用于吸入给药包含皮质类固醇和beta-肾上腺素能药物的干粉配制剂的制作方法
【技术领域】
[00011 本申请是申请日为2013年1月23日，申请号为201380006645.X，发明题目为"用于 吸入给药包含皮质类固醇和BETA-肾上腺素能药物的干粉配制剂"的分案申请。
[0002] 本发明涉及用于通过干粉吸入器吸入给药的配制剂。
[0003] 尤其是，本发明涉及干粉配制剂包含组合的皮质类固醇和betas-肾上腺素能药， 其制备方法和治疗用途。
[0004] 发明背景
[0005] -般通过吸入递送的活性物质包括支气管扩张药比如β-2肾上腺素能受体激动剂 和抗胆碱能药，皮质类固醇，抗过敏药和可以通过吸入有效给予的其它活性成分，从而增加 治疗指数和降低活性物质的副作用。
[0006] 福莫特罗，g卩2'-羟基-5'-[(RS)-1-羟基-2{[(RS)-对-甲氧基-α-甲基苯乙基]氨 基}乙基]甲酰苯胺，特别是其富马酸盐(此后指为FF)，是熟知的β-2肾上腺素能受体激动 剂，目前临床上用于治疗支气管哮喘，慢性阻塞性肺疾病(coro)和有关的障碍。
[0007] 丙酸倍氯米松(BDP)是有效的抗炎性类固醇，命名为（8S，9R，10S，11S，13S，14S， 163，171〇-9-氯-11-羟基-10，13，16-三甲基-3-氧代-17-[2-(丙酰氧基）乙酰基]-6,7,8,9， 10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基丙酸酯，以许多品牌名称 用于预防和/或治疗炎性呼吸系统障碍。
[0008] 目前市场上存在用于加压式定量吸入器(pMDIs)的配制剂，其含有组合的两种活 性成分，均溶于HFA134a和作为共溶剂的乙醇的混合物。其已于文献中引为FF/BDP超细配制 剂。
[0009] 所述配制剂提供高的肺沉积和均匀分布于整个支气管树，和通过能够递送高级分 的具有等于或小于1.1微米直径颗粒的事实来表征。尤其是，在吸入器启动时，对于两种活 性成分其提供约40%的可呼吸级分和约12%的具有等于或小于1.1微米的直径的颗粒级 分。
[0010] 所述配制剂的主要优势涉及进入呼吸树细支气管-肺泡远端部分的改善的穿透， 其中炎症已知在哮喘症状自发恶化中起作用并且其中已知β-2肾上腺素能受体的密度特别 尚。
[0011]然而尽管广为接受，pMDI配制剂可以具有尤其是在老年人和儿科患者中的一些缺 点，大部分原因是他们难以将装置启动与吸气同步。
[0012] 干粉吸入器(DPIs)构成用于将药物给予呼吸道的MDIs的有效备择。
[0013] 另一方面，期望用于作为干粉吸入的药物应以微粒化的颗粒形式使用。它们的体 积作用能够体现设计配制剂的障碍，所述配制剂在治疗上等价于其中药物以液体微滴形式 递送的配制剂。
[0014] W0 01/78693公开干粉配制剂，包含组合的作为活性成分的福莫特罗和BDP和作为 载体的一定级分的粗颗粒和细赋形剂颗粒和硬脂酸镁构成的级分。
[0015] 在启动时，BDP的可呼吸级分是约40%，而福莫特罗的可呼吸级分是约47%。
[0016] 最近 Mariotti 等人（2011 年9 月 24-28 日于Amsterdam 举行的 European Respiratory Society Annual Congress)提出关于对于两种活性成分具有约70%可呼吸 级分的FF/BDP干粉配制剂的数据。
[0017] 因此，本发明的目的是提供用于DPIs粉末配制剂，包含组合的福莫特罗富马酸盐 和BDP，克服上文指出的问题和尤其是提供具有治疗特征的粉末配制剂，所述特征匹配相应 的溶液形式的PMDI配制剂的那些。
[0018] 所述问题通过本发明配制剂得到解决。 发明概要
[0019] 本发明涉及用于干粉吸入器(DPI)中的干粉配制剂，包含：
[0020] a)-定级分的细颗粒，其制备自由90至99.5重量％的生理学上可接受的赋形剂颗 粒和0.5至10重量％的硬脂酸镁构成的混合物，所述混合物具有低于20微米的质量中值直 径；
[0021] b)-定级分的粗颗粒，其由具有等于或高于100微米的质量中值直径的生理学上 可接受的赋形剂构成，其中细颗粒与粗颗粒的比率是1:99至30:70重量％ ;和
[0022] c)作为活性成分的均为微粒化的颗粒形式的福莫特罗富马酸盐二水合物和与之 组合的丙酸倍氯米松(BDP);其中i)不超过10%的所述BDP颗粒具有低于0.6微米的直径， ii)不超过50%的所述颗粒具有1.5微米至2.0微米的直径；和iii)至少90%的所述颗粒具 有低于4.7微米的直径。
[0023] 在第二方面，本发明涉及制备本发明干粉配制剂的方法，包括将载体颗粒与活性 成分混合的步骤。
[0024]在第三方面，本发明涉及填充有上述干粉配制剂的干粉吸入器。
[0025] 在第四方面，本发明是指所要求保护的配制剂用于预防和/或治疗炎性或阻塞性 气道疾病比如哮喘或慢性阻塞性肺疾病(coro)。
[0026] 在第五方面，本发明是指预防和/或治疗炎性或阻塞性气道疾病比如哮喘或慢性 阻塞性肺疾病(coro)的方法，其包括通过吸入给予有效量的本发明配制剂。
[0027] 在第六方面，本发明是指所要求保护的配制剂在制备药物中的用途，所述药物用 于预防和/或治疗炎性或阻塞性气道疾病比如哮喘或慢性阻塞性肺疾病(coro)。
[0028] 定义
[0029] 术语〃生理学上可接受的〃意指安全的药理学-惰性物质。
[0030] 〃每日治疗上有效的剂量〃意指在吸入器启动时通过吸入给予的活性成分的量。
[0031] 所述日剂量可以以吸入器的一次或多次启动(射或喷)递送。
[0032] 术语〃细颗粒〃意指颗粒具有至多十分之几微米的尺寸。
[0033] 术语"微粒化"意指物质具有数微米的尺寸。
[0034] 术语"粗"意指颗粒具有一百或数百微米的尺寸。
[0035] 通常，颗粒的颗粒尺寸通过激光衍射测量特征的等价球直径，称为体积直径，进行 定量。
[0036] 颗粒尺寸还能够通过合适的已知设备比如过筛分析仪测量质量直径进行定量。
[0037] 体积直径(VD)由颗粒密度相关于质量直径(MD)(假定颗粒密度独立于尺寸）。
[0038] 在本申请中，活性成分的颗粒尺寸表达为体积直径，而赋形剂的颗粒尺寸表达为 质量直径。
[0039]颗粒具有正态(高斯)分布，其定义为相应于50%颗粒重量的体积或质量直径的体 积或质量中值直径(VMD或MMD)，和任选地分别定义为颗粒的10 %和90 %的体积或质量直 径。
[0040]定义颗粒尺度分布的又一普通方法是列举三个值：i)体积中值直径d(v，0.5)，其 是其中50 %分布在其以上和50 %分布在其之下的体积直径；ii)d(v，0.9)，其中90 %的体积 分布在该值之下；iii)d(v, 0.1)，其中10%的体积分布在该值之下。范围（span)是基于 10%，50%和90%分位数的分布的宽度和根据下式计算。
[0042] 在气溶胶化时，颗粒尺寸表达为质量空气动力学直径(MAD)和颗粒尺度分布表达 为质量中位数空气动力学直径(MMADhMAD指出颗粒悬浮在空气流中运输的能力。MMAD相应 于50%颗粒重量的质量空气动力学直径。
[0043] 术语"硬丸"是指核心由粗赋形剂颗粒构成的球形或半球形单元。
[0044] 术语〃球化〃是指在处理期间发生的颗粒圆化的过程。
[0045] 术语〃良好的流动性〃是指配制剂在制备过程期间容易操作和能够确保精确且可 重现的治疗上有效的剂量的递送。
[0046] 流动特征能够通过不同测试比如静止角，Carr指数，Hausner比率或通过洞口的流 速加以评价。
[0047] 在本申请上下文中，流动特性通过测量通过洞口的流速，根据描述于欧洲药典 (Eur · Ph ·) 7 · 3，7th版的方法加以测试。
[0048] 措辞"良好的均匀性"是指配制剂，其中在混合时活性成分分布的均匀性，表达为 变化系数(CV)(也称为相对标准偏差(RSD))，小于2.5%，优选等于或小于1.5%。
[0049] 措辞〃可呼吸级分〃是指会达到患者肺部深处的活性颗粒的百分比指数。
[0050] 可呼吸级分，也称为细颗粒级分(FPF)，根据普通药典，尤其是欧洲药典(Eur.Ph.) 7.3，7，反中报告的程序，用适宜体外设备加以评价，比如Andersen级联冲击器(ACI )，多阶 段液体撞击滤尘器(MLSI)或Next Generation冲击器(NGI)，优选ACI〇
[0051]其通过在细颗粒质量(以前为细颗粒剂量)与递送剂量间的百分比率计算。
[0052] 递送剂量计