施方案中，本发明涉及任一种前述乳剂，其中在第15天，由改善的包含 皮质类固醇的乳剂所致的硬结/丘疹形成症状减少表现出对于氢化可的松丁酸酯浓度的 剂量响应。
[0225] 用于具体用涂的本发明的示例件乳剂或制剂
[0226] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述乳剂或制剂，其用于治疗皮肤病症 (skin disorder)〇
[0227] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述乳剂或制剂，其中所述皮肤病症为皮 肤病（dermatosis)。
[0228] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述乳剂或制剂，其中所述皮肤病症为脂 溢性皮炎。
[0229] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述乳剂或制剂，其中所述皮肤病症为特 应性皮炎。
[0230] 示例件伸用方法
[0231] 在某些实施方案中，本发明涉及治疗皮肤病症的方法，其包括以下步骤：
[0232] 向有需要的个体的皮肤区域局部施用治疗有效量的任一种前述乳剂或制剂。
[0233] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述方法，其中所述乳剂或制剂每天施用 一次或每天施用两次。
[0234] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述方法，其中所述个体为人。
[0235] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述方法，其中所述皮肤病症为皮肤病。
[0236] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述方法，其中所述皮肤病症为脂溢性皮 炎。
[0237] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述方法，其中所述皮肤病症为特应性皮 炎。
[0238] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述方法，其中在第8天，与包含0. 1%氢 化可的松丁酸酯的乳剂相比，包含〇. 15%氢化可的松丁酸酯的改善的包含皮质类固醇的乳 剂将呈现有特应性皮炎的总体表面积降低更大的程度。
[0239] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述方法，其中以所述改善的包含皮质类 固醇的乳剂的重量计，氢化可的松17-丁酸酯的浓度为0. 15%;并且在第8天，与包含0. 1% 氢化可的松丁酸酯的乳剂相比，所述改善的包含皮质类固醇的乳剂将呈现有特应性皮炎的 总体表面积降低更大的程度。
[0240] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述方法，其中以所述改善的包含皮质类 固醇的乳剂的重量计，氢化可的松17-丁酸酯的浓度为0. 15% ;并且在第15天，与包含 0. 1%氢化可的松丁酸酯的乳剂相比，所述改善的包含皮质类固醇的乳剂将呈现有特应性 皮炎的总体表面积降低更大的程度。
[0241] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述方法，其中在第29天，由改善的包含 皮质类固醇的乳剂所致的苔藓样变症状减少表现出对于氢化可的松丁酸酯浓度的剂量响 应。
[0242] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述方法，其中在第29天，由改善的包含 皮质类固醇的乳剂所致的抓痕症状减少表现出对于氢化可的松丁酸酯浓度的剂量响应。
[0243] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述方法，其中在第15天，由改善的包含 皮质类固醇的乳剂所致的渗出/结痂症状减少表现出对于氢化可的松丁酸酯浓度的剂量 响应。
[0244] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述方法，其中在第15天，由改善的包含 皮质类固醇的乳剂所致的硬结/丘疹形成症状减少表现出对于氢化可的松丁酸酯浓度的 剂量响应。 实施例
[0245] 现已概括描述本发明，参考以下实施例会更容易地理解本发明，包含所述实施例 仅是出于说明本发明的某些方面和实施方案的目的，而并非意图限制本发明。
[0246] 实施例1 :组合物和制备方法
[0247] 通过以下列出的方法制备实施例产品浓缩物（NB416-27 ;参见图1):
[0248] A部分：油相制备
[0249] 1.将鲸蜡醇聚醚-20(1)、轻质液体石蜡、白凡士林、二甲硅油、红花油、丁羟甲苯 和鲸蜡硬脂醇装入不锈钢槽，并加热直至完全熔化。
[0250] B部分：水相制备
[0251] 1.将纯水（I)和甘油装入不锈钢槽，并加热至75_80°C。
[0252] 2.在搅拌下装入柠檬酸⑴和柠檬酸钠⑴以及脲、羟苯甲酯和羟苯丙酯，并使其 溶解。
[0253] 3.在保持65_95°C的温度下，继续搅拌直至得到澄清的溶液。
[0254] C部分：药物相制备
[0255] 1.向不锈钢槽中装入纯水（II)、柠檬酸（II)、柠檬酸钠（II)和鲸蜡醇聚 醚-20 (II)0
[0256] 2.在室温下缓慢搅拌至溶解。
[0257] 3.加入氢化可的松丁酸酯并搅拌，直至使其完全湿润和分散。
[0258] D部分：药物产品浓缩物形成
[0259] 1.在65_95°C下，于高剪切下，向B部分中加入A部分。
[0260] 2.在高剪切混合下，将乳剂用外部冷水套冷却至低于50°C。
[0261] 3.停止高剪切混合。开始低剪切混合，并用冷水套继续冷却以形成媒介物乳剂。
[0262] 4.当媒介物乳剂的温度低于37°C时，加入C部分，并继续搅拌直至均匀。
[0263] 5.冷却至室温。用DI水调节至终体积。混合直至均匀。
[0264] 在制备药物产品和媒介物浓缩物后，如以下所列制备最终药物产品和药物产品媒 介物。
[0265] 1.用压缩空气和真空清洗气雾剂罐。
[0266] 2.将产品浓缩物装入罐。
[0267] 3.将阀置于罐上。
[0268] 4.束缚（crimp)罐，并装入氢氟烃。
[0269] 5.将气雾剂罐阀和浸管用氩气冲洗。
[0270] 以包装的产品的重量计，抛射剂浓度为8-15%，以包装的产品的重量计，氩气浓度 为 0? 8-4. 0%。
[0271] 实施例2 :血管收缩测定结果
[0272] 当施用于皮肤，由于皮肤浅表血管收缩，局部皮质类固醇引起局部的皮肤变白反 应（血管收缩）。通过目测评分来评估的变白程度是药物固有效能及其通过角质层扩散能 力的量度。血管收缩测定（VCA)是用于评估局部皮质类固醇效能的最广泛使用的替代测 试，并已被证明其与皮质类固醇制剂的临床效果合理地充分相关，尽管这不是达到效果的 机制（即效果为药物的抗炎、免疫抑制或抗有丝分裂性质的函数）。血管收缩测定的结果已 被用于a)将局部皮质类固醇分成7个效能种类（种类1到7);和b)为临床研发鉴定和优 化新的制剂。
[0273]在37名个体中进行单点、随机、评估者盲法、个体内（within subject)、单中心研 究。
[0274] 健康的成年志愿者个体提供书面的知情同意书，并对于研究进行筛选。为符合入 选标准的个体安排2天的研究时间。布置日程安排使得施用测试制品和研究评估的时间是 "交错的"，以适应多个体的临床评价。在第1天，在个体腹侧前臂上确定8个约Icm 2的测 试位点（4个测试位点在一个前臂上，4个测试位点在另一个前臂上），并用不能拭除的笔标 记。根据电脑生成的随机代码对指定的测试位点单次施用大约IOmg的各测试制品，从而使 评估者不知道施用顺序。评价五种泡沫制剂和三种参比局部类固醇产品。在第1天，所有测 试制品在下午晚些时候（例如在大约4:00pm)施用，之后将各手臂上的测试位点用凸起穿 孔的防护装置（raised perforated guard)保护。将防护装置用非闭合带固定在手臂上， 并指示个体在施用测试制品后保持测试位点干燥16小时，然后安排个体在第二天返回（施 用测试制品后18小时）。16小时后，指示个体移除保护装置，并用温和的肥皂和水轻轻地 清洗测试位点。
[0275] 返回诊所2小时后（施用测试制品18小时后，或基于第一天4:00pm的施用时间 10:00am)，有经验的评估者基于四分量表（0-3)进行血管收缩（皮肤变白）的目测评估。这 是最终的临床评估。在该评估后，将个体由所述研究遣散。所有按指示返回诊所的个体完 成研究。
[0276] 主要的效果测量是在施用测试制品结束后大约18(±1)小时目测评估的皮肤变 白（血管收缩）的量。施用下面的四分顺序量表目测评估皮肤变白的程度：
[0277] 0 =无变白；周围区域没有变化。
[0278] 1 =轻度变白；在施用位点轻微的或模糊的轮廓。
[0279] 2 =中度变白；在施用位点清晰的轮廓。
[0280] 3 =显著变白；在施用位点明显的轮廓。
[0281] 根据以下定义，将全部个体分成意向治疗（intent-to-treat, ITT)人群和符合方 案（per-protocol，PP)人群。ITT人群定义为经随机化分组并施用至少一种测试制品的所 有个体。所有效果和安全性数据使用ITT人群总结。PP人群是ITT人群的子集，其由无明 显违反协议方案（如方案中描述的施用测试制品，并完成血管收缩评估）的个体组成。
[0282] 以5%的显著性水平进行所有统计检验（双侧检验，two-tailed)。在ITT人群和 PP人群上都进行效果的分析，ITT人群被认为是统计分析的主要人群。
[0283] 主要的分析测试以下零假设（null hypothesis):目测评估治疗变白评分的平均 值相互等同。由于这是个体内设计，使用随机区组方差分析（ANOVA)以及非参数模拟来 分析目测皮肤变白数据的治疗间的平均差异，所述非参数模拟使用在个体作为集区变量 (blocking variable)下的评分等级。
[0284] 在该分析中，使用Ryan-Einot-Gabriel-WelschMultipleRangeTest(REGWQ)进 行平均目测评估评分的成对比较，在完全的零假设下，REGWQ控制实验I型误差率为5%。
[0285] 参见图2、图3、图4和图5。
[0286] 实施例3 :体外释放动力学
[0287] 为了使局部施用的药物产品有效，组分药物物质必须在其可穿过角质层之前从媒 介物释放。尽管不与体内生物利用度直接相关，对药品释放曲线的表征使得能够用于鉴定 具有实现药品生物利用度的能力的制剂。使用Franz立式扩散单元来检查在体外，从泡沫 浓缩物的API释放的速率和程度。实验条件如下。
[0288] -仪器：Logan Instruments Corp System 912_12
[0289] -膜：Whatman, PTFE, 5. Oum, 37mm
[0290] -温度：32. 5 °C
[0291] -速率：300rpm
[0292] -取样时间（Time pulls) (min) :30、60、120、240 和 360
[0293] _介质：对于基线条件：70 %缓冲剂，30%乙醇
[0294] 1)打开仪器的所有部件。
[0295] 2)灌注（Prime)、填充和排干样品单元三次。
[0296] 3)用适合的介质填充介质贮器，并重复步骤2。
[0297] 4)制备单元：
[0298] a.在单元的上方放置膜，放置盖子，然后将它们拍下在一起。
[0299] b.向单元中填充介质。
[0300] c.通过直接转移来转移样品。在填充每个测试制品后确保记录初始重量和最终重 量。
[0301] 5)收集样品
[0302] a?设置冲洗体积为I. 5mL
[0303] b.设置介质置换体积为4. 6mL，返回单元
[0304] c?设置废弃为I. 5mL
[0305] d?设置样品为I. 5mL
[0306] e.设置取样时间间隔
[0307] 6)通过HPLC测量样品中的氢化可的松丁酸酯浓度
[0308] 仪器：配备有UV检测器的液相色谱
[0309] 柱：Zorbax?SB-CN 尺寸：150x4. 6mm, 3. 5 U m，
[0310] Agilent?零件号 863953-905 或等同物
[0311] 流动相A组分：5mM磷酸盐缓冲液pH 4. 8
[0312] 流动相B组分：甲醇
[0313] 流动相C组分：乙腈
[0314] 流动相组分表：
[0315]
[0316] 柱温： 40 °C
[0317] 流速： I. 2mL/min
[0318] 检测： 245nm 的 UV
[0319] 进样量：25 y L
[0320] 运行时间：20min
[0321] 1)样品制备
[0322] I ?泡沫样品：
[0323] a.在自动进样器装载HPLC样品小管
[0324] b.填充室
[0325] c.分配10-15克药品浓缩物
[0326] d.用样品填充注射器.
[0327] e.将天平去皮重（tare)，将包含样品的注射器置于天平上，并记录重