具有提高的生物利用度的皮质类固醇的局部制剂的制作方法
【专利说明】具有提高的生物利用度的皮质类固醇的局部制剂
[0001] 相关申请
[0002] 本申请要求于2013年2月28日提交的美国临时专利申请系列号61/770, 562的 优先权，将所述美国临时专利申请的内容援引加入本文。
[0003] 背景
[0004]目前可用的炎症性皮肤病症（例如银肩病和特应性皮炎）的局部治疗是基于窄范 围剂型中的有限数目的活性成分。在轻度和局部性银肩病的治疗中，尽管也使用非类固醇 活性剂（诸如类视色素、维生素D类似物、焦油、地蒽酚和角质软化剂），局部皮质类固醇仍 然是优选的药物。在特应性皮炎的治疗中，尽管其它的选择包括钙神经素抑制剂或并行使 用皮质类固醇和钙神经素抑制剂，皮质类固醇再次是优选的疗法。
[0005] 矿物油和植物油是乳剂系局部制剂的油相中通常使用的赋形剂。尽管两个种类的 化合物均为油，但它们的化学是根本上不同的。植物油是具有亲水和疏水特性的复杂分子； 此外，它们是非均一分散的（即它们包含一些单独的脂肪酸）。相反，尽管矿物油就分子结 构而言仍是由不同种类组成的，其是更不复杂的；矿物油几乎都是疏水的，并且它们主要包 含烷基链。
[0006] 类似地，表面活性剂和助表面活性剂是乳剂系局部制剂中通常使用的赋形剂。将 它们共同使用以调节乳剂液滴大小和乳剂稳定性。通常变化助表面活性剂/表面活性剂比 率以用于使制剂稳定性最大化。
[0007] 尽管水包油乳剂系局部制剂是已知的，使用制剂来特别优化活性成分的生物利用 度并因此优化治疗结果是未被教导的。例如，美国专利5, 635, 497教导具有高重量分数的 不连续油相的水包油乳剂组合物。然而，5, 635, 497未教导使用植物油来优化活性成分的生 物利用度，并且未教导可如何调节油相组分及其比率以优化治疗结果。
[0008] 美国专利7, 378, 405、7, 981，877、8, 399, 502和8, 546, 364教导包含具有高亚油酸 含量的植物油的水包油乳剂制剂。这些专利教导使用植物油作为所掺入的活性成分的化学 稳定剂。这些专利中没有一个教导使用植物油来优化活性成分的生物利用度，或者可如何 调节油相组分及其比率以优化治疗结果。
[0009] 美国专利申请公开2011/0305643教导包含高重量百分比的油相的水包油乳剂系 气雾剂泡沫组合物。尽管US 2011/0305643中公开的组合物包含植物油，所公开的申请并 未教导使用植物油来优化活性成分的生物利用度，其也没有教导调节油相组分及其比率以 优化治疗结果。
[0010] 存在对于配制其中活性成分的生物利用度被优化，并且可被精确和准确地预测的 局部制剂的方法的需求。
[0011] 发明概述
[0012] 在某些实施方案中，本发明涉及提高水包油乳剂中皮质类固醇的生物利用度的方 法，其包括改变表面活性剂、助表面活性剂、润滑剂和水的浓度，从而形成改善的包含皮质 类固醇的乳剂的步骤。
[0013] 在某些实施方案中，本发明涉及前述方法，其中所述改善的包含皮质类固醇的乳 剂包含：
[0014] 皮质类固醇；
[0015] 表面活性剂和助表面活性剂；
[0016] 包含至少第一润滑剂和第二润滑剂的油相；以及
[0017] 水；
[0018] 其中所述第一润滑剂为植物油，并且所述第二润滑剂为矿物油；并且植物油与矿 物油的重量比率为约0. 03至约1. 00。
[0019] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述方法，其中所述皮质类固醇为氢化可 的松17- 丁酸酯（HCB)。
[0020] 在某些实施方案中，本发明涉及治疗皮肤病症的方法，其包括以下步骤：
[0021] 向有需要的个体的皮肤区域局部施用治疗有效量的任一种前述改善的包含皮质 类固醇的乳剂。
[0022] 附图简述
[0023] 图1将多种本发明的示例性制剂的组分的重量百分比制表。*N.P.=不存在。
[0024] 图2将实施例2中描述的血管收缩测定中的患者人群（ITT人群）的人口统计信 息制表。
[0025] 图3将血管收缩评分（ITT人群）的总结制表。*具有相同字母（A-E)的治疗组相 互之间无显著性差异。t基于平均评分的REGWQ分组。
[0026] 图4描绘血管收缩目测评分总和的柱状图（ITT人群）。
[0027] 图5描绘血管收缩平均目测评分的柱状图（ITT人群）。
[0028] 图6将由本发明的多种示例性制剂的氢化可的松丁酸酯体外释放的数据制表。
[0029] 图7描绘本发明的多种示例性制剂的作为时间函数的氢化可的松17-丁酸酯（"氢 化可的松丁酸酯"）释放的累积量。
[0030] 图8描绘本发明的多种示例性制剂的作为时间函数的氢化可的松17- 丁酸酯（"氢 化可的松丁酸酯"）释放的累积量。
[0031] 图9描绘本发明的多种示例性制剂的作为时间函数的氢化可的松17-丁酸酯（"氢 化可的松丁酸酯"）的释放速率。
[0032] 图10描绘本发明的多种示例性制剂的作为时间函数的氢化可的松17-丁酸酯 ("氢化可的松丁酸酯"）的释放速率。
[0033] 图11将本发明的多种示例性泡沫制剂的密度制表。
[0034] 图12将本发明的多种示例性制剂的粘度制表。
[0035] 图13将实施例6中描述的临床有效性实验中的患者人群（ITT人群）的人口统计 信息制表。
[0036] 图14描绘对于本发明的示例性制剂，作为治疗时间函数的受累特应性皮炎的体 表面积的平均百分比降低。左柱=媒介物；中柱=0. 1% HCB ;右柱=0. 15% HCB。
[0037] 图15描绘在用本发明的示例性制剂治疗29天后，表现出苔藓样变症状改善的治 疗人群的百分比。左柱=媒介物；中柱=〇. 1% HCB ;右柱=0. 15% HCB。
[0038] 图16描绘在用本发明的示例性制剂治疗29天后，表现出抓痕改善的治疗人群的 百分比。左柱=媒介物；中柱=0. 1% HCB ;右柱=0. 15% HCB。
[0039] 图17描绘在用本发明的示例性制剂治疗15天后，表现出渗出/结痂症状改善的 治疗人群的百分比。左柱=媒介物；中柱=〇. 1% HCB ;右柱=0. 15% HCB。
[0040] 图18描绘在用本发明的示例性制剂治疗15天后，表现出硬结/丘疹形成改善的 治疗人群的百分比。左柱=媒介物；中柱=〇. 1% HCB ;右柱=0. 15% HCB。
[0041] 发明详述
[0042]概沭
[0043] 在某些实施方案中，本发明涉及提高局部皮质类固醇的生物利用度的方法，其通 过将活性成分配制在包含多于30%油相组分和少于70%水的高粘度水包油乳剂，然后包 装入气雾剂罐中并用氢氟经（hydrofluorocarbon)抛射剂加压来进行。当气雾剂罐被驱动 时，分配稠密的时间和温度稳定的泡沫。在某些实施方案中，本发明涉及分配的泡沫，其包 含皮质类固醇，诸如氢化可的松丁酸酯，并且其适合用于炎症性皮肤病症的局部治疗。在某 些实施方案中，所述分配的泡沫的密度为〇. 05-0. 5g/cm3,并且其被容易地涂覆在大面积的 体表，所述分配的泡沫是时间和温度稳定的，其使皮肤湿润、减少经表皮水损失，是耐受良 好的，是非刺激性的，并且改善活性成分的生物利用度。在某些实施方案中，当使泡沫经受 剪切力时，其快速地瓦解，这使得其能够快速且有效地施用于大面积的体表。在炎症性皮肤 病症的治疗中，可将分配的泡沫施用于受影响的区域至少每天一次。
[0044] 在某些实施方案中，所述形成气雾剂泡沫浓缩物的水包油乳剂包含约8. 0%至约 12. 0%表面活性剂/助表面活性剂、约20. 0%至约25. 5%润滑剂和约54. 0%至约72. 0% 水。在某些实施方案中，更具体地，所述气雾剂泡沫浓缩物包含约4. 5 %至约7. 0 %鲸蜡 硬脂醇、约5. 0 %至约7. 0 %鲸蜡醇聚醚-20、约5. 5 %至约6. 5 %红花油、约10. 5 %至约 11. 5%轻质液体石錯、约0. 85%至约0. 95%二甲硅油和约6. 0%至约7. 0%白凡士林。在 某些实施方案中，所述气雾剂泡沫浓缩物组合物的粘度为约55,OOOcps至约110,OOOcps。 在某些实施方案中，通过所述方法限定的组合物的密度为约0. 13g/cm3至约0. 50g/cm3。在 某些实施方案中，所述方法的气雾剂泡沫组合物表现出约0. 9至约1. 5的平均血管收缩测 定（VCA)评分。
[0045] 在某些实施方案中，本发明涉及同时系统改变植物油与矿物油的比率以及助表面 活性剂/表面活性剂比率，以实现所述目标。在某些实施方案中，本发明涉及优化局部制剂 的活性成分的生物利用度，这进而能够用于优化治疗结果。
[0046] 定义
[0047] 为了方便起见，此处收集了用于说明书和所附权利要求书中的某些术语。这些定 义应根据整个公开文件来阅读，并由本领域技术人员理解。
[0048] 如在说明书和权利要求书的文中使用的不定冠词"a"和"an"，除非有明确相反地 表示，应该理解为意指"至少一种（个）"。
[0049] 如在说明书和权利要求书的文中使用的术语"和/或"，应该理解为意指如此结合 的元素"二者择一或者两者都"，即在一些情况下元素结合存在，在其它情况下二者择一地 (disjunctively)存在。多个用"和/或"列出的元素应该以相同的方式解释，即"一个或 多个"所述元素如此结合。除了通过"和/或"从句具体定义的元素，无论与那些具体定义 的元素相关或不相关，其它元素可任选地存在。因此，作为非限制性实例，当用于与开放式 语言（如"包括/包含"）结合提及"A和/或B"时，在一个实施方案中，可仅指A(任选地 包括除了 B的元素）；在另一个实施方案中，可仅指B(任选地包括除了 A的元素）；在另一 实施方案中，可指A和B二者（任选地包括其它元素）等。
[0050] 如在说明书和权利要求书的文中使用的术语"或"，应该理解为意指如此结合的元 素"二者择一或者两者都"，即在一些情况下元素结合存在，在其它情况下二者择一地存在。 多个用"或"列出的元素应该以相同的方式解释，即"一个或多个"所述元素如此结合。除 了通过"或"从句具体定义的元素，无论与那些具体定义的元素相关或不相关，其它元素可 任选地存在。因此，作为非限制性实例，当用于与开放式语言（如"包括/包含"）结合提及 "A或B"时，在一个实施方案中，可仅指A(任选地包括除了 B的元素）；在另一个实施方案 中，可仅指B (任选地包括除了 A的元素）；在另一实施方案中，可指A和B二者（任选地包 括其它元素）等。
[0051] 如在说明书和权利要求书的文中使用的，提及一系列一个或多个元素时的术语 "至少一种（个）"应该理解为意指至少一种（个）元素，其选自在所列元素中的任意一种 (个）或多种（个）元素，但是不一定包括在列出的元素中的具体列出的每个元素的至少一 种（个），并且不排除在所列元素中的元素的任意组合。该定义也允许除了在术语"至少一 种（个）"指代的所列元素中的具体定义的元素之外的元素可任选地存在，无论其与具体定 义的元素相关或不相关。因此，作为一非限制性实例，"A和B中的至少一种（个）"（或等 同地"A或B中的至少一种（个）"，或等同地"A和/或B中的至少一种（个）")，在一个实 施方案中，可指至少一种（个），任选地包括多于一种A，没有B存在（以及任选地包括除B 之外的元素）；在另一实施方案中，可指至少一种（个），任选地包括多于一种B，没有A存 在（以及任选地包括除A之外的元素）；在另一实施方案中，可指至少一种（个），任选地包 括多于一种A，以及至少一种，任选地包括多于一种B (以及任选地包括其它元素）等。
[0052] 也应该理解，除非有明确相反地表示，在包括多于一个步骤或行为的本文请求保 护的任意方法中，所述方法的步骤或行为的顺序不一定局限于的所记载的方法的步骤或行 为的顺序。
[0053] 在权利要求书以及说明书中，所有过渡的术语诸如"包括"、"包含"、"带有"、"具 有"、"含有"、"涉及"、"容纳"、"包括…"等理解为开放式，即意指包括但不限于。只有过 渡的术语"由…组成"和"基本上由…组成"应分别是封闭或半封闭的过渡的术语，如在 the United States Patent Office Manual of Patent Examining Procedures, Section 2111. 03中所说明。
[0054]本发_的乳剂和组合物的示例件组分如下f描沭本发曰月的组合物的多种组分的 示例性实体。
[0055] 1.抛射剂
[0056] 在某些实施方案中，所述抛射剂是HFA或一种或多种氢氟烃的混合物。合适的氢 氟烃包括1，1，1，2-四氟乙烷（HFA 134a)、1，1，1，2, 3, 3, 3-七氟丙烷（HFA227)，并且这些和 其它目前批准或可能获得批准用于制药用途的HFA的混合物和掺合物是合适的