物是做[3-(1-(1H-咪挫-4-基）乙基）-2-甲基苯基]甲醇， 连同其外消旋混合物，即化合物巧-α-(1Η-咪挫-4-基）乙基）-2-甲基苯基]甲醇，被描 述于Hui,Y.-H等的JournalofQiromatogra地y, (1997),762(1+2),281-291 的文献中。
[0010] [3-咪挫-4-基）乙基）-2-甲基苯基]甲醇描述于StoiΙον等的 在JournalofHeterocyclicQiemistry(1993),30巧），（1645-1651)中的"Synthesis ofdetomidineandmedetomidinemetabolites:1, 2, 3-trisubstitutedareneswith 4'巧'）-imidazolylmethylgroups"中。
[0011]Kavana曲等在JournalofQiemicalResearch,Synopses(1993), (4), 152-3 中的 "SynthesisofPossibleMetabolitesofMedetomidine(1-(2, 3-dimethylphenyl)-l-[i midazol-4巧)-yl]ethane"中描述了 [3-(l-(lH-咪挫-4-基）乙基）-2-甲基苯基]甲醇。
[0012]
[001引 巧-α-(1Η-咪挫-4-基）乙基）-2-甲基苯基）甲醇]由Salonen等在Xenobiotica(1990),20 巧），471-80 中的"BiotransformationofMedetomidineinthe Rat"中加W描述。
[0014]PCT国际申请WO2010093930A1公开了巧-α-(1Η-咪挫-4-基）乙基）-2-甲基 苯基]甲醇化及其做和佩对映异构体。
[001引发明概述
[0016] Ξ种α-1和Ξ种α-2肾上腺素受体已经通过分子和药理学方法来表征。运些 α2受体的活化引起生理应答并且具有有用的治疗作用。
[0017] 肾上腺素α-2激动剂在调节房水形成和促进房水流出方面起着关键作用； 作为结果，运些化合物降低青光眼患者中的眼内压（Ι0Ρ)。当前两种药物被规定用于 青光眼患者，即阿可乐定（iopidilie?，可获得自Alconpharmaceuticals)和漠莫尼 定（AlphaganP⑧，可获得自Allergan,Inc.)。虽然运些药物对于降低高眼内压有效， A1地aganFi是被批准用于青光眼的长期治疗的唯一α-2肾上腺素性药物，但它在全天期 间失去作用并且必须一天使用2-3次，而iopidinei货仅被批准用于短期Ι0Ρ控制。考虑到年 老的青光眼患者群体，每天3次的给药频率是很不理想的并且可能导致差的患者依从性。
[0018]
[0019] 本发明设及降低需要运种治疗的受试者的眼内压的方法，所述方法包括施用治疗 有效量的组合物，所述组合物包含巧-α-(1Η-咪挫-4-基）乙基）-2-甲基苯基]甲醇 的醋前药。在醋官能水解和/或酶促裂解之后，母体化合物巧-α-(1Η-咪挫-4-基）乙 基）-2-甲基苯基]甲醇被释放W便充当α2肾上腺素受体的选择性调节剂。
[0020] 在另一方面，本发明设及降低需要运种治疗的受试者的眼内压的方法，所述方法 包括施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含（S) [3-(1-(1Η-咪挫-4-基）乙基）-2-甲 基苯基]甲醇的醋前药；或含有所述物质的药物组合物。在醋官能水解和/或酶促裂解之 后，母体化合物，即活性代谢物（S)[3-(1-(1H-咪挫-4-基）乙基）-2-甲基苯基]甲醇被 释放W便充当α2肾上腺素受体的选择性调节剂。
[0021] 在另一方面，本发明设及降低需要运种治疗的受试者的眼内压的方法，所述方法 包括施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含（时巧-(1- (1Η-咪挫-4-基）乙基）-2-甲 基苯基]甲醇的醋前药；或含有所述物质的药物组合物。在醋官能水解和/或酶促裂解之 后，母体化合物（时巧-α-(1Η-咪挫-4-基）乙基）-2-甲基苯基]甲醇被释放W便充当 α2肾上腺素受体的选择性调节剂。
[0022] 巧-α-(1Η-咪挫-4-基）乙基）-2-甲基苯基]甲醇的醋前药适用于在包括人类 的哺乳动物中治疗或预防通过α2A、2B、2C活化来减轻的一系列病状和疾病，包括但不限 于治疗或预防青光眼、高眼压、缺血性神经病变、视神经病变、疼痛、内脏痛、角膜痛、头痛、 偏头痛、癌痛、背痛、肠易激综合征疼痛、肌肉痛和与糖尿病性神经病变相关的疼痛、治疗糖 尿病性视网膜病变、其它视网膜退行性病状、中风、认知障碍、神经精神病状、药物依赖和成 癒、戒断症状、强迫症、肥胖、膜岛素抵抗、压力相关病状、腹泻、多尿、鼻充血、疫李、注意力 缺乏症、精神病、焦虑、抑郁、自身免疫病、克罗恩氏病、胃炎、阿尔兹海默病、和帕金森病、肌 萎缩性侧索硬化（ALS)、其它神经退行性疾病、皮肤病学病状、皮肤红斑（发红）和炎症、瘦 疮、年龄相关性黄斑变性、湿性黄斑变性、干性黄斑变性、地图样萎缩、糖尿病性黄斑水肿、 肿瘤、伤口愈合、炎症和视网膜静脉阻塞、提高因包括青光眼、色素性视网膜炎和继发于多 发性硬化的神经炎在内的病状导致的视力下降患者的视力、酒渣鼻（就在皮肤下方的血 管的扩张）、晒斑、慢性晒伤、不连续红斑、牛皮癖、红斑瘦疮、绝经期相关潮热、睾丸切除术 产生的潮热、特应性皮炎、光老化、脂溢性皮炎、过敏性皮炎、皮肤发红、面部毛细血管扩张 (W前存在的小血管的扩张）、肥大性酒渣鼻（伴有小囊扩张的鼻肥大）、红色球状鼻、瘦疮 样皮疹（可渗出或结挪）、面部烧灼或刺痛感、受刺激和充血和溢泪的眼睛、皮肤红斑、伴有 皮肤血管扩张的皮肤活动过度、莱尔氏综合征化yell'ssyn化ome)、斯蒂文斯-约翰逊综 合征（Stevens-Johnsonsyn化ome)、轻型多形红斑、重型多形红斑和其它炎症性皮肤疾病。
[0023] 附图简述
[0024] 图1示出化合物异下酸3-[做-1- (1-异下酷基-1H-咪挫-4-基）-乙基]-2-甲 基-苄基醋（化合物1)具有与A1地aganIK珍等同或可比的效力并且具有比A1地aganP潜； 更长的眼内压持续时间。
[00幼发明详述
[0026] 本发明设及降低需要运种治疗的受试者的眼内压的方法，所述方法包括W下步 骤、基本上由W下步骤组成、或由W下步骤组成：施用治疗有效量的组合物，所述组合物 包含巧-α-(?Η-咪挫-4-基）乙基）-2-甲基苯基]甲醇的醋前药、做巧-α-(?Η-咪 挫-4-基）乙基）-2-甲基苯基]甲醇的醋前药或佩巧-α-(1Η-咪挫-4-基）乙基）-2-甲 基苯基]甲醇的醋前药作为具有治疗效用的α-2激动剂。
[0027] 在一个优选实施方案中，本发明设及降低需要运种治疗的受试者的眼内压的方 法，所述方法包括W下步骤、基本上由W下步骤组成、或由W下步骤组成：施用治疗有效量 的组合物，所述组合物包含（S)-巧-α-(1Η-咪挫-4-基）乙基）-2-甲基苯基]甲醇的醋前 药作为具有治疗效用的α-2激动剂。在醋官能水解和/或酶促裂解之后，母体化合物，即 活性代谢物（S)-巧-α-(1Η-咪挫-4-基）乙基）-2-甲基苯基]甲醇被释放W便充当曰2 肾上腺素受体的选择性调节剂。
[0028] 在本发明的一方面，提供降低有需要的患者的眼内压的方法，所述方法包括W 下步骤、基本上由W下步骤组成或由W下步骤组成：施用治疗有效量的药物组合物，所 述药物组合物包含W下物质、基本上由W下物质组成或由W下物质组成：治疗有效量的 巧-α-(1Η-咪挫-4-基）乙基）-2-甲基苯基]甲醇的醋前药、或其对映异构体、或其互变 异构体、或其药学上可接受的盐。
[0029] 在本发明的另一方面，提供降低有需要的患者的眼内压的方法，所述方法包括W 下步骤、基本上由W下步骤组成或由W下步骤组成：施用治疗有效量的药物组合物，所述 药物组合物包含W下物质、基本上由W下物质组成或由W下物质组成：治疗有效量的（S) 巧-α-(?Η-咪挫-4-基）乙基）-2-甲基苯基]甲醇的醋前药、或其互变异构体、或其药学 上可接受的盐。
[0030] 在本发明的另一方面，提供降低有需要的患者的眼内压的方法，所述方法包括W 下步骤、基本上由W下步骤组成或由W下步骤组成：施用治疗有效量的药物组合物，所述 药物组合物包含W下物质、基本上由W下物质组成或由W下物质组成：治疗有效量的（时 巧-α-(1Η-咪挫-4-基）乙基）-2-甲基苯基]甲醇的醋前药、或其互变异构体、或其药学 上可接受的盐。
[0031] 在本发明的另一个方面，提供降低有需要的患者的眼内压的方法，所述方法包括 W下步骤、基本上由W下步骤组成或由W下步骤组成：向所述患者的受影响的眼睛，作为单 一剂量，施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含W下物质、基本上由W下物质 组成或由W下物质组成：治疗有效量的巧-α-(1Η-咪挫-4-基）乙基）-2-甲基苯基]甲 醇的醋前药、或其对映异构体、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐，其中从施用时间 起，受影响的眼睛保持眼内压小于基线眼内压至少八做小时并且优选至少十个（10)小时 并且更优选至少十二（12)小时。
[0032] 如本文所使用的术语"基线"是指对于未治疗的眼睛取得的眼内压测量值。
[0033] 如本文所使用的术语"受试者"是指人类患者。
[0034] 在本发明的又一个方面，提供降低有需要的患者的眼内压的方法，所述方法包括 向所述患者的受影响的眼睛，每天一次或两次，优选地每天一次，施用治疗有效量的组合 物，所述组合物包含巧-α-(1Η-咪挫-4-基）乙基）-2-甲基苯基]甲醇的醋前药、或其对 映异构体、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐，其中在一整天内，受影响的眼睛保持 眼内压小于基线眼内压。
[0035] 在本发明的另一个方面，提供降低有需要的患者的眼内压的方法，所述方法包括 W下步骤、基本上由W下步骤组成或由W下步骤组成：向所述患者的受影响的眼睛，作为单 一剂量，施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含W下物质、基本上由W下物质 组成或由W下物质组成：治疗有效量的（S)[3-(1-(1H-咪挫-4-基）乙基）-2-甲基苯基] 甲醇的醋前药、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐，其中从施用时间起，受影响的眼 睛保持眼内压小于基线眼内压至少八（8)小时并且优选至少十个（10)小时并且更优选至 少十二（12)小时。
[0036] 在本发明的又一个方面，提供降低有需要的患者的眼内压的方法，所述方法包括 向所述患者的受影响的眼睛，每天一次或两次，优选地每天一次，施用治疗有效量的组合 物，所述组合物包含（S) [3-(1-(1H-咪挫-4-基）乙基）-2-甲基苯基]甲醇的醋前药、或 其互变异构体、或其药学上可接受的盐，其中在一整天内，受影响的眼睛保持眼内压小于基 线眼内压。
[0037] 在本发明的另一个方面，提供降低有需要的患者的眼内压的方法，所述方法包括 W下步骤、基本上由W下步骤组成或由W下步骤组成：向所述患者的受影响的眼睛，作为单 一剂量，施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含W下物质、基本上由W下物质 组成或由W下物质组成：治疗有效量的（时巧-α-(?Η-咪挫-4-基）乙基）-2-甲基苯基] 甲醇的醋前药、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐，其中从施用时间起，受影响的眼 睛保持眼内压小于基线眼内压至少八（8)小时并且优选至少十个（10)小时并且更优选至 少十二（12)小时。
[0038] 在本发明的又一个方面，提供降低有需要的患者的眼内压的方法，所述方法包括 向所述患者的受影响的眼睛，每天一次或两次，优选地每天一次，施用治疗有效量的组合 物，所述组合物包含（时巧-α-(?Η-咪挫-4-基）乙基）-2-甲基苯基]甲醇的醋前药、或 其互变异构体、或其药学上可接受的盐，其中在一整天内，受影响的眼睛保持眼内压小于基 线眼