专利名称：减少与皮质类固醇的眼内使用相关的眼压的发生率的方法
减少与皮质类固醇的眼内使用相关的眼压的发生率的方法相关申请
本专利文件根据35 U. S. C. § 119 (e)要求2009年12月23日提交的临时美国专利申请序列号61/289，761的申请日的权益，该临时美国专利申请以引用方式并入本文中。背景
糖尿病及其全身和眼部并发症在美国是巨大的公众健康威胁。根据CDC，确诊患有糖尿病的美国人数量已从1994年的约8，100, 000人增加至2007年的17，900, 000人。所有患糖尿病的患者均存在发展某些形式的糖尿病性视网膜病、糖尿病的眼部并发症的风险，这些病表现的症状包括视网膜内血管的肿胀和渗漏或在视网膜的表面上新血管的异常生长。根据美国糖尿病协会(American Diabetes Association),在美国，糖尿病性视网膜病每年导致约12，000至24，000新增的失明病例，使得糖尿病成为年龄20至74岁成人新增失明病例的主要病因。糖尿病性黄斑水肿(DME)(与糖尿病性视网膜病相伴的视觉丧失的主要 病因)是影响黄斑(负责中央视觉的视网膜的部分)的疾病。当糖尿病性视网膜病的血管渗漏导致黄斑中的肿胀时，该病况称为DME。DME的发病是无痛的，并且在其以中央视觉的模糊或急性视觉丧失而显现之前，可能不被患者所觉察。这种模糊的严重程度可以在视觉的轻度丧失至极度丧失的范围内。威斯康新糖尿病视网膜病变流行病学研究(WisconsinEpidemiologic Study of Diabetic Retinopathy)发现十年时间内约19%的所研究的糖尿病患者被确诊为DME。因为糖尿病患者的人数增加，可以预期的是确诊DME的年发病率将增加。用于治疗DME的现有照料标准为激光凝固法。激光凝固法是视网膜程序，其中使用激光来烧灼渗漏性血管或者施加一种模式的燃烧以减轻水肿。此程序具有不希望的副作用，包括部分丧失周边视觉和夜间视觉。由于这些副作用和对提高的视觉效果的期望，视网膜专家已用用于治疗DME的交替的标识外疗法(off-label therapy)来补充激光凝固法，所述标识外疗法包括注射皮质类固醇和抗VEGF药剂。在非关键临床试验中，皮质类固醇已显示可提高DME患者的视觉敏锐度，但却伴随有提高的眼压(IOP)，其可能增加青光眼和白内障形成的风险。这些交替疗法当前受限于需要多次注射以维持疗效。也已使用玻璃体内曲安奈德注射(Intravitreal Triamcinolone AcetonideInjections; IVTA)来治疗DME。曲安奈德是作为激光凝固法的佐药或者作为独立治疗经由玻璃体内注射施用的皮质类固醇。一般以4，000微克(yg)悬浮液施用，IVTA相对价廉并且已在患有DME的患者中展示出暂时视觉改善和水肿减轻。由于潜在副作用，包括提高的Ι0Ρ，其可能增加青光眼和白内障形成的风险，以及需要多次注射，所以使用IVTA来治疗DME并非最佳。另外，在支脉或视网膜静脉闭塞之后，可利用0. 7 mg自由-浮动的、三至五个月地塞米松玻璃体内植入物来治疗DME。也已使用抗VEGF玻璃体内注射来治疗DME。抗VEGF疗法是经由玻璃体内注射施用。VEGF已被识别为糖尿病性视网膜病(包括DME)中的重要介体，并且似乎能在此病况中在增加血管渗透性方面起到作用。类似于IVTA，抗VEGF需要多次注射，可能为每月一次，以维持疗效。研究表明，在DME中，皮质类固醇在治疗性方面似乎优于抗VEGF疗法。另外，已在除DME以外的眼病的治疗中使用了眼内植入物。Bausch & Lomb以名称RETISERT 销售的示例性植入物为采用醋酸氟轻松(fluocinolone acetonide; FA)作为活性皮质类固醇的持续释放的、玻璃体内植入物。已使用RETISERT 来处理葡萄膜炎。此植入物在睫状体平坦部处附着至眼睛并且被设计成提供历时约两年半的FA的受控释放。该植入物以O. 59 mg和2. I mg剂型可得。存在对于与糖尿病相关的眼部并发症的有效治疗的需要，所述治疗需要更少的注射并且减轻不良副作用的发生率。简要概述
根据本发明的第一方面，一种使用皮质类固醇治疗受试者中眼病的方法，其中在治疗I年或更久之后降低眼压手术的发生率小于10%，所述方法包括将包含一定剂量的皮质类固 醇的至少一个自由浮动的玻璃体内插入物注入到所述受试者的眼睛中，使得所述玻璃体内插入物沉降在所述眼睛的基底附近。该至少一个玻璃体内插入物被构造成以受控方式在至少一年的时间周期内释放该皮质类固醇。在此方面的特征中，该眼病是糖尿病性黄斑水肿。在另一特征中，在治疗I年之后降低眼压手术的发生率小于5%。在其它特征中，在治疗2年之后降低眼压手术的发生率小于10%和/或小于5%。在其它特征中，在治疗3年之后降低眼压手术的发生率小于30%和/或小于20%和/或小于10%。玻璃体内插入物的剂量可以为至少O. 15 μ g/天且历时至少24个月，至少O. 20 μ g/天且历时至少24个月，或至少O. 25 μ g/天且历时至少24个月。此外，玻璃体内插入物的剂量可以为约O. I μ g/天至约O. 25 μ g/天且历时至少24个月，约O. 2 μ g/天至约O. 45 μ g/天且历时至少24个月，或约O. 3 μ g/天至约O. 45 μ g/天且历时至少24个月。在另一个实施方案中，该皮质类固醇为醋酸氟轻松(FA)。释放的时间周期可以为至少十八个月，至少二十四个月，至少三十个月，或至少三十六个月。在另外的实施方案中，在被插入之后，该玻璃体内插入物沉降在眼睛的后部中。该玻璃体内插入物可以包含聚酰亚胺管、醋酸氟轻松和聚乙烯醇基质。该插入物可以包含100至300 μ g的醋酸氟轻松，180至200 μ g的醋酸氟轻松，和/或190 μ g的醋酸氟轻松。该插入物可以是不可被生物侵蚀的。根据本发明的第二方面，一种将皮质类固醇施用至眼睛的方法，其中在治疗I年或更久之后降低眼压手术的发生率小于10%，所述方法包括将包含皮质类固醇的至少一个自由浮动的玻璃体内插入物注入到受试者的眼睛中，使得该玻璃体内插入物沉降在眼睛的基底附近。该至少一个玻璃体内插入物被构造成以受控方式在至少一年的时间周期内释放该皮质类固醇。根据本发明的第三方面，一种将接受采用皮质类固醇的眼内治疗的患者中的降低眼压手术的发生率在治疗I年或更久之后减小至小于10%的方法，所述方法包括将包含皮质类固醇的至少一个自由浮动的玻璃体内插入物注入到受试者的眼睛中，使得该玻璃体内插入物沉降在眼睛的基底附近。该至少一个玻璃体内插入物被构造成以受控方式在至少一年的时间周期内释放该皮质类固醇。附图
简述图I为眼睛的示意性截面图。图2为示出玻璃体内插入物的低剂量实施方案的随时间以μ g/天计的FA释放速率的图表。图3为示出针对BCVA分析的随时间的应答率百分数的图表。图4为汇总针对过量中央窝厚度的临床结果的图表。详细说明
本发明涉及一种具有减小的眼压降低手术的减小发生率的通过注入能够在DME的治 疗中长时间提供疗效的玻璃体内插入物而使用皮质类固醇治疗受试者中眼病的方法。该玻璃体内插入物在眼病的治疗中递送持续的亚微克水平的皮质类固醇。示例性皮质类固醇包括但不限于醋酸氟轻松(FA)、地塞米松(dexamethasone)和曲安奈德(triamcinoloneacetonide)。术语"玻璃体内"是指在含有称为玻璃体的胶状物质的晶状体后面眼睛内部的空间。在示例性实施方案中，使用采用25号(gauge)针的注入设备将玻璃体内插入物插入到患者眼睛的背部中，所述注入设备允许自密封伤口。该插入类似于玻璃体内注射的施用(一种视网膜专家通常采用的程序)。插入程序一般是非手术性的并且在视网膜专家办公室进行。在示例性实施方案中，该插入物可以包括3. 5 _聚酰亚胺管，其在一端用不可渗透元件、在另一端用聚乙烯醇的可渗透涂层密封，并且药芯位于该聚酰亚胺管内，所述聚酰亚胺管例如Illuvien 。该药芯可以包括聚乙烯醇和醋酸氟轻松的混合物。该药芯可以被固化并且聚乙烯醇的可渗透涂层的厚度可以经调节以实现期望的释放速率。认为，该玻璃体内插入物在提高视觉的同时减小在眼内使用皮质类固醇通常伴随的副作用。在示例性实施方案中，玻璃体内插入物中的活性药物成分为FA，其已在DME的治疗中展示出功效。该玻璃体内插入物向眼睛递送持续的亚微克水平的皮质类固醇。该玻璃体内插入物可以具有较高的剂量或较低的剂量。例如，高剂量实例可以包括初始释放速率为约O. 45 μ g/天的插入物，而低剂量实例可以包括初始释放速率为约O. 23 μ g/天的插入物。用于眼内施用的当前可得皮质类固醇的剂量水平高于本文所述玻璃体内插入物的示例性水平。认为，用于眼内施用的当前可得皮质类固醇的较高剂量水平可能是与增加的IOP相关的不良副作用的原因。该玻璃体内插入物可以被构造成历时可变的持续时间而递送疗效。例如，剂量持续时间可以为至少12个月，至少18个月，至少24个月，至少30个月和/或至少36个月。认为，该玻璃体内插入物可以历时至多36个月来提供持续治疗。该玻璃体内插入物可以随着时间的推移提供亚微克水平的FA的递送。例如，在实施方案中，高剂量玻璃体内插入物可以历时至少12个月、至少24个月和/或至少36个月的剂量持续时间而每天递送至少O. I μ g,每天至少O. 15 μ g,每天至少O. 2 μ g,每天至少O. 25 μ g,每天至少O. 3 μ g,每天至少O. 35 μ g,每天至少O. 4 μ g,或每天至少O. 45 μ g。在其它示例性实施方案中，低剂量玻璃体内插入物可以历时至少12个月、至少24个月和/或至少36个月的剂量持续时间而每天递送至少O. I μ g,每天至少O. 15 μ g,每天至少O. 2 μ g,或每天至少O. 23 μ go可以使用常规眼部插入设备将玻璃体内插入物插入到眼睛中。例如，可以使用具有25号针的设备来插入该玻璃体内插入物。一般而言，插入程序是非手术性的并且可以在视网膜专家办公室进行。为了插入，将该设备的针穿过睫状体平坦部插入到眼睛中。将该针插至眼睛的中纬线周围并且随后压下该设备的柱塞以使得该玻璃体内插入物被插入到眼睛的玻璃体中。在注射之后，该插入物在眼睛的玻璃体基底处或其附近沉降在眼睛的后部(在睫状体平坦部远端)。认为，玻璃体内插入物在眼睛的后部中的这种位置减少通常与皮质类固醇的眼内使用相伴的类固醇诱发IOP升高的发生率。图I为眼睛的示意性截面图。图I提供在眼睛中插入物的位置的图示。如图I中所示，在睫状体(其就在虹膜后面)处产生的流体或房水主要经由眼睛内流体的两个自然流而在眼睛内流动。主要液流流动经过虹膜进入前房并且经由小梁流出路径离开眼睛。流出的另一液流(后部流)被引导流向眼睛的背部。不受理论的约束，认为，在某些人中与皮质类固醇相关的提高的IOP的副作用和皮质类固醇与小梁网状结构的细胞的相互作用有关，所述小梁网状结构为充当位于眼睛前部的过滤器的专门组织。在一些个体中，皮质类固醇在这种网状结构中产生碎片的堆积，从 而增加对流出的阻力，并且增加眼睛内部的压力。认为，将玻璃体内插入物设置在眼睛的后部中允许其利用离开眼睛的小梁网状结构的流体的后部流。因此，认为，结合插入物的释放动力学设置该插入物使得前房尽可能不暴露于FA并且减少通常与皮质类固醇的眼内使用相伴的IOP升高和白内障形成。该玻璃体内插入物中的活性化合物为皮质类固醇。FA将作为玻璃体内插入物中的示例性活性化合物讨论。然而，本领域的普通技术人员将理解可以使用其它皮质类固醇。皮质类固醇已展示一定范围的药理学作用，包括抑制炎症、抑制白细胞停滞、上调occludin、抑制某些炎性细胞因子的释放和抑制VEGF分泌。这些药理学作用具有治疗各种眼睛病况的潜力，所述病况包括DME、干性年龄相关性黄斑变性(AMD)、湿性AMD和视网膜静脉闭塞(RVO)。然而，FA可能具有与当前可用于眼内使用的其它皮质类固醇相同的许多副作用，包括提高的Ι0Ρ，其可增加青光眼和白内障形成的风险。皮质类固醇已知会导致患者中各种IOP相关的不良事件。例如，由于提高的Ι0Ρ，通常在用皮质类固醇治疗之后进行降低眼压手术。对于作为RETISERT 市售的产品(其为醋酸氟轻松的O. 59 mg植入物)，在约2年的平均植入后时间内，预期约32%的患者需要过滤程序以控制眼压。在约3年的平均植入后时间内，预期约37%的患者需要过滤程序以控制眼压。进行剂型为O. 59 mg和2. I mg的RETISERT 的三年临床研究以确定RETISERT 对IOP的作用。对于O. 59 mg剂型，在植入I年、2年和3年之后需要降低眼压手术的患者百分比分别为10. 9%,25. 9%和32%。对于2. Img剂型，在植入I年、2年和3年之后需要降低眼压手术的患者百分比分别为14. 1%、31. 4%和41. 4%。因此，降低眼压手术的发生率的任何减小是有利的。不期望受限于理论，认为，眼睛中皮质类固醇的较高浓度剂量可能是诸如提高的IOP之类的不良副作用的原因。有利的是，本发明插入物即便在以较低浓度剂量(例如O. 23 μ g/天)使用时也是有效的。因此，认为，玻璃体内插入物的递送亚微克水平的FA的能力减少通常与皮质类固醇的眼内使用相伴的IOP升高和白内障形成的发生率。另外，如将在实施例中进一步讨论的，与当前皮质类固醇治疗选择相比，用玻璃体内插入物治疗之后降低眼压手术的发生率减小。例如，在治疗I年之后降低眼压手术的发生率可以小于10%，或小于5%。也就是说，在用玻璃体内插入物治疗(即，插入)1年之后，小于10%，或小于5%的接受玻璃体内插入物的受试者将需要降低眼压手术。在另一个实例中，在治疗2年之后降低眼压手术的发生率可以小于20%，小于15%，小于10%，或小于5%。在另一个实例中，在治疗3年之后降低眼压手术的发生率可以小于30%，小于25%，小于20%，小于15%,小于10%,或小于5%ο在示例性实施方案中，玻璃体内插入物包含微小聚酰亚胺管，所述微小聚酰亚胺管具有两个可渗透的聚乙烯醇膜盖或一个可渗透的膜盖和用在聚乙烯醇基质中的FA填充的一个不可渗透的盖。该插入物可以包含不同量的FA。例如，该插入物可以包含100至300 μ g 的 FA，150 至 250 μ g 的 FA，180 至 220 μ g, 180 至 200 μ g，或 190 μ g 的 FA。该插入物是不可被生物侵蚀的；然而，聚酰亚胺和聚乙烯醇基质均是可与眼组织生物相容的并且具有在眼睛内的安全使用史。玻璃体内插入物可以提供持续的亚微克水平的FA和历时至多36个月的疗效。图2为示出玻璃体内插入物的低剂量实施方案的随时间以μ g/天计的FA释放速率的图表。图2包括来自玻璃体内插入物的低剂量的多次临床供应批次的体外数据。其表明，FA释放的每日量从平均每日释放速率O. 23 μ g/天开始并且在第24个月时间点处继续 释放。虽然未示出超过24个月的数据点，但给出了可用的趋势，能想到的是，超过24个月后FA继续从玻璃体内插入物中释放。同时，已讨论了玻璃体内插入物用于治疗DME。认为，该玻璃体内插入物可能具有解决其它眼部疾病的潜力。示例性疾病包括但不限于干性年龄相关性黄斑变性(AMD)、湿性AMD 和 RVO。
实施例已进行了用于评价在DME的治疗中玻璃体内插入物的功效和安全性的临床试验。所述试验涉及地点遍及美国、加拿大、欧洲和印度的956位患者。使用试验数据进行诸多评价，包括和患者的最佳矫正视觉敏锐度(best corrected visual acuity; BCVA)有关的评价，对过量中央窝厚度的测量和比较，和安全性或不良事件评价。在试验中，测定第24个月时治疗组和对照组之间在糖尿病性视网膜病早期治疗研究(Early Treatment Diabetic Retinopathy Study; ETDRS)视力表上 BCVA 从基线提高15个或更多字母的患者的百分比的差异。该ETDRS视力表是由国家眼科研究所的糖尿病性视网膜病早期治疗研究确定的测量视力敏锐度的临床试验中所用的标准。另外，对第24月和第18月之间BCVA提高15个或更多字母的患者的百分比进行数值比较以确定第24月的结果是否等于或大于第18月的结果。实施例I
进行研究以评价在患有涉及黄斑的中央的DME的患者中玻璃体内插入物的安全性和功效。在研究12周或更久之前，所有患者先前已进行了至少一次预先黄斑激光治疗。研究的纳入标准被设计成选择这样的DME患者，其BCVA在研究眼中介于20/50 (ETDRS视力表上68个字母)与20/400 (ETDRS视力表上19个字母)之间而在非研究眼中不差于20/400。已在三个月的筛选内接受针对DME的类固醇药物治疗或在两个月的筛选内接受抗VEGF注射的患者，以及患青光眼、眼高压、IOP大于21mmHg或在筛选时在研究眼中采用IOP降低药剂同时治疗的患者无资格参与此试验。
研究包括试验A患者和试验B患者。试验A和试验B具有相同方案并且包括在101个学术和私人实践中心内的总计956位患者。试验A抽取来自位于美国、欧洲和印度的北部区域的地点和加拿大的所有地点的患者，而美国、印度和欧洲的南部区域的地点构成试验B。表I描述随机选择进入研究的患者的基线特征。表I
权利要求
1.ー种使用皮质类固醇治疗受试者中眼病的方法，其中在治疗I年或更久之后降低眼压手术的发生率小于10%，所述方法包括将包含一定剂量的皮质类固醇的至少ー个自由浮动的玻璃体内插入物注入到所述受试者的眼睛中，使得所述玻璃体内插入物沉降在所述眼睛的基底附近，其中所述玻璃体内插入物被构造成以受控方式在至少一年的时间周期内释放所述皮质类固醇。
2.根据权利要求I所述的方法,其中所述眼病为糖尿病性黄斑水肿。
3.根据权利要求I所述的方法，其中在治疗I年之后降低眼压手术的发生率小于5%。
4.根据权利要求I所述的方法，其中在治疗2年之后降低眼压手术的发生率小于10%。
5.根据权利要求4所述的方法，其中在治疗2年之后降低眼压手术的发生率小于5%。
6.根据权利要求I所述的方法，其中在治疗3年之后降低眼压手术的发生率小于30%。
7.根据权利要求6所述的方法，其中在治疗3年之后降低眼压手术的发生率小于20%。
8.根据权利要求7所述的方法，其中在治疗3年之后降低眼压手术的发生率小于10%。
9.根据权利要求I所述的方法，其中所述至少ー个玻璃体内插入物的剂量为至少0. 15 u g/天且历时至少24个月。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述至少ー个玻璃体内插入物的剂量为至少0. 20 u g/天且历时至少24个月。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述至少ー个玻璃体内插入物的剂量为至少0. 25 u g/天且历时至少24个月。
12.根据权利要求I所述的方法，其中所述至少ー个玻璃体内插入物的剂量为约0. I u g/天至约0. 25 u g/天且历时至少24个月。
13.根据权利要求I所述的方法，其中所述至少ー个玻璃体内插入物的剂量为约0. 2 u g/天至约0. 45 u g/天且历时至少24个月。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述至少ー个玻璃体内插入物的剂量为约0. 3 u g/天至约0. 45 u g/天且历时至少24个月。
15.根据权利要求I所述的方法，其中所述皮质类固醇为醋酸氟轻松(FA)。
16.根据权利要求I所述的方法，其中释放的时间周期为至少十八个月。
17.根据权利要求16所述的方法，其中释放的时间周期为至少二十四个月。
18.根据权利要求17所述的方法，其中释放的时间周期为至少三十个月。
19.根据权利要求18所述的方法，其中释放的时间周期为至少三十个六月。
20.根据权利要求I所述的方法，其中在被插入之后，所述至少ー个玻璃体内插入物沉降在所述眼睛的后部中。
21.根据权利要求I所述的方法，其中所述至少ー个玻璃体内插入物包含聚酰亚胺管、醋酸氟轻松和聚こ烯醇基质。
22.根据权利要求I所述的方法，其中所述至少ー个插入物包含100至300ii g的醋酸氟轻松。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述至少ー个插入物包含180至200ii g的醋酸氟轻松。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述至少ー个插入物包含190y g的醋酸氟轻松。
25.根据权利要求I所述的方法，其中所述至少ー个插入物是不可被生物侵蚀的。
26.一种将皮质类固醇施用至眼睛的方法，其中在治疗I年或更久之后降低眼压手术的发生率小于10%，所述方法包括将包含皮质类固醇的至少ー个自由浮动的玻璃体内插入物注入到受试者的眼睛中，使得所述玻璃体内插入物沉降在所述眼睛的基底附近，其中所述玻璃体内插入物被构造成以受控方式在至少一年的时间周期内释放所述皮质类固醇。
27.ー种将接受采用皮质类固醇的眼内治疗的患者中的降低眼压手术的发生率在治疗I年或更久之后减小至小于10%的方法，所述方法包括将包含皮质类固醇的至少ー个自由浮动的玻璃体内插入物注入到受试者的眼睛中，使得所述玻璃体内插入物沉降在所述眼睛的基底附近，其中所述玻璃体内插入物被构造成以受控方式在至少一年的时间周期内释放所述皮质类固醇。
全文摘要
一种具有减小的降低眼压手术发生率的使用皮质类固醇治疗受试者中的眼病的方法包括注入能够长时间提供疗效的玻璃体内插入物。该玻璃体内插入物递送持续的亚微克水平的皮质类固醇。
文档编号A61K31/573GK102781452SQ201080057585
公开日2012年11月14日 申请日期2010年12月21日 优先权日2009年12月23日
发明者K.格林 申请人:阿利梅拉科学公司