纳米颗粒皮质类固醇和抗组胺药制剂的制作方法

专利名称：：纳米颗粒皮质类固醇和抗组胺药制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及含至少一抗组胺药和至少一纳米颗粒皮质类固醇的组合物，制造这种组合物的方法，和使用这种组合物的方法。所述组合物可用于预防和长期治疗成人和儿科患者的哮喘以及緩解成人和儿科患者的变应性结膜炎和季节性变应性鼻炎的症状。
背景技术：
：A.有关抗组胺药的背景组胺药已被证明在治疗季节性变应性鼻炎的症状和治疗与变应性结膜炎有关的目痒中是有效的。抗组胺药的实例包括但不局限于盐酸氮罩斯汀(OPTIVAR)、马来酸氯苯那敏(CHLOR-TRIMETON,PIRITON)、马来酸溴苯那敏、氯雷他定(CLARITIN,ALAVERT)、阿司咪唑(HISMANAL)、双氯芬酸(VOLTAREN,CATAFLAM)、特非那定(SELDANE)和它们的盐、前体药物和酯以及其组合。其它实例包括Allent(含马来酸溴苯那敏和盐酸伪麻黄碱)、AndehistSyrup(含马来酸溴苯那^:和盐酸伪麻黄^U、BromadrinePD(含马来酸溴苯那敏和盐酸伪麻黄碱)、Bromadrine(含马来酸溴苯那敏和盐酸伪麻黄碱)、Bromfed(含马来酸溴苯那敏和盐酸伪麻黄碱)、Bromfed-PD(含马来酸溴苯那敏和盐酸伪麻黄碱)、Bromfenex(含马来酸溴苯那敏和盐酸伪麻黄碱)、BromfenexPD(含马来酸溴苯那敏和盐酸伪麻黄碱)、Bromphenirqmine-PSE(含马来酸溴苯那敏和盐酸伪麻黄碱)、Dallergy-JR(含马来酸溴苯那敏和盐酸伪麻黄碱)、DexaphenSA(含马来酸右溴苯那敏和硫酸伪麻黄碱)、DimetappCold&Fever(含马来酸溴苯那敏、对乙酰氨基酚和盐酸伪麻黄碱)、DimetappElixir(含马来酸溴苯那敏和盐酸伪麻黄碱)、DrixoralAllergy/Sinus(含马来酸右溴苯那敏、对乙酰氨基酚和硫酸伪麻黄碱)、DrixoralCold&Allergy(含马来酸右溴苯那敏和硫酸伪麻黄碱)、DrixoralCold&Flu(含马来酸右溴苯那敏、对乙酰氨基酚和硫酸伪麻黄碱)、Lodrane(含马来酸溴苯那敏和盐酸伪麻黄碱)、1^)&&加@1^(含马来酸溴苯那敏和盐酸伪麻黄碱)、1^3&11^@(含马来酸溴苯那敏和盐酸伪麻黄碱)、RondecSyrup(含马来酸溴苯那敏和盐酸伪麻黄碱)、Ultrabrom(含马来酸溴苯那敏和盐酸伪麻黄碱)和UltrabromPD(含马来酸溴苯那敏和盐酸伪麻黄碱)。在变应性反应中，在肥大细胞和嗜碱性粒细胞上，过敏原与表面IgE抗体相互作用并交耳关。一旦形成肥大细胞-抗体-抗原复合物，一系列复杂事件发生，这最终引起从肥大细胞或嗜碱性粒细胞的细胞脱粒和组胺(和其它化学介质)的释放。一旦释放，组胺可以通过组胺受体与局部或者广布的组织反应。组胺，作用于Hr受体，这造成瘙痒、血管舒张、血压过低、发红、头痛、心动过速、支气管收缩，增加了血管通透性，使疼痛加剧等等。Hr抗组胺药在临床上用于治疗组胺介导的变应性状况。这些适应症可包括变应性鼻炎、变应性结膜炎、变应性皮肤状况(接触性皮炎)、荨麻瘆、血管性水肺、瘙痒(特应性皮炎、虫咬)、过敏性或类过敏性反应-仅是辅助性的、恶心和呕吐(第一代H广抗组胺药)和镇静(第一代H广抗组胺药)。抗组胺药可以经外用(topical)(通过皮肤、鼻子或眼睛)或者系统(sysmetical)给药，这基于变应性状况的性质。药物副作用大多通常与第一代Hr抗组胺药有关。这因为它们相对缺乏对Hr受体的选择性。最常见的副作用是镇静，这种"副作用"在许多非处方的(OTC)辅助睡眠制剂中被利用。第一代Hr抗组胺药中的其它常见副作用包括眩暈、耳鸣、视力模糊、欣快、共济失调、忧虑、失眠、震颤、恶心和呕吐、便秘、腹泻、口干和干咳。罕见的副作用包括尿滞留、心悸、血压过低、头痛、幻觉和精神病。第一代抗组胺药包括piperoxam、乙二胺药物(美吡拉敏(吡拉明(pyrilamine))、安他唑啉)、乙醇胺药物(苯海拉明、卡比沙明、多西拉敏、氯马斯汀和茶苯海明)、烷基胺药物(非尼拉敏、chlorenamine(氯苯那敏)、dexchlorphenamine、溴苯那敏和曲普利咬)、哌。秦药物(赛克力嗪、羟嗪和美克洛嗪)和三环药物(异丙嗪、阿利马嗪(异丁溱)、赛庚啶和阿扎他定)。更新的第二代H!-抗组胺药对外周组胺Hr受体更有选择性，相应地相比于第一代药剂具有更好的可耐受性。第二代药剂所著称的最常见的副作用包括困倦、疲劳、头痛、恶心和口干。第二代抗組胺药包括系统药物(阿伐斯汀、阿司咪唑、西替利。秦、氯雷他定、咪唑斯汀和特非那定)，外用药物(氮罩斯汀、左卡巴斯汀和奥洛他定)。第三代抗组胺药是意图具有增加的功效和较少药物副作用的第二代药物的活性对映体(左西替利溱、地氯雷他定)或代谢产物(非索非那定)衍生物。例如，相比于特非那定，非索非那定与更小的心脏心律不齐风险有关。然而，分别与西替利溱或氯雷他定相比，几乎没有证据表明左西替利。秦或地氯雷他定有任何优点。这种抗组胺药包括左西替利口秦、地氯雷他定和非索非那定。组胺释放的其它抑制剂包括色甘酸盐(咳乐(cromolyn))和奈多罗米、H2-受体拮抗剂(西咪替丁、雷尼替丁和法莫替丁)和Hr和H4-受体拮抗剂(遂普酰胺、clobe叩ropit、英普咪定)。B.皮质类固醇的背景皮质类固醇已证明有效于用作预防治疗的哮喘的维持治疗，成人和儿科患者的季节性和常年变应性和非变应性鼻炎的鼻部症状的控制，以及緩解季节性变应性结膜炎的体征和症状。1.皮质类固醇概述皮质类固醇是与皮质醇密切有关的药物，皮质醇是一种在肾上腺皮质(肾上腺的外层)中自然产生的激素。皮质类固醇药物包括倍他米松(Celestone)、布地奈德(Entocort⑧EC)、可的松(Cortone)、地塞米松(Decadron)、氩化可的松(Corte产)、甲泼尼龙(Medrol)、泼尼松龙(Prelone)、泼尼松(Cortan、Deltasone,LiquidPred⑧、Meticorten、Orasone、Panasol-S、Predmcen國M⑧和Sterapred)和曲安西龙(Kenacort、Kenalog)。皮质类固醇通过阻塞触发变应性和炎性作用的物质(如前列腺素)的产生而作用于免疫系统。然而，它们还妨碍了破坏异物并且有助于保持免疫系统功能正常的白血球的功能。白细胞功能的扰乱产生了增加的感染易感性的副作用。皮质类固醇被广泛用于许多状况。皮质类固醇在其给药方式方面是多样性的。它们可以^f皮口服、注射到静脉或肌肉内、局部施用于皮肤或者直接注射到发炎关节中。皮质类固醇药物还可以被用作治疗哮喘或支气管疾病的吸入器以及治疗各种鼻部问题的滴鼻剂和喷雾剂中所含的成分。皮质类固醇可与其它药物一起使用，并且其被处方用于短期和长期使用。皮质类固醇的有效作用可能导致严重的副作用，其类似于库兴氏病，一种肾上腺机能紊乱，导致皮质醇生产过剩。潜在的副作用的明细表很长，包括食欲增加和体重增加；脂肪在胸部、面部、上背和胃部的堆积；导致肺胀和浮胂的水和盐滞留；高血压；糖尿病；青肿斑痕；伤口的緩慢愈合；骨质疏松；白内障；粉刺；肌弱；皮肤变薄；感染易感性增加；胃溃疡；出汗增加；情绪起伏；心理问题如忧郁；肾上腺抑制和肾上腺危象。通过遵循最低可能的剂量可以使得副作用最小化。2.吸入式皮质类固醇吸入式皮质类固醇是类似可的松的药物。它们用于帮助预防哮喘症状。当天天规律使用时，吸入式皮质类固醇降低了哞喘发作的次数和严重程度。然而，它们将不会减轻已经开始的哮喘发作。吸入式皮质类固醇通过防止肺和呼吸道中的某些细胞释放引起哮喘症状的物质而起作用。这种药物可以与其它哮喘药物一起使用，如支气管扩张药(打开狭窄呼吸道的药物)或其它由口摄入的皮质类固醇。目前市售可得的吸入式皮质类固醇的实例包括倍氯米松(气溶胶、用于吸入的胶嚢和用于吸入的粉末)；双丙酸倍氯米;f^HFA(气溶胶)；布地奈德(用于吸入的粉末和用于吸入的混悬液)；氟尼缩松(气溶胶)和曲安西龙(气溶胶)。C.关于納米颗粒活性剂组合物的背景纳米颗粒活性剂组合物最早见于美国专利5，145,684('684专利)，包括溶解性差的治疗或诊断剂的颗粒，在其表面上有吸附的或締合的非交联的表面稳定剂。制备纳米颗粒组合物的方法例如描述于以下文献中美国专利5,518,187和5,862,999("MethodofGrindingPharmaceuticalSubstances"、美国专利5,718,388("ContinuousMethodofGrindingPharmaceuticalSubstances")禾口美国专利5,510,118("ProcessofPreparingTherapeuticCompositionsContainingNanoparticles"。纳米颗粒活性剂组合物例如还描述于以下文献中美国专利5,298,262("UseofIonicCloudPointModifierstoPreventParticleAggregationDuringSterilization")、美国专利5,302,401("MethodtoReduceParticleSizeGrowthDuringLyophilization")、美国专利5,318,767("X画RayContrastCompositionsUsefulinMedicalImaging")、美国专利5,326,552("NovelFormulationForNanoparticulateX-RayBloodPoolContrastAgentsUsingHighMolecularWeightNon-ionicSurfactants")、美国专利5,328,404("MethodofX-RayImagingUsingIodinatedAromaticPropanedioates")、美国专利5,336,507("UseofChargedPhospholipidstoReduceNanoparticleAggregation")、美国专利5,340,564("FormulationsComprisingOlin10-GtoPreventParticleAggregationandIncreaseStability")、美国专利5,346,702("UseofNon画IonicCloudPointModifierstoMinimizeNanoparticulateAggregationDuringSterilization")、美国专利5,349,957("PreparationandMagneticPropertiesofVerySmallMagnetic-DextranParticles")、美国专利5,352,459("UseofPurifiedSurfaceModifierstoPreventParticleAggregationDuringSterilization")、美国专利5,399,363和5,494,683("SurfaceModifiedAnticancerNanoparticles")、美国专利5,401,492("WaterInsolubleNon-MagneticManganeseParticlesasMagneticResonanceEnhancementAgents")、美国专利5,429,824("UseofTyloxapolasaNanoparticulateStabilizer")、美国专利5,447,710("MethodforMakingNanoparticulateX-RayBloodPoolContrastAgentsUsingHighMolecularWeightNon-ionicSurfactants")、美国专利5,451,393("X-RayContrastCompositionsUsefulinMedicalImaging")、美国专矛J5,466,440("FormulationsofOralGastrointestinalDiagnosticX-RayContrastAgentsinCombinationwithPharmaceuticallyAcceptableClays")、美国专利5,470,583("MethodofPreparingNanoparticleCompositionsContainingChargedPhospholipidstoReduceAggregation")、美国专利5,472,683("NanoparticulateDiagnosticMixedCarbamicAnhydridesasX-RayContrastAgentsforBloodPoolandLymphaticSystemImaging")、美国专利5,500,204("NanoparticulateDiagnosticDimersasX-RayContrastAgentsforBloodPoolandLymphaticSystemImaging")、美国专利5,518,738("NanoparticulateNSAIDFormulations")、美国专利5,521,218("NanoparticulateIododipamideDerivativesforUseasX-RayContrastAgents")、美国专利5,525,328("NanoparticulateDiagnosticDiatrizoxyEsterX國RayContrastAgentsforBloodPoolandLymphaticSystemImaging")、美国专利5,543,133("ProcessofPreparingX-RayContrastCompositionsContainingNanoparticles")、美国专利5,552,160("SurfaceModifiedNSAIDNanoparticles")、美国专利5,560,931("FormulationsofCompoundsasNanoparticulateDispersionsinDigestibleOilsorFattyAcids")、美国专利5,565,188("PolyalkyleneBlockCopolymersasSurfaceModifiersforNanoparticles")、美国专利5,569,448("SulfatedNon-ionicBlockCopolymerSurfactantasStabilizerCoatingsforNanoparticleCompositions")、美国专利5,571,536("FormulationsofCompoundsasNanoparticulateDispersionsinDigestibleOilsorFattyAcids")、美国专矛J5,573,749("NanoparticulateDiagnosticMixedCarboxylicAnydridesasX-RayContrastAgentsforBloodPoolandLymphaticSystemImaging")、美国专利5,573,750("DiagnosticImagingX-RayContrastAgents")、美国专利5,573,783("RedispersibleNanoparticulateFilmMatricesWithProtectiveOvercoats")、美国专利5,580,579("Site-specificAdhesionWithintheGITractUsingNanoparticlesStabilizedbyHighMolecularWeight,LinearPoly(ethyleneOxide)Polymers"、美国专利5,585,108("FormulationsofOralGastrointestinalTherapeuticAgentsinCombinationwithPharmaceuticallyAcceptableClays")、美国专利5,587,143("ButyleneOxide-EthyleneOxideBlockCopolymersSurfactantsasStabilizerCoatingsforNanoparticulateCompositions")、美国专利5,591,456("MilledNaproxenwithHydroxypropylCelluloseasDispersionStabilizer")、美国专利5,593,657("NovelBariumSaltFormulationsStabilizedbyNon-ionicandAnionicStabilizers")、美国专利5,622,938("SugarBasedSurfactantforNanocrystals")、美国专利5,628,981("ImprovedFormulationsofOralGastrointestinalDiagnosticX-RayContrastAgentsandOralGastrointestinalTherapeuticAgents")、美国专利5,643,552("NanoparticulateDiagnosticMixedCarbonicAnhydridesasX-RayContrastAgentsforBloodPoolandLymphaticSystemImaging")、美国专利5,718,388("ContinuousMethodofGrindingPharmaceuticalSubstances")、美国专利5,718,919("NanoparticlesContainingtheR(-)EnantiomerofIbuprofen")、美国专利5,747,001("AerosolsContainingBeclomethasoneNanoparticleDispersions")、美国专利5,834,025("ReductionofIntravenouslyAdministeredNanoparticulateFormulationInducedAdversePhysiologicalReactions")、美国专利6,045,829"NanocrystallineFormulationsofHumanImmunodeficiencyVims(HIV)ProteaseInhibitorsUsingCellulosicSurfaceStabilizers")、美国专利6,068,858("MethodsofMakingNanocrystallineFormulationsofHumanImmunodeficiencyVims(HIV)ProteaseInhibitorsUsingCellulosicSurfaceStabilizers")、美国专利6,153，225("InjectableFormulationsofNanoparticulateNaproxen")、美国专利6,165,506("NewSolidDoseFormofNanoparticulateNaproxen")、美国专利6,221,400("MethodsofTreatingVirus(HIV)ProteaseInhibitors")、美国专利6,264,922("NebulizedAerosolsContainingNanoparticleDispersions")、美国专利6,267,989("MethodsforPreventingCrystalGrowthandParticleAggregationinNanoparticleCompositions")、美国专利6,270,806("UseofPEG-DerivatizedLipidsasSurfaceStabilizersforNanoparticulateCompositions")、美国专矛J6,316,029("RapidlyDisintegratingSolidOralDosageForm"、美国专利6,375,986("SolidDoseNanoparticulateCompositionsComprisingaSynergisticCombinationofaPolymericSurfaceStabilizerandDioctylSodiumSulfosuccmate")、美国专利6,428,814("BioadhesiveNanoparticulateCompositionsHavingCationicSurfaceStabilizers")、美国专利6,431,478("SmallScaleMill")、美国专利6,432,381("MethodsforTargetingDrugDeliverytotheUpperand/orLowerGastrointestinalTract")、美国专利6,582,285("ApparatusforSanitaryWetMilling"和美国专利6,592,903("NanoparticulateDispersionsComprisingaSynergisticCombinationofaPolymericSurfaceStabilizerandDioctylSodiumSulfosuccinate"、美国专利6,656,504("NanoparticulateCompositionsComprisingAmorphousCyclosporine"、美国专利6,742,734("SystemandMethodforMillingMaterials")、美国专利6,745,962("SmallScaleMillandMethodThereof')、美国专利6,811,767("Liquiddropletaerosolsofnanoparticulatedrugs")、美国专利6,908,626("Compositionshavingacombinationofimmediatereleaseandcontrolledreleasecharacteristics"、美国专利6,969,529("Nanoparticulatecompositionscomprisingcopolymersofvinylpyrrolidoneandvinylacetateassurfacestabilizers"、美国专利6,976,647("SystemandMethodforMillingMaterials")和美国专利6,991,191("MethodofUsingaSmallScaleMill"),这些全部特别地引入作为参考。此外美国专利申请20020012675Al(公布于2002年1月31日"ControlledReleaseNanoparticulateCompositions")描述了纟内米颗粒组合物，并且特别将其引入作为参考。这些参考文献都没有描述纳米颗粒皮质类固醇与至少一抗组胺药的结合。无定形小颗粒组合物例如描述于以下文献中美国专利4,783,484("ParticulateCompositionandUseThereofasAntimicrobialAgent")、美国专利4,826,689("MethodforMakingUniformlySizedParticlesfromWater-InsolubleOrganicCompounds")、美国专利4,997,454("MethodforMakingUniformly-SizedParticlesFromInsolubleCompounds")、美国专利5,741,522("Ultrasmall,Non-aggregatedPorousParticlesofUniformSizeforEntrappingGasBubblesWithinandMethods")禾口美国专利5,776,496("UltrasmallPorousParticlesforEnhancingUltrasoundBackScatter")，全部这些特别？1入本文作为参考。需要用于治疗哞喘的改善组成的组合物。目前的抗组胺药组合物和皮质类固醇组合物具有显著的副作用。具有改善的生物利用率和较低的剂量的组合物因此是非常令人期望的。本发明满足了这些需要。
发明内容本发明涉及一类组合物，其包括至少一纳米颗粒皮质类固醇和至少一抗组胺药。所述纳米颗粒皮质类固醇的有效平均粒度小于约2000nm。这类组合物还可以包括至少一用于纳米颗粒皮质类固醇的表面稳定剂。所述组合物可用于预防和长期治疗成人和儿科患者的哮喘以及緩解成人和儿科患者的变应性结膜炎和季节性变应性鼻炎的症状。在单一制剂中将抗组胺药与纳米颗粒皮质类固醇结合导致功效改善。另外，病人的顺应性得到提高，因为仅仅需要一种剂型。在本发明的一种实施方案中，所述组合物可以与至少一药用可接受的赋形剂或载体结合。任何合适的剂型可用于本发明的组合物。在另一实施方案中，本发明的组合物被配制成外用、眼用、气溶胶、鼻用或可注射的剂型。在本发明的一种实施方案中，描述了至少一抗组胺药和至少一纳米颗粒皮质类固醇的气溶胶剂型。这种气溶胶组合物使得能够局部施用抗组胺药和纳米颗粒皮质类固醇，这产生了更少的肝脏毒性，因为相比于口服，肝脏将暴露于更少量的药物。纳米颗粒皮质类固醇的有效平均粒度小于约2000nm。这类组合物还可以包括至少一用于纳米颗粒皮质类固醇的表面稳定剂。在本发明的又一实施方案中，本发明的组合物，其包括至少一抗组胺药和至少一纳米颗粒皮质类固醇，可被配制成吸入、鼻用、外用或者眼用的制剂。吸入制剂可以是液体分散体气溶胶或干燥粉末气溶胶。通常利用含至少一抗组胺药和至少一纳米颗粒皮质类固醇的本发明组合物的、通过雾化器或剂量计量型吸入器提供的液体组合物是单独的溶液、混悬液或分散体的形式，或者是与其它物质如赋形剂的结合。本发明的干燥粉末组合物可以是单独的干燥粉末的形式，或者是与其它物质如赋形剂的结合。鼻用制剂的形式可以是本发明组合物的溶液或者合适的溶剂、分散体或悬浮体。眼用制剂的形式可以是溶液、合适的溶剂、液相中的分散体或悬浮体。本发明的另一方面涉及本发明组合物的分散体，所述本发明组合物包括至少一抗组胺药和至少一纳米颗粒皮质类固醇，其中所述组合物分散在液体或气体中。液体分散体包括至少一抗组胺药、至少一纳米颗粒皮质类固醇、水、分散剂如乳化剂或表面活性剂和任选的推进剂。在本发明的另一实施方案中，提供了一种制备纳米颗粒皮质类固醇制剂的方法。所述方法包括以下步骤(1)在液体分散介质中将皮质类固醇分散；和(2)用机械方法将皮质类固醇的粒度减小到小于约2000nm的有效平均粒度。在粒度减小之前、之中或之后，可以将表面稳定剂添加到分散介质中。优选地，在粒度减小过程期间，将液体分散介质的pH值维持在约3-约8的范围内。在皮质类固醇的粒度降低后，可以将至少一抗组胺药添加到纳米颗粒皮质类固醇组合物中。本发明的又一方面提供了一种治疗需要其的包括人在内的哺乳动物的方法，所述方法包4奮将本发明的含至少一抗组胺药和至少一纳米颗粒皮质类固醇的组合物施用于哺乳动物。本发明的组合物可用于预防和长期治疗成人和儿科患者的哮喘、支气管疾病和鼻部问题，以及緩解成人和儿科患者的变应性结膜炎以及季节性变应性鼻炎、变应性皮肤状况(接触性皮炎)、荨麻渗、血管神经性水肿、瘙痒(特应性皮炎、虫咬)、镇静和过敏性或类过敏性反应的症状。应当理解的是以上概述和以下详述都是示范性的和说明性的，都意图提供对如所要求保护的本发明的进一步的解释。通过以下发明的详细说明，其它目的、优点和新颖特征对本领域技术人员将是显而易见的。发明的详细说明A.综述本发明组合物包括至少一抗组胺药和至少一納米颗粒皮质类固醇。纳米颗粒皮质类固醇的有效平均粒度小于约2000nm。这类组合物还可以包括至少一用于纳米颗粒皮质类固醇的表面稳定剂。在本发明组合物中可以包含任何抗组胺药。示范性的抗组胺药包括但不局限于盐酸氮簟斯汀、马来酸氯苯那敏、马来酸溴苯那敏、氯雷他定、阿司咪唑、双氯芬酸、特非那定和它们的盐、前体药物和酯以及其组合。任何皮质类固醇可用于本发明组合物中。示范性的皮质类固醇包括但不局限于氟替卡松、布地奈德、曲安西龙、莫米松、氟尼缩松、丙酸氟替卡松、双丙酸倍氯米松、地塞米松、triamincinolone、倍氯米松、肤轻松(fluocinolone)、醋酸氟轻松(fluocinonide)、氟尼缩松半水合物、糠酸莫米松一水合物和其组合。与常规的、非纳米颗粒形式的皮质类固醇相比，以及与不含皮质类固醇组分的抗组胺药制剂相比，含至少一抗组胺药和至少一纳米颗粒皮质类固醇的本发明的组合物的优点包括但不局限于(1)增加的水溶性；(2)增加的生物利用率；(3)由于增强的生物利用率造成的较小的剂型大小或体积；(4)由于增强的生物利用率造成的较低的治疗剂量；(5)降低风险的不期望的副作用；(6)增强的病人便利性和顺应性；(7)无不良副作用的较高剂量的可能性；(8)更有效预防和治疗成人和儿科患者的哮喘；和(9)更有效緩解成人和儿科患者的变应性结膜炎和季节性变应性鼻炎的症状。本发明还包括含至少一抗组胺药和至少一纳米颗粒皮质类固醇以及一种或多种无毒生理学可接受的载体、助剂或媒介体(总称为载体)的本发明的组合物。这些組合物可以配制成用于肠胃外注射(例如，静脉内、肌肉或皮下)，以固体、液体或气溶胶形式用以经口服，阴道、鼻、直肠、耳、目艮、局部(粉末、软膏或滴剂)、颊含(buccal)、池内、腹膜内或外用方式施用等。B.定义如同下面和整篇申请中所述，本文中使用若干定义来描述本发明。本文使用的术语"小于约2000nm的有效平均粒度"意味着当用例如沉降场流动分级、光子相关谱、光散射、盘式离心和本领域技术人员已知的其它技术测量时，按重量计至少50%的皮质类固醇颗粒的尺寸小于约2000亂如本文中使用的，"约"应该被本领域普通技术人员理解，并将随其所用之处的上下文而有一定程度的变化。如果根据术语应用的上下文，对于本领域技术人员而言，其使用不是清楚的，那么"约"意思是不超过所述特定术语的正负10%。如本文中使用的，"稳定的"皮质类固醇颗粒包含但不限于具有一种或多种下述参数的皮质类固醇颗粒(l)随着时间的过去，所述皮质类固醇颗粒没有因为颗粒相互间的引力而显著絮凝或凝聚或在粒度方面明显增加；(2)随着时间过去，皮质类固醇颗粒的物理结构没有改变，例如从无定形相转变为晶相；(3)皮质类固醇颗粒是化学稳定的；和/或(4)在制备本发明的纳米颗粒过程中，在皮质类固醇的熔点或熔点以上，皮质类固醇没有经历加热步骤。术语"常规的"或"非纳米颗粒"活性剂或抗组胺药和/或皮质类固醇应指被增溶的或有效平均粒度大于约2000nm的活性剂如抗组胺药和/或皮质类固醇。如本文中所定义的纳米颗粒活性剂的有效平均粒度小于约2000nm。如本文中使用的短语"水溶性差的药物"，是指水中溶解度小于约30mg/mL,小于约20mg/mL,小于约10mg/mL,或小于约1mg/mL的药物。如本文中所使用的，短语"治疗有效量"，是指对于在需要所述治疗的有意义数量受试者中施用所述药物以提供特定药理学响应的药物剂量。应该强调，在特定情形下，对特定受试者所施用的治疗有效量的药物，即使所述剂量被本领域技术人员认为是治疗有效量的，在治疗本文中所述状况/疾病方面将不总是有效。如本文中使用的，术语"颗粒"是指以离散颗粒、丸粒、珠粒或团粒存在为特征的物质状态，而不管其大小、形状或形态如何。如本文中使用的，术语"多颗粒"是指多个离散或聚集的颗粒、丸粒、珠粒、团粒或其混合物，而不管其大小、形状或形态如何。C.抗组胺药/纳米颗粒皮质类固醇组合物的特点本发明的抗组胺药/纳米颗粒皮质类固醇组合物具有很多增强的药理学特性。1.增加的生物利用率在本发明的一种实施方案中，在相同活性剂的相同剂量下，相比于先有常规的非纳米颗粒皮质类固醇组合物，抗组胺药/纳米颗粒皮质类固醇组合物显示出增加的生物利用率，并且需要较少的剂量。2.抗组胺药/纳米颗粒皮质类固醇组合物的药物动力学特征不受摄入该组合物的受试者的进食或禁食状态的影响在本发明的另一实施方案中，描述了抗组胺药/纳米颗粒皮质类固醇组合物，其中所述皮质类固醇的药物动力学特征基本上不受摄取该组合物的受试者的进食或禁食状态的影响。这意味着相对于禁食，当在进食状态下施用抗组胺药/纳米颗粒皮质类固醇组合物时，药物吸收量或皮质类固醇吸收速率几乎没有或者没有明显的差别。基本上消除食物影响的剂型的益处包括增加了受试者的便利性，从而提高了受试者的顺应性，因为所述受试者不需要确保他们在有食物或没有食物的条件下服药。这是重要的，因为在受试者对皮质类固醇顺应性较差的情况下，可能会观察到该药物用来治疗的医学状况的增强，例如，变应性鼻炎加重。本发明还优选地提供了抗组胺药/纳米颗粒皮质类固醇组合物，其当施用于哺乳动物受试者时，具有所希望的药物动力学特征。抗组胺药/纳米颗粒皮质类固醇组合物的所希望的药物动力学特征优选地包括但不局限于(1)当对施用后的哺乳动物受试者的血浆进行分析时，以相同剂量施用，皮质类固醇的Cmax大于相同的非纳米颗粒皮质类固醇的Cmax;和/或(2)当对施用后的哺乳动物受试者的血浆进行分析时，以相同剂量施用，皮质类固醇的AUC大于相同的非纳米颗粒皮质类固醇的AUC;和/或(3)当对施用后的哺乳动物受试者的血浆进行分析时，以相同剂量施用，皮质类固醇的Tmax小于相同的非纳米颗粒皮质类固醇的T咖x。如本文中使用的，所希望的药物动力学特征是在该皮质类固醇的首次剂量后所测量的药物动力学特征。在一种实施方案中，以相同剂量施用，在与相同的非纳米颗粒皮质类固醇的比较药物动力学试验中，优选的抗组胺药/纳米颗粒皮质类固醇组合物显示出所述皮质类固醇的Tmax不大于非纳米颗粒皮质类固醇所显示的Tmax的约90%、约80%、约70%、约60%、约50%、约30%、约25%、约20%、约15%、约10°/。或约5%。在另一实施方案中，在与相同的非纳米颗粒皮质类固醇的比较药物动力学试验中，以相同剂量施用，本发明的抗组胺药/纳米颗粒皮质类固醇组合物显示出所述皮质类固醇的Cmax大于非纳米颗粒皮质类固醇所显示出的Cmax至少约50%、至少约100%、至少约200%、至少约300%、至少约400%、至少约500%、至少约600%、至少约700%、至少约800%、至少约900%、至少约1000%、至少约1100%、至少约1200%、至少约1300%、至少约1400%、至少约1500°/。、至少约1600%、至少约1700%、至少约1800%或至少约1900%。在又一个实施方案中，在与相同的非纳米颗粒皮质类固醇制剂的比较药物动力学试验中，以相同剂量施用，本发明的抗组胺药/纳米颗粒皮质类固醇组合物显示出皮质类固醇的AUC大于非纳米颗粒皮质类固醇所显示出的AUC至少约25%、至少约50%、至少约75%、至少约100%、至少约125%、至少约150%、至少约175%、至少约200%、至少约225%、至少约250%、至少约275%、至少约300%、至少约350%、至少约400%、至少约450%、至少约500%、至少约550%、至少约600%、至少约750%、至少约700%、至少约750%、至少约800%、至少约850%、至少约900%、至少约950%、至少约1000%、至少约1050%、至少约1100%、至少约1150%或者至少约1200%。3.相对于禁食状态，在进食状态下施用时本发明的抗组胺药/纳米颗粒皮质类固醇组合物的生物等效性本发明还包括一种组合物，其包含至少一抗组胺药和至少一纳米颗粒皮质类固醇，其中当施用于禁食状态的受试者时，所迷皮质类固醇的AUC和Cmax生物等效于当施用于进食状态的受试者时的皮质类固醇的AUC和Cmax。相对于禁食状态，在进食状态下施用时，含抗组胺药/纳米颗粒皮质类固醇的组合物的皮质类固醇的吸收差异优选地小于约100%、小于约95%、小于约90%、小于约85%、小于约80%、小于约75%、小于约70%、小于约65%、小于约60%、小于约55%、小于约50%、小于约45%、小于约35%、小于约35%、小于约30%、小于约25%、小于约20%、小于约15%、小于约10%、小于约5%、或小于约3%。在本发明的一个实施方案中，本发明包括抗组胺药/纳米颗粒皮质类固醇，其中在禁食状态下对受试者施用该组合物的皮质类固醇组分生物等效于在进食状态下对受试者施用该组合物的皮质类固醇组分，特别是正如由美国食品与药物管理局(USFDA)和相应的欧洲管理4几构(EMEA)所给出的Cmax和AUC指南所定义的。根据USFDA指南，如果AUC和Cmax的90%置信区间(CI)处在0.80至1.25之间(就调节目的而言，Tmax测量与生物等效性不相关)，则两种产品或方法是生物等效的。根据欧洲EMEA指南，为了显示出两种化合物或施用状况之间的生物等效性，AUC的90%CI必须在0.80至1.25之间，而Cmax的90%CI必须在0.70至1.43之间。4.本发明的抗组胺药/纳米颗粒皮质类固醇组合物的溶解曲线在本发明的又一实施方案中，本发明的抗组胺药/皮质类固醇组合物具有出人意料显著的溶解曲线。抗组胺药和/或皮质类固醇的快速的溶解是优选的，因为更快的溶解通常导致更快的作用起效和更大的生物利用率。为改善抗组胺药和/或皮质类固醇的溶解曲线和生物利用率，增加药物的溶解度使得可以获得接近于100%的水平是有用的。本发明的抗组胺药/皮质类固醇组合物优选地具有其中在约5分钟内至少约20%的皮质类固醇组合物被溶解的溶解曲线。在本发明的其它实施方案中，至少约30%或至少约40%的皮质类固醇组合物在约5分钟内溶解。在本发明的其它实施方案中，至少约40%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、或至少约80%的皮质类固醇组合物在约IO分钟内溶解。最后，在本发明的另一实施方案中，至少约70%、至少约80%、至少约90%、或约至少约100%的皮质类固醇组合物在约20分钟内溶解。溶解优选地在形成区别的介质中测量。所述溶解介质将对于在胃液中具有非常不同的溶解曲线的两种产物产生两种非常不同的溶解曲线，即，该溶解介质预计了组合物的体内溶解度。示范性的溶解介质是0.025M的含表面活性剂十二烷基硫酸钠的水介质。确定被溶解的数量可以通过分光光度法来进行。旋动叶片法(欧洲药典)可用于测量溶解度。5.本发明的抗组胺药/纳米颗粒皮质类固醇组合物的再分散性曲线在本发明的一种实施方案中，本发明的抗组胺药/纳米颗粒皮质类固醇组合物被配制成包括粉末在内的固体剂型，其再分散使得被再分散的皮质类固醇颗粒的有效平均粒度小于约2微米。这是重要的，因为如果当施用时，对于组合物的皮质类固醇组分来说，抗组胺药/纳米颗粒皮质类固醇组合物没有再分散成纳米颗粒粒度，那么该剂型可能丢掉通过将皮质类固醇配制成纳米颗粒粒度而获得的益处。实际上，本发明的抗组胺药/纳米颗粒皮质类固醇组合物受益于皮质类固醇的小粒度；如果在施用时，皮质类固醇没有再分散成小粒度，由于纳米颗粒体系极高的表面自由能和实现总自由能降低的热力学驱动力的作用，形成了"结块"或聚集的皮质类固醇颗粒。随着所述聚集颗粒的形成，所述剂型的生物利用率可能下降。此外，当施用于哺乳动物如人或动物时，本发明的抗组胺药/纳米颗粒皮质类固醇组合物显示出纳米颗粒皮质类固醇颗粒的惊人的再分散，如通过生物相关的水介质中的重构/再分散所验证的，使得再分散的皮质类固醇颗粒的有效平均粒度小于约2微米。这种生物相关的水介质可以是显示出所要求的离子强度和pH的任何水介质，所述的离子强度和pH构成了介质生物相关性的基础。所要求的pH和离子强度是在人体中存在的生理情况的代表。这种生物相关的水介质可以是例如显示出所要求的pH值和离子强度的电解质水溶液或任何盐、酸或碱的水溶液或其组合。生物相关的pH是本领域众所周知的。例如，在胃中，pH范围是从略小于2(但一般大于1)直至4或5。在小肠中，pH可以为4-6。在结肠中，它可以是6-8。生物相关的离子强度也是本领域众所周知的。禁食状态胃液的离子强度为约O.IM，而禁食状态肠液的离子强度为约0.14。伊H口见Lindahl等的"CharacterizationofFluidsfromtheStomachandProximalJejunuminMenandWomen,"Pharm.Res.，14(4):497-502(1997)。据信试验溶液的pH和离子强度比特定的化学内容物更为关键。因此，可以通过强酸、强碱、盐、单或多偶合酸-碱对(即弱酸和该酸的相应盐)、单质子和多质子电解质等的许多种组合来获得合适的pH和离子强度值。典型的电解质溶液可以是，^旦不限于，浓度为约0.001-约0.1N的HC1溶液，浓度为约0.001-约0.1M的NaCl溶液，和其混合物。例如，电解质溶液可以是^f旦不限于约O.IN或更稀的HC1,约0.01N或更^希的HC1,约O.OOIN或更稀的HC1,约O.IM或更稀的NaCl,约0.01M或更稀的NaCl,约O.OOIM或更稀的NaCl,以及其混合物。在这些电解质溶液中，0.01NHC1和/或O.lMNaCl最代表禁食人体生理条件，归于近侧胃肠道的pH和离子强度条件。0.001NHC1、0.01NHC1和0.1NHC1的电解液浓度分别相当于pH为3、2和1。因而，0.01NHC1溶液模拟了胃中存在的典型的酸性条件。0.1MNaCl的溶液提供了整个身体(包括胃肠液)中存在的离子强度状况的合理近似，不过可以使用高于0.1M的浓度来模拟人胃肠道内的进食状况。显示出期望的pH和离子强度的盐、酸、碱或其组合的示范性的溶液包括但不限于磷酸/磷酸盐+氯化钠、氯化钾和氯化钙、乙酸/乙酸盐+氯化钠、氯化钾和氯化钩、碳酸/碳酸氪盐+氯化钠、氯化钾和氯化4丐，以及柠檬酸/柠檬酸盐+氯化钠、氯化钾和氯化4丐。在本发明的其它实施方案中，本发明的再分散的皮质类固醇颗粒(再分散于水介质、生物相关介质或任何其它合适介质中)的有效平均粒度小于约2000nm、小于约1900nm、小于约1800nm、小于约1700nm、小于约1600nm、小于约1500nm、小于约1400nm、小于约1300nm、小于约1200nm、小于约1100nm、小于约1000nm、小于约900nm、小于约800nm、小于约700nm、小于约650nm、小于约600nm、小于约550nm、小于约500nm、小于约450nm、小于约400nm、小于约350nm、小于约300nm、小于约250nm、小于约200nm、小于约150nm、小于约100nm、小于约75nm、或小于约50nm，如通过光散射方法、显微技术或其他合适方法测量的。适于测量有效平均粒度的所述方法为本领域普通技术人员所知。可以使用任何本领域已知的合适的方法来测试再分散性。参见例如美国专利6,375,986(SolidDoseNanoparticulateCompositionsComprisingaSynergisticCompositionofaPolymericSurfaceStabilizerandDioctylSodiumSulfosuccinate)的实施例部分。6.与其它活性剂联合使用的抗组胺药/纳米颗粒皮质类固醇组合物本发明的抗组胺药/纳米颗粒皮质类固醇组合物可以另外包含一种或多种可用于治疗哮喘、季节性鼻炎或相关状况的化合物。本发明的组合物可以与这些其它活性剂共同配制，或是本发明组合物可以与所述活性剂一起共同施用或顺序施用。D.組合物本发明提供了包含至少一抗组胺药、至少一纳米颗粒皮质类固醇和至少一表面稳定剂的组合物。表面稳定剂优选吸附或締合于皮质类固醇颗粒的表面。本文中有用的表面稳定剂不与皮质类固醇颗粒或者自身发生化学反应。优选地，表面稳定剂的各个分子基本上没有分子间交联键。在另一实施方案中，本发明的组合物可以包含两种或多种表面稳定剂。本发明还包括含至少一抗组胺药和至少一纳米颗粒皮质类固醇以及一种或多种无毒生理学可接受的载体、助剂或媒介体(总称为载体)的组合物。这些组合物可以配制成用于选自以下方式的施用经口月良、肺、直肠、目艮科(opthalmic)或眼(ocular)、耳、结肠、肠胃夕卜(例如，静脉内、肌内或皮下)，腹膜内注射、池内、阴道内、局部、颊含、鼻或外用方式施用。本发明的组合物也能够被配制为各种剂型，如液体分散体、固态分散体、液体填充的胶嚢、凝胶、气溶胶(包括干燥粉末和液体分散体气溶胶以及肺和鼻用气溶胶)、软膏、乳膏、冷冻干燥制剂、片剂、胶嚢、多颗粒填充的胶嚢、多颗粒组成的片剂或者压片。本发明的组合物还可以被配制成各种剂型，如控释制剂、速融制剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉动释放制剂或混合型即释和控释制剂。本发明的抗组胺药和皮质类固醇可以是晶相、无定形相、半晶相、半无定形相或其组合。1.抗组胺药任何抗组胺药、其盐、前体药物、酯或其组合可被用于本发明组合物中。抗组胺药的实例包括但不局限于，盐酸氮蕈斯汀(OPTIVAR)、马来酸氯苯那敏(CHLOR-TRIMETON,PIRITON)、氯雷他定(CLARITIN,ALAVERT)、阿司咪唑(HISMANAL)、双氯芬酸(VOLTAREN,CATAFLAM)、特非那定(SELDANE)和马来酸溴苯那敏(例如，Allent(含马来酸溴苯那敏和盐酸伪麻黄碱)、AndehistSyrup(含马来酸溴苯那敏和盐酸伪麻黄碱)、BromadrinePD(含马来酸溴苯那敏和盐酸伪麻黄碱)、Bromadrine(含马来酸溴苯那敏和盐酸伪麻黄碱)、Bromfed(含马来酸溴苯那敏和盐酸伪麻黄碱)、Bromfed-PD(含马来酸溴苯那敏和盐酸伪麻黄碱)、Bromfenex(含马来酸溴苯那敏和盐酸伪麻黄碱)、BromfenexPD(含马来酸澳苯那敏和盐酸伪麻黄碱)、Bromphemrqmine-PSE(含马来酸溴苯那敏和盐酸伪麻黄碱)、Dallergy-JR(含马来酸溴苯那敏和盐酸伪麻黄碱)、DexaphenSA(含马来酸右溴苯那敏和硫酸伪麻黄碱)、DimetappCold&Fever(含马来酸溴苯那壽丈、对乙酰氨基酚和盐酸伪麻黄石咸)、DimetappElixir(含马来酸溴苯那敏和盐酸伪麻黄碱)、DnxoralAllergy/Sinus(含马来酸右溴苯那敏、对乙酰氨基酚和硫酸伪麻黄碱)、DrixoralCold&Allergy(含马来酸右溴苯那敏和硫酸伪麻黄碱)、DrixoralCold&Flu(含马来酸右溴苯那敏、对乙酰氨基酚和硫酸伪麻黄碱)、Lodrane(含马来酸溴苯那敏和盐酸伪麻黄碱)、LodmneLD(含马来酸溴苯那敏和盐酸伪麻黄碱)、Respahist(含马来酸溴苯那敏和盐酸伪麻黄碱)、Rondec⑧Symp(含马来酸溴苯那敏和盐酸伪麻黄碱)、Ultrabrom(含马来酸溴苯那敏和盐酸伪麻黄碱)、UltrabromPD(含马来酸溴苯那敏和盐酸伪麻黄^咸)。另外的抗组胺药包括(i)第一代抗组胺药，包括piperoxam、乙二胺药物(美吡拉敏(吡拉明)、安他唑啉)、乙醇胺药物(苯海拉明、卡比沙明、多西拉敏、氯马斯汀和茶苯海明)、烷基胺药物(非尼拉敏、chlorenamine(氯苯那敏)、dexchlorphenamine、溴苯那敏和曲普利啶)、哌。秦药物(赛克力。秦、羟。秦和美克洛嗪)、三环药物(异丙嗪、阿利马嗪(异丁嗪)、赛庚啶和阿扎他定)；(ii)第二代Hr抗组胺药，包括阿伐斯汀、阿司咪唑、西替利溱、氯雷他定、咪唑斯汀、特非那定、氮萆斯汀、左卡巴斯汀和奥洛他定；(iii)第三代抗组胺药，包括左西替利。秦、地氯雷他定和非索非那定；(iv)其它组胺释放的抑制剂，包括色甘酸盐(咳乐)和奈多罗米、Hr受体拮抗剂(西咪替丁、雷尼替丁和法莫替丁)、和H3-和H4-受体拮抗剂(噻普酰胺、clobenpropit、英普咪定)。2.皮质类固醇任何皮质类固醇可用于本发明组合物中。示范性的皮质类固醇包括但不局限于氟替卡松、丙酸氟替卡松、布地奈德、曲安西龙、曲安奈德、莫米松、氟尼缩松、氟尼缩松半水合物、地塞米松、triamincinolone、倍氯米松、双丙酸倍氯米松、氟轻松、醋酸氟轻松、倍他米松、莫米松、糠酸莫米松一水合物、可的松、氬化可的松、甲泼尼龙、泼尼松龙、泼尼松和其组合。3.表面稳定剂在本发明的含至少一抗组胺药和至少一纳米颗粒皮质类固醇的组合物中可以使用一种以上表面稳定剂的组合。合适的表面稳定剂包括但不限于已知的有机或无机药物赋形剂。这些赋形剂包括各种聚合物、低分子量低聚物、天然产物和表面活性剂。表面稳定剂包括非离子型、离子型、阴离子型、阳离子型和两性离子型表面活性剂。表面稳定剂的代表性实例包括但是不局限于羟丙基甲基纤维素(现称为"羟丙甲纤维素")、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠、磺基琥珀酸二辛酯、明胶、酪蛋白、卵磷脂(磷脂)、葡聚糖、阿拉伯树胶、胆固醇、黄蓍胶、硬脂酸、苯扎氯铵、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、十六醇十八醇混合物、聚西托醇乳化蜡、失水山梨糖醇酯、聚氧乙烯烷基醚(例如，聚乙二醇醚如聚西托醇1000)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯(例如，市售可得的Tween,例如，Tween20⑧和Tween80(ICISpecialityChemicals));聚乙二醇(例如，Carbowaxes3550⑧和934(UnionCarbide))、聚氧乙烯硬脂酸酯、胶体二氧化硅、磷酸盐/酯、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、曱基纤维素、羟乙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、非晶纤维素、硅酸铝镁、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、4-(l,l,3,3-四曱基丁基)苯酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物(亦称泰洛沙泊、superione和triton)、泊洛沙姆(例如，？1111"01^868@和？108@,其是环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物);poloxamines(例如，Tetronic908,亦称Poloxamine908,它是由环氧丙烷和环氧乙烷顺序加成到乙二胺而衍生形成的四官能嵌l殳共聚物(BASFWyandotteCorporation,Parsippany,N.J.));Tetronic1508(T-l508)(BASFWyandotteCorporation),TritonX-200(一种烷基芳基聚醚磺酸酯，RohnandHaas);CrodestasF-l10(蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物，Crodalnc.);对异壬基苯氧基聚(缩水甘油)，也称作01in-10G⑧或Surfactant10-G(OlinChemicals,Stamford,CT);CrodestasSL-40(Croda,Inc.);和SA90HCO(C18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2,EastmanKodakCo.);癸酰-N-曱基葡糖酰胺(glucamide);正癸基p-D-吡喃葡糖苷；正癸基(3-D-吡喃麦芽糖苷；正十二烷基(3-D-吡喃葡糖苷；正十二烷基(3-D-麦芽糖苷；庚酰-N-曱基葡糖酰胺；正庚基(3-D-吡喃葡糖苷；正庚基(3-D-石危代葡糖普；正己基(3-D-吡喃葡糖苷；壬酰-N-曱基葡糖酰胺；正壬酰(3-D-吡喃葡糖苷；辛酰-N-曱基葡糖酰胺；正辛基p-D-吡喃葡糖普；辛基|3-D-硫代吡喃葡糖普；PEG-磷脂，PEG-胆固醇，PEG-胆固醇衍生物；PEG-维生素A，PEG-维生素E，溶菌酶，乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的无规共聚物，溶菌酶等。有用的阳离子型表面稳定剂的实例包括但不局限于聚合物、生物聚合物、多糖、纤维素质(cellulosics)、藻酸盐、磷脂和非聚合的化合物，诸如两性离子型稳定剂、聚-n-甲基吡啶镇、氯化anthryul吡啶错、阳离子型磷脂、壳聚糖、聚赖氨酸、聚乙烯基咪唑、polybrene、澳化聚异丁烯酸曱酯三甲基溴化铵(PMMTMABr)、己基二苯乙酮基三曱基溴化铵(HDMAB)和聚乙烯吡咯烷酮-2-二甲氨基乙基异丁烯酸酯硫酸二曱酯。其他有用的阳离子型稳定剂包括但不局限于，阳离子型脂质、锍、锜和季铵化合物，诸如硬脂基三曱基氯化铵、千基二(2-氯乙基)乙基溴化铵、椰油三曱基氯化铵或溴化铵、椰油甲基二羟乙基氯化铵或溴化铵、癸基三乙基氯化铵、癸基二甲基羟乙基氯化铵或溴化铵、C12-15二甲基羟乙基氯化铵或溴化铵、椰油二曱基羟乙基氯化铵或溴化铵、十四烷基三曱基曱硫酸铵、月桂基二甲基千基氯化铵或溴化铵、月桂基二曱基(氧乙烯基)4氯化铵或溴化铵、N-烷基(C12-18)二甲基千基氯化铵、N-烷基(C14-18)二甲基千基氯化铵、N-十四烷基二甲基爷基氯化铵一水合物、二曱基二癸基氯化铵、N-烷基和(C12-14)二甲基1-萘基甲基氯化铵、三曱基卣化铵、烷基三曱基铵盐和二烷基二曱基铵盐、月桂基三甲基氯化铵、乙氧基化烷基酰胺基烷基二烷基铵盐和/或乙氧基化三烷基铵盐、二烷基苯二烷基氯化铵、N-二癸基二甲基氯化铵、N-十四烷基二甲基苄基氯化铵一水合物、N-烷基(C12-14)二曱基1-萘基甲基氯化铵和十二烷基二甲基千基氯化铵、二烷基苯烷基氯化铵、月桂基三曱基氯化铵、烷基节基甲基氯化铵、烷基千基二曱基溴化铵、C12,C15,C17三曱基溴化铵、十二烷基千基三乙基氯化铵、聚二烯丙基二曱基氯化铵(DADMAC)、二曱基氯化铵、烷基二甲基卣化铵、三(十六烷基)甲基氯化铵、癸基三甲基溴化铵、十二烷基三乙基溴化铵、十四烷基三甲基溴化铵、甲基三辛基氯化铵(ALIQUAT336)、POLYQUAT、四丁基溴化铵、千基三曱基溴化铵、胆碱酯(诸如脂肪酸的胆碱酯)、苯扎氯铵、司拉氯铵(stearalkoniumchloride)类化合物(诸如硬脂基三曱基氯化铵和二硬脂基二曱基氯化铵)、十六烷基澳化吡啶祭t或氯化吡啶铕、季铵化的聚氧乙基烷基胺的卣化物盐、MIRAPOL和ALKAQUAT(AlkarilChemicalCompany)、烷基吡啶4翁盐；胺，诸如烷基胺、二烷基胺、链烷醇胺、聚乙烯多胺、N,N-二烷基氨基烷基丙烯酸酯和乙烯基吡啶，胺盐，诸如十二烷基胺乙酸盐、十八烷基胺乙酸盐、烷基吡咬^f翁盐和烷基咪唑錄T盐，和氧化胺；imideazohnium盐；质子化的季型丙烯酰胺；曱基化的季型聚合物，诸如聚[二烯丙基二曱基氯化铵]和聚[N-曱基乙烯基氯化吡啶错];和阳离子型瓜尔胶。这种示例性的阳离子型表面稳定剂和其它有用的阳离子型表面稳定剂描述于以下文献中丄Cross和E.Singer,CationicSurfactants:AnalyticalandBiologicalEvaluation(MarcelDekker,1994);P.和D.Rubingh(纟扁者)，CationicSurfactants:PhysicalChemistry(MarcelDekker,1991);和J.Richmond,CationicSurfactants:OrganicChemistry,(MarcelDekker,1990)。非聚合的表面稳定剂是任何非聚合的化合物，如苯扎氯铵、碳餘l化合物、锈化合物、氧错化合物、卣镇化合物、阳离子型有机金属化合物、季磷化合物、吡啶错化合物、苯胺错化合物、铵化合物、羟基铵化合物、伯铵化合物、仲铵化合物、叔铵化合物和通式NRlR2R3R4(+)的季铵化合物。对于通式NRlR2R3R4(+)的化合物来说(1)R1-R4都不是CH3;(ii)Rl-R4中的一个是CH3;(iii)Rl-R4中的三个是CH3;(iv)Rl-R4全部都是CH3;(v)Rl-R4中的两个是CH3,Rl-R4中的一个是C6H5CH2，且Rl-R4中的一个是7个或更少个碳原子的烷基链；(vi)Rl-R4中的两个是CH3，Rl-R4中的一个是C6H5CH2，且Rl-R4中的一个是19个或更多个碳原子的烷基链；(vii)Rl-R4中的两个是CH3，Rl-R4中的一个是基团C6H5(CH2)n,其中n〉l;(viii)Rl-R4中的两个是CH3，Rl-R4中的一个是C6H5CH2,且Rl-R4中的一个含至少一个杂原子；(ix)Rl-R4中的两个是CH3，Rl-R4中的一个是C6H5CH2，且R1陽R4中的一个含至少一个由素；(x)R卜R4中的两个是CH3,Rl-R4中的一个是C6H5CH2，且Rl-R4中的一个含至少一个环状片段；(xi)Rl-R4中的两个是CH3，Rl-R4中的一个是苯环；或(xii)Rl-R4中的两个是CH3并且R1-R4中的两个是纯粹的脂族片段。这些化合物包括但不限于二十二烷基千基二甲基氯化铵、氯化benzethomum、十六烷基氯化吡咬i翁、二十二烷基三甲基氯化铵、十二烷基苄基二甲基氯化铵、十六烷基苄基二甲基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵、十六烷基三曱基氯化铵、十六烷基氢氟化胺、氯化氯烯丙基六亚曱基四胺(Quaternium-15)、二硬脂基二曱基氯化铵(Quaternium-5)、十二烷基二甲基乙基节基氯化铵(Quaternium-14)、Quaternium-22、Quaternium-26、Quaternium-18锂蒙脱石、二曱基氨乙基氯盐酸盐、半胱氨酸盐酸盐、二乙醇铵POE(10)油基醚磷酸盐、二乙醇铵POE(3)油基醚磷酸盐、牛脂基卡基二曱基氯化铵、二曱基二(十八烷基)铵膨润土、司拉氯铵、溴化杜灭芬、地那铵苯曱酸盐、十四烷基千基二甲基氯化铵、十二烷基三曱基氯化铵、乙二胺二盐酸盐、盐酸胍、盐酸吡哆醇、盐酸碘非他胺、盐酸葡甲胺、甲千索氯铵、十四烷基三甲基溴化铵、油基三甲基氯化铵、polyquaternium-l、盐酸普鲁卡因、椰油基甜菜碱、硬脂基千基二甲基铵膨润土、硬脂基爷基二甲基铵锂蒙脱石、十八烷基三羟基乙基丙二胺二氢氟酸盐、牛脂基三甲基氯化铵和十六烷基三甲基溴化铵。这些表面稳定剂的大多数是已知的药物赋形剂，在TheAmericanPharmaceuticalAssociation和ThePharmaceuticalSocietyofGreatBritain联合出版的HandbookofPharmaceuticalExcipients(ThePharmaceuticalPress,2000)中有详细说明，特别引入本文作为参考。聚维酮聚合物聚维酮聚合物是用于配制可注射的抗组胺药/纳米颗粒皮质类固醇制剂的示范性的表面稳定剂。聚维酮聚合物，亦称"polyvidon(e)"、"povidonum"、TVP"和"聚乙烯吡咯烷酮"，以Kollidon(BASFCorp.)和Plasdone(ISPTechnologies,Inc.)的商品名销售。它们是多分散的大分子，化学名称为l-乙烯基(ethenyl)-2-吡咯烷酮聚合物和1-乙烯基(vinyl)-2-吡咯烷酮聚合物。聚维酮聚合物作为商业产品被制备成平均分子量从约10,000到约700,000道尔顿的一系列产品。要用作施用给哺乳动物的药物化合物的表面改性剂，聚维酮聚合物的分子量必须小于约40,000道尔顿，因为大于40,000的分子量将难以从体内清除。聚维酮聚合物用例如Reppe方法制备，包括(l)利用Reppe丁二烯合成法，由乙炔和甲醛得到1,4-丁二醇；(2)在20(TC将1,4-丁二醇于铜上脱氬，形成y-丁内酷；(3)使y-丁内酯与氨反应，生成吡咯烷酮。随后用乙炔处理，得到乙烯基吡咯烷酮单体。在h20和NH3存在下，通过加热进行聚合。参见TheMerckIndex,10thEdition,pp.7581(Merck&Co.,Rahway,NJ;1983)。分子i不^r对于每种特定的市售可^的品级，所述^^;的分子量大约围绕一平均值变化。因为难以直接确定聚合物的分子量，所以最常用的将不同分子量等级分类的方法是利用基于粘度测量值的K值。各种不同等级的聚维酮聚合物的K值代表平均分子量的函数，其得自粘度测量值，并且根据Fikentscher公式计算。分子量的重均值Mw是通过测量各个分子的重量的方法如光散射法而确定的。表1提供了几种市售可得的聚维酮聚合物的分子量数据，所述聚维酮聚合物都是可溶的。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>*因为分子量大于40,000道尔顿，此种聚维酮聚合物不宜用作肠胃外施用(即，注射)的药物化合物的表面稳定剂。〃Mv是粘均分子量，Mn是数均分子量，Mw是重均分子量。Mw和Mn通过光散射和超离心方法测定，Mv通过粘度测量来确定。根据表1中提供的数据，示范性的有用的市售可得的用于可注射制剂的聚维酮聚合物包括但不限于PlasdoneC-15、Kollidon12PF、Kollidon17PF⑧和Kollidon25。4.纳米颗粒皮质类固醇粒度如本文中使用的，根据如本领域技术人员熟知的常规粒度测量技术所测量的重均粒度来确定粒度。所述技术包括例如沉降场流动分级、光子相关语法、光散射和盘式离心法。本发明组合物包括至少一纳米颗粒皮质类固醇，其有效平均粒度小于约2000nm(即2微米)。在本发明的其它实施方案中，皮质类固醇纳米颗粒的有效平均粒度小于约1900nm,小于约1800nm,小于约1700nm,小于约1600nm,小于约1500nm,小于约1400nm,小于约1300nm,小于约1200nm,小于约1100nm,小于约1000nm，小于约900nm,小于约800nm,小于约700nm,小于约650nm，小于约600nm，小于约550nm,小于约500nm,小于约450nm,小于约400nm,小于约350nm，小于约300nm,小于约250nm,小于约200nm,小于约150nm，小于约100nm，小于约75nm或小于约50nm,如通过光散射方法、显微技术或其他合适方法测量的。"小于约2000nm的有效平均粒度"是指按重量计算，至少50%的所述皮质类固醇颗粒的粒度小于有效平均值，即小于约2000nm。如果"有效平均粒度"小于约1900nm，那么，当通过如上所述的技术进行测量时，至少约50%的皮质类固醇颗粒的大小为小于约1900nm。对于上述其它粒度，同样如此。在其他的实施方案中，至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%、至少约95%或至少约99%的皮质类固醇颗粒的粒度小于有效平均值，即小于约2000nm、小于约1900nm、小于约1800nm等。在本发明中，纳米颗粒皮质类固醇组合物的D50值是按重量计算，50%的皮质类固醇颗粒所低于的粒度。同样地，D90和D95是按重量计算，分别90%和95%的皮质类固醇颗粒所低于的粒度。5.抗组胺药、纳米颗粒皮质类固醇和表面稳定剂的浓度抗组胺药、皮质类固醇以及至少一表面稳定剂的相对数量可以在4艮大范围内变化。单独组分的最优数量例如取决于所选择的特定的抗组胺药、所选择的特定的皮质类固醇、所选择的表面稳定剂的物理和化学性质，如亲水亲酯平衡(HLB)、熔点和稳定剂的水溶液的表面张力等。优选地，皮质类固醇的浓度可以如下变化约99.5wt。/。-约0.001wt%,约95wt。/。-约0.1wt%,或约90wt。/。-约0.5wt%,基于皮质类固醇和至少一表面稳定剂的总重量，不包括其它赋形剂。从剂量和成本效率观点来看，活性成分的较高的浓度通常是优选的。优选地，皮质类固醇的表面稳定剂的浓度可以如下变化约0.5wt%-约99.999wt%,约5.0wt。/。-约99.9wt%，或约10wty。-约99.5wt%,基于皮质类固醇和至少一表面稳定剂的总干重，不包括其它赋形剂。在本发明的一种实施方案中，特别是对于气溶胶组合物，本发明组合物中的至少一抗组胺药的量可以为约0.1-约10wt%,并且至少一皮质类固醇的量可以为约0.01-约10wt%。当在气溶胶中配制时，本发明的组合物可以包括选自以下浓度的抗组胺药约10mg/mL或以上，约100mg/mL或以上，约200mg/mL或以上，约400mg/mL或以上，或约600mg/mL。当配制成气溶胶时，本发明的组合物可包括选自以下浓度的抗组胺药约10mg/mL或以上，约100mg/mL或以上，约200mg/mL或以上，约400mg/mL或以上，或约600mg/mL。6.其他的药物赋形剂本发明的药物组合物，根据给药途径和所希望的剂型，还可以含有一种或多种粘合剂、填充剂、润滑剂、助悬剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、緩沖剂、润湿剂、崩解剂、泡腾剂和其它赋形剂。这些赋形剂是本领域众所周知的。填充剂的实例是乳糖一水合物、无水乳糖和各种淀粉；粘合剂的实例是各种纤维素和交联的聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素如AvicelPH101和AvicelPH102、微晶纤维素和硅酸化微晶纤维素(ProSolvSMCCTM)。合适的润滑剂，其包括对要被压缩的粉末的流动性起作用的试剂，是胶体二氧化硅，例如Aerosil200、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸4丐和珪胶。甜。未剂的实例是任何天然或人工甜味剂，例如蔗糖、木糖醇、糖精钠、环己氨磺酸盐、天冬甜素和乙酰舒泛(acsulfame)。矫味剂的实例是Magnasweet(MAFCO商标)、泡泡糖香料和水果香料等。防腐剂的实例是山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯曱酸丙酯、苯曱酸及其盐、对羟基苯甲酸的其它酯如对羟基苯甲酸丁酯、醇如乙醇或苯甲醇、酚类化合物如苯酚、和季铵化合物如苯扎氯铵。合适的稀释剂包括药用可接受的惰性填料，例如微晶纤维素、乳糖、磷酸氬4丐、糖类和/或上述任何物质的混合物。稀释剂的实例包括微晶纤维素，例如AvicelPH101和AvicelPH102;乳糖，例如乳糖一水合物、无水乳糖和PharmatoseDCL21;磷酸氬《丐如Emcompress;甘露糖醇；淀粉；山梨糖醇；蔗糖和葡萄糖。合适的崩解剂包括轻度交联的聚乙烯吡咯烷酮、玉蜀黍(com)淀粉、马铃薯淀粉、玉米(maize)淀粉及改性淀粉，交联羧甲基纤维素钠，交聚维酮(cross-povidone),淀粉羟乙酸钠及其混合物。泡腾剂的实例是泡腾配对物，例如有机酸与碳酸盐或碳酸氬盐。合适的有机酸包括例如柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、己二酸、丁二酸和藻酸以及酸酐和酸盐(acidsalts)。合适的碳酸盐和碳酸氬盐包括例如碳酸钠、碳酸氬钠、碳酸钾、碳酸氬钾、碳酸镁、甘氨酸碳酸钠、L-赖氨酸碳酸盐和精氨酸碳酸盐。或者，可以只存在泡腾配对物中的碳酸氩钠组分。7.本发明的抗组胺药/纳米颗粒皮质类固醇组合物的气溶胶剂型本发明包括本发明的抗组胺药/纳米颗粒皮质类固醇组合物的干燥粉末气溶胶和本发明的抗组胺药/纳米颗粒皮质类固醇组合物的液体分散体气溶胶。在本发明的一种实施方案中，用于水分散体气溶胶的含本发明的抗组胺药/纳米颗粒皮质类固醇组合物的气溶胶液滴或者用于干燥粉末气溶胶的含本发明的抗组胺药/纳米颗粒皮质类固醇组合物的干燥粉末聚集体的总气体动力学中位凄史直径(massmediaaerodynamicdiameter)小于或等于约100微米。在本发明的其它实施方案中，用于水分散体气溶胶的含本发明的抗组胺药/纳米颗粒皮质类固醇组合物的气溶胶液滴或者用于干燥粉末气溶胶的含本发明的抗组胺药/纳米颗粒皮质类固醇组合物的干燥粉末聚集体的总气体动力学中位数直径(MMAD):(1)约30-约60微米；(2)约0.1-约10微米；(3)约2-约6微米；或(4)小于约2微米。使用本发明的组合物，可以将水溶性较差的或者基本不溶于水的皮质类固醇输送至下肺部(deeplung)以及上肺部(叩perlung)。使用微粉化的皮质类固醇气溶胶制剂时，这是不可能的或者是万难的。下肺部输送需要MMAD小于或等于约2微米。具有这种气体动力学直径并且密度约为1的药物颗粒将具有小于或等于约2微米的几何直径。气体动力学直径和几何粒度之间的关系由以下公式表示气体动力学直径=几何直径(密度)1/2参见Edwards等的第11栏第18-46行；以及P.Byron，"AerosolFormulation,Generation,andDeliveryUsingNonmeteredSystems,"RespiratoryDrugDelivery,144-151,于145(CRCPress,1989)。使用喷射研磨(即,用于获得微粉化药物的方法)实现小于或等于约2微米的几何粒度是困难的或者是不可能的。通过将纳米颗粒大小的皮质类固醇颗粒结合到各种MMAD大小的聚集体中，本发明克服了这种困难，因而使得药物靶向呼吸道的各种区域，包括下肺部的输送。下肺部输送是用于系统给药的药物所需要的，因为下肺部输送使得药物可以经肺泡而快速吸收进入血流中，因而能够快速起效。鼻用制剂可以是分散在合适的溶剂中的本发明的抗组胺药/纳米颗粒皮质类固醇组合物的溶液的形式或者是液相中的抗组胺药/纳米颗粒皮质类固醇组合物和表面稳定剂的分散体或悬浮体以及干燥粉末。所述溶液包括本发明组合物和合适的溶剂和任选的一种或多种助溶剂。水是典型的溶剂。然而，所述组合物未必单独地溶于水中，在这种情况下，可能必须使用一种或多种助溶剂来形成溶液。合适的助溶剂包括但不局限于短链醇，特别是乙醇。本发明的抗组胺药/纳米颗粒皮质类固醇气溶胶使得可以快速鼻部吸收。当输送至鼻粘膜时，这种气溶胶组合物溶解并且相比于微粉化药物气溶胶组合物更迅速和完全地被吸收，微粉化药物气溶胶组合物可能在药物溶解和吸收前由粘膜纤毛机构清除。鼻用制剂还可以是分散体或悬浮体的形式。在这些类型的制剂中，本发明的抗组胺药/纳米颗粒皮质类固醇组合物的形式可以是水中的活性剂的分散体或悬浮体，有或者没有一种或多种助悬剂。合适的助悬剂是表面活性剂、乳化剂或表面改性剂，并且可以选自已知的有机和无机药物赋形剂。这些赋形剂包括各种聚合物、低分子量低聚物、天然产物和表面活性剂。在本发明的一种实施方案中，对于含水气溶胶制剂来说，本发明的抗组胺药/纳米颗粒皮质类固醇组合物的浓度为约0.05mg/mL至高达约600mg/mL(各种活性剂的浓度)。在本发明的另一实施方案中，对于干燥粉末气溶胶制剂来说，本发明的抗组胺药/纳米颗粒皮质类固醇组合物的浓度为约0.05mg/g至高达约990mg/g(各种活性剂的浓度)，取决于期望的剂量。本发明特别包括浓缩的抗组胺药和纳米颗粒皮质类固醇气溶胶，其定义为包括如下浓度的本发明组合物对于含水气溶胶制剂来说，约10mg/mL至高达约600mg/mL的抗组胺药和约10mg/mL至高达约600mg/mL的皮质类固醇，对于干燥粉末气溶胶制剂来说，约10mg/g至高达约990mg/g的抗組胺药和约10mg/g至高达约990mg/g的皮质类固醇。这种制剂在短给药时间内(即小于约15秒，相比之下，常规肺部雾化器疗法中存在有高达4-20分钟的给药时间)向合适面积的肺部或者鼻腔提供了有效的输送。在本发明的其它实施方案中，气溶胶剂型可以在如小于约5分钟、小于约4分钟、小于约3分钟、小于约2分钟、小于约1分钟、小于约45秒、小于约30秒、小于约15秒或者小于约10秒的时间期间内输送治疗量的抗组胺药和皮质类固醇。a.本发明的组合物的含水气溶月交用于鼻或者肺部给药的抗组胺药/纳米颗粒皮质类固醇分散体的一种实施方案是气溶胶。本发明的含水制剂包括至少一抗组胺药、至少一納米颗粒皮质类固醇和至少一表面稳定剂在一水媒介体中的胶态分散体，其被配制成使用空气喷射或者超声雾化器的气溶胶。使用这种含水气溶胶的优点可以通过比较本发明组合物的纳米颗粒皮质类固醇与这种药物的微粉化颗粒的大小以及由常规雾化器产生的液滴的大小而得到很好的理解。常规的微粉化材料通常直径为约2-约5微米或者更大，并且大约和医用雾化器所产生的液滴大小相同。相反，在这样的气溶胶中，本发明的纳米颗粒皮质类固醇组合物实质上小于所述液滴的大小。因而，含本发明的纳米颗粒皮质类固醇组合物的气溶胶改善了药物输送的效率。所述气溶胶每单位剂量包括较高数量的皮质类固醇纳米颗粒，导致各个气溶胶化液滴包括至少一药物颗粒(即，至少一皮质类固醇颗粒)。因而，在施用相同剂量的本发明组合物的情况下，更多的肺部或者鼻腔表面面积被含本发明的抗组胺药/纳米颗粒皮质类固醇组合物的气溶胶制剂所覆盖。使用这些含水气溶胶的另一个优点是它们允许不溶于水的本发明组合物，例如皮质类固醇，通过含水制剂而输送到下肺部。常规的微粉化皮质类固醇太大以致不能到达外周肺部，不管雾化器所产生的液滴的大小如何。含本发明组合物的含水气溶胶允许形成极小(约0.5-约2微米)含水液滴的雾化器将水溶性差的或水不溶性的纳米颗粒形式的活性剂如皮质类固醇输送到肺泡。这种装置的一种实例是CircularTM气溶胶(WestmedCorp.,Tucson,Ariz.)。本发明的含水气溶胶的又一个优点在于超声雾化器可用于将本发明的水溶性差的或不溶于水的纳米颗粒皮质类固醇输送到肺部。不同于常规的微粉化皮质类固醇，纳米颗粒皮质类固醇易于被气溶胶化并且显示出良好的体外沉淀特性。这些含水气溶胶的特有的优点是它们允许不溶于水的或水溶性差的活性剂如皮质类固醇由超声雾化器气溶胶化，所述超声雾化器要求含本发明组合物的纳米颗粒通过极细孔口以控制气溶胶化液滴的大小。虽然常规的药物材料被预期阻塞细孔，但是所述纳米颗粒小^艮多并且可以毫无困难地通过所述微孔。在本发明的一种实施方案中，基本上全部的本发明的含水气溶胶的液体分散体液滴包括至少一抗组胺药颗粒、至少一纳米颗粒皮质类固醇颗粒或其组合。b.本发明组合物的干燥粉末气溶胶可以通过喷雾干燥本发明的含水纳米颗粒皮质类固醇分散体来制备干燥粉末吸入制剂。在纳米颗粒皮质类固醇分散体的喷雾干燥之前、之中或之后，可以将至少一抗组胺药添加到分散体中。或者，可以通过冷冻干燥本发明的纳米颗粒皮质类固醇分散体来制备含本发明的纳米颗粒皮质类固醇组合物的干燥粉末。在纳米颗粒皮质类固醇分散体的冷冻干燥之前、之中或之后，可以将至少一抗组胺药添加到分散体中。喷雾干燥的和冷冻干燥的纳米颗粒粉末的结合可用于干燥粉末吸入器(DPIs)和压力式剂量计量型吸入器(pMDIs)。干燥粉末吸入器(DPIs),其涉及干燥粉末的解聚集作用和气溶胶化，通常依靠一股吸入的被抽过装置而输送药物剂量的空气。这种装置描述在例如以下的文献中，美国专利4,807,814(其涉及一种具有吸入段和喷射段的气动粉末喷射器)；SU628930(摘要，其描述了具有直立式空气流动管的手持式粉末分散器)；Fox等人，PowderandBulkEngineering,33-36页(March1988)(其描述了在文氏管节流上游具有直立式空气进口管的文氏管喷射器)；EP347779(其描述了具有可拆卸膨胀室的手持式粉末分散器)和美国专利5,785,049。这些参考文献的全部内容引入本文作为参考并且它们涉及用于药物的干燥粉末输送装置。干燥粉末吸入制剂还可以通过气溶胶制剂来输送。所述粉末可以包括本发明的抗组胺药/纳米颗粒皮质类固醇组合物的可吸入聚集体，或者含至少一包埋的本发明的抗组胺药/纳米颗粒皮质类固醇组合物的稀释剂的可吸入颗粒。含本发明的抗组胺药/纳米颗粒皮质类固醇组合物的粉末可以通过利用喷雾干燥或冷冻干燥(冻干)除去水而由纳米颗粒的水分散体制备。在喷雾干燥或者冷冻干燥之前、之中或之后，可以将至少一抗组胺药添加到纳米颗粒皮质类固醇分散体中。喷雾干燥相比于冷冻千燥，花费时间更少，价格更低廉，因此是更价值有效的。干燥粉末气溶胶输送装置必须能够精确、精密和可重复地输送预定量的本发明的抗组胺药/纳米颗粒皮质类固醇组合物。此外，这种装置必须能够完全将干燥粉末分散成可呼吸大小的单个颗粒。干燥抗组胺药/纳米颗粒皮质类固醇组合物可一皮用于DPIs和pMDIs中。(在本发明的范围内，"干燥"是指组合物具有小于约5%的水)。纳米颗粒气溶胶制剂描述于Bosch等的美国专利6,811,767中，该专利被特别引入本文作为参考。在本发明的一种实施方案中，基本上全部的干燥粉末的聚集体包括至少一抗组胺药颗粒、至少一纳米颗粒皮质类固醇颗粒或其组合。i.含抗组胺药/纳米颗粒皮质类固醇组合物的喷雾干燥的粉末含本发明的抗组胺药/纳米颗粒皮质类固醇组合物的粉末能够通过喷雾干燥本发明的纳米颗粒皮质类固醇组合物和表面稳定剂的水分散体而形成干燥粉末来制备，所述干燥粉末由聚集的纳米颗粒皮质类固醇组合物组成。在喷雾干燥之前、之中或之后，可以将至少一抗组胺药添加到纳米颗粒皮质类固醇组合物中。聚集体可以具有适于下肺部输送的大小，其为约l-约2微米。通过增加本发明组合物在喷雾干燥分散体中的浓度或者通过增加喷雾千燥器形成的液滴大小，可以增加聚集体粒度以便靶向另外的输送位点，例如上支气管区域或者鼻粘膜。或者，本发明的纳米颗粒皮质类固醇组合物和表面稳定剂的水分散体可以包含溶解的稀释剂如乳糖或甘露醇，其当喷雾干燥时，形成可吸入的稀释剂颗粒，其每个包含至少一包埋的纳米颗粒药物和附着于其上的表面改性剂。稀释剂纳米颗粒可以具有适于下肺部输送的粒度，其为约l-约2微米。另外，通过增加喷雾干燥前溶解的稀释剂在水分散体中的浓度或者通过增加喷雾干燥器形成的液滴大小，可以增加稀释剂粒度以便靶向另外的输送位点，例如上支气管区域或者鼻粘膜。喷雾干燥的粉末可以单独地或者与冷冻千燥的抗组胺药/纳米颗粒皮质类固醇粉末结合而用于DPIs或pMDIs中。另外，含本发明的抗组胺药/纳米颗粒皮质类固醇组合物的喷雾干燥的粉末可以重构(reconstituted)并且用于喷射或超声雾化器中以形成具有可呼吸的液滴大小的水分散体，其中各个液滴包括至少一抗组胺药颗粒、至少一纳米颗粒皮质类固醇颗粒或者其组合。浓缩的抗组胺药/纳米颗粒皮质类固醇分散体也可以;故用于本发明的这些方面中。ii.含抗组胺药/纳米颗粒皮质类固醇组合物的冷冻千燥粉末纳米颗粒分散体形式的本发明的抗组胺药/纳米颗粒皮质类固醇组合物也可被冷冻干燥以获得适于鼻或肺部输送的粉末。在冷冻干燥之前、之中或之后，可以将至少一抗组胺药添加到纳米颗粒皮质类固醇分散体中。所述粉末可以包含具有表面稳定剂的聚集的本发明的抗组胺药/纳米颗粒皮质类固醇组合物。所述聚集体也可以具有在可呼吸范围内的大小，即约2-约5微米。可以获得较大的聚集体粒度，以便靶向另外的输送位点如鼻粘膜。通过冷冻干燥本发明组合物和表面稳定剂的水分散体，所述水分散体还包含溶解的稀释剂如乳糖或甘露醇，也可以获得合适粒度的冷冻干燥的粉末。在这些情况中，冷冻干燥的粉末由每个包含至少一包埋的抗组胺药颗粒、至少一纳米颗粒皮质类固醇颗粒或其组合的稀释剂可呼吸颗粒组成。冷冻干燥的粉末可以单独地或者与喷雾干燥的抗组胺药/纳米颗粒皮质类固醇粉末结合而用于DPIs或pMIs中。另外，含本发明的抗组胺药/纳米颗粒皮质类固醇组合物的冷冻干燥粉末可以重构并且用于喷射或超声雾化器中以形成具有可呼吸的液滴大小的水分散体，其中各个液滴包括至少一抗组胺药颗粒、至少一纳米颗粒皮质类固醇颗粒或者其组合。浓缩的抗组胺药/纳米颗粒皮质类固醇分散体也可以被用于本发明的这些方面中。c.基于推进剂的气溶胶本发明的另一实施方案涉及用于含本发明的抗组胺药/纳米颗粒皮质类固醇组合物的基于推进剂的MDIs(剂量计量型吸入器)的方法和组合物。pMDIs(压力式剂量计量型吸入器)可以包括(1)离散的抗组胺药颗粒、离散的皮质类固醇纳米颗粒和表面稳定剂，(2)抗组胺药、纳米颗粒皮质类固醇颗粒和表面稳定剂的聚集体，(3)含包埋的抗组胺药和纳米颗粒皮质类固醇颗粒和表面稳定剂的运动稀释剂颗粒，或(4)溶剂和/或推进剂中的药物或其组合的溶液。pMDIs能够被用于把向鼻腔，肺部的导向气道(conductingairways)或肺泡。相比于常规的制剂，本发明提供了向下肺部区域的增加的输送，因为相比于微粉化药物，被吸入的皮质类固醇纳米颗粒小于常规的微粉化材料(<2微米)并且被分布于更大的粘膜或肺泡表面区域。pMDIs中所用的抗组胺药/纳米颗粒皮质类固醇组合物可以使用氯化或者非氯化的推进剂。浓缩的气溶胶溶液或抗组胺药/纳米颗粒皮质类固醇气溶胶制剂还可净皮用于pMDIs中。眼用制剂的形式是在合适溶剂中含本发明的抗组胺药/纳米颗粒皮质类固醇组合物的溶液或者液相中的其分散体或悬浮体和稳定剂，其细节如上所述。E.制备抗组胺药/纳米颗粒皮质类固醇制剂的方法可以使用本领域已知的任何合适的方法来制备抗组胺药/纳米颗粒皮质类固醇组合物。制备纳米颗粒活性剂组合物的方法包括例如研磨、均化、沉淀或超临界流体粒子生成技术。制备纳米颗粒活性剂组合物的示范性的方法描述于美国专利5,145,684中。制备纳米颗粒活性剂组合物的方法还描述于以下文献中美国专利5,518，187("MethodofGrindingPharmaceuticalSubstances");美国专利5,718,388("ContinuousMethodofGrindingPharmaceuticalSubstances");美国专利5,862,999("MethodofGrindingPharmaceuticalSubstances");美国专利5,665,331("Co-MicroprecipitationofNanoparticulatePharmaceuticalAgentswithCrystalGrowthModifiers");美国专利5,662,883("Co-MicroprecipitationofNanoparticulatePharmaceuticalAgentswithCrystalGrowthModifiers");美国专利5,560,932("MicroprecipitationofNanoparticulatePharmaceuticalAgents");美国专利5,543,133("ProcessofPreparingX画RayContrastCompositionsContainingNanoparticles");美国专利5,534,270("MethodofPreparingStableDrugNanoparticles");美国专利5,510,118("ProcessofPreparingTherapeuticCompositionsContainingNanoparticles")禾口美国专利5,470,583("MethodofPreparingNanoparticleCompositionsContainingChargedPhospholipidstoReduceAggregation"),全部这些特别引入本文作为参考。所形成的纳米颗粒皮质类固醇组合物或分散体可与至少一抗组胺药结合并且然后以固体、半固体或液体剂型制剂的形式4吏用，例如液体分散体、凝胶、气溶胶、油膏、乳膏、控释制剂、速融制剂、冷冻干燥制剂、片剂、胶嚢、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉动释放制剂、混合型即释和控释制剂等。在本发明的另一方面中，提供了一种制备本发明的抗组胺药/纳米颗粒皮质类固醇制剂的方法。所述方法包括以下步骤(l)在液体分散介质中将期望剂量的皮质类固醇分散，在所述液体分散介质中所述药物的溶解性差；和(2)用机械方法将皮质类固醇的粒度减小到小于约2000nm的有效平均粒度。在皮质类固醇的粒度减小之前、之中或之后，可以将表面稳定剂添加到分散介质中。在粒度减小过程期间，可以将液体分散介质维持在生理pH水平，例如约3.0-约8.0;在粒度减小过程期间，更优选为约5.0-约7.5。优选地，用于粒度减小过程的分散介质是水介质，然而，可以使用其中活性成分溶解性差的任何分散介质，如红花油、乙醇、叔丁醇、甘油、聚乙二醇(PEG)、己烷或乙二醇。在至少一皮质类固醇的粒度降低后，可以将至少一抗组胺药添加到组合物中。使用粒度减小方法，将皮质类固醇的粒度减小到小于约2000nm的有效平均粒度。为皮质类固醇的粒度减小而提供机械力的有效方法包括球磨研磨、介质研磨和均化，例如利用Microfluidizer(MicrofluidicsCorp.)。球磨研磨是一种使用研磨介质、药物、稳定剂和液体的低能量研磨方法。材料被置于以最佳速度旋转的研磨容器中，使得研磨介质阶式落下并且通过撞击使得药物粒度减小。所用的介质必须具有高密度，因为用于粒度减小的能量是由重力和研磨介质的质量提供的。在至少一皮质类固醇的粒度降低后，可以将至少一抗组胺药添加到组合物中。1.使用研磨的皮质类固醇粒度减小介质研磨是高能量研磨方法。将皮质类固醇、表面稳定剂和液体置于储存器内，在含有研磨介质和转轴/叶轮的小室内再循环。转轴搅动研磨介质，其使皮质类固醇颗粒受到冲击和剪切力作用，从而减小了皮质类固醇的粒度。可以将皮质类固醇添加到液体介质，其中所述皮质类固醇基本上不溶解，从而形成预混物。表面稳定剂可以存在于预混物中，或者其可以在粒度减小后添加到皮质类固醇分散体中。通过使预混物经历机械设备而使分散体中的平均皮质类固醇颗粒粒度减小到小于约2000nm,从而能够直接使用该预混物。优选的是当使用球磨机来研磨时，直接使用预混物。或者，使用合适的搅动，例如Cowles型混合器，可以将皮质类固醇和至少一表面稳定剂分散在液体介质中，直至观察到均质的分散体，其中没有肉眼可见的大的皮质类固醇聚集体。优选的是当使用再循环介质磨机进行研磨时，预混物经受这样一种预研磨分散步骤。用于使皮质类固醇粒度减小的机械设备可以采取分散研磨机的形式。合适的分散研磨机包括球磨机、立式磨机(attritormill)、振动磨机、介质磨机诸如砂磨机和珠磨机。介质磨机是优选的，因为需要相对较短的研磨时间来提供期望的粒度的减小。对于介质研磨，预混物的表观粘度优选为约100-约1000厘泊，对于球磨石开磨，预混物的表见粘度优选为约1直至约IOO厘泊。这样的范围往往提供了有效的皮质类固醇粒度减小和介质侵蚀之间的最佳平衡。皮质类固醇研磨时间可以在很大范围内改变，并且这主要取决于特定的机械设备和所选的加工条件。对于球磨机，可能要求最多5天或更长一些的加工时间。或者，借助于高剪切介质磨机，短于l天的加工时间是可能的(停留时间为l分钟直至数小时)。在不明显使皮质类固醇分子降解的温度下，可以使皮质类固醇颗粒的粒度减小。通常优选加工温度为小于约30-小于约40°C。如果期望的话，可以借助传统冷却设备来冷却加工设备。例如，考虑通过夹套或者将磨机腔室浸入水水中来控制温度。通常，本发明的方法是在环境温度和对于研磨方法来说安全和有效的加工压力的条件下方便地进4于的。环境加工压力是球磨机、立式磨机和振动磨机所典型使用的。研磨介质皮质类固醇粒度减小步骤的研磨介质可选自刚性介质，优选球形或颗粒状的，平均尺寸小于约3mm,更优选小于约lmm。这种介质令人想望地可以提供具有较短加工时间的本发明的颗粒并且使磨机有较小的磨损。不认为研磨介质的材料选择是关键的。氧化锆如用氧化镁稳定的95"/。ZrO、硅酸锆、陶瓷、不锈钢、二氧化钛、氧化铝、用钇稳定的95°/。ZrO、玻璃研磨介质和聚合物研磨介质是示范性的研磨材料。研磨介质可以包括颗粒，其优选基本上是球状的，例如珠粒，基本上由聚合树脂或其它合适的材料组成。或者，研磨介质可以包括具有粘附于其上的聚合树脂涂层的芯。聚合树脂的密度可以为约0.8-约3.0g/cm3。通常，合适的聚合树脂在化学和物理上是惰性的，基本上不含金属、溶剂和单体，并具有足够的硬度和脆性，使其能避免在研磨期间碎裂或粉碎。合适的聚合树脂包括交联聚苯乙烯，如用二乙烯基苯交联的聚苯乙烯；苯乙烯共聚物；聚碳酸酯；聚缩醛，例如Delrin(E.I.duPontdeNemoursandCo.);氯乙烯聚合物和共聚物；聚氨酯；聚酰胺；聚(四氟乙烯)，例如Teflon⑧(E丄duPontdeNemoursandCo.)和其它含氟聚合物；高密度聚乙烯；聚丙烯；纤维素醚和酯，例如乙酸纤维素；聚羟基异丁烯酸酯；聚羟乙基丙烯酸酯；和含硅氧烷聚合物，例如聚硅氧烷等。聚合物可以是生物可降解的。示范性的可生物降解的聚合物包括聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、丙交酯和乙交酯的共聚物、聚酐、聚(异丁烯酸羟乙酯)、聚(亚氨基碳酸酯)、聚(N-酰基羟脯氨酸)S旨、聚(N-棕榈酰羟脯氨酸)酯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、聚(原酸酯)、聚(己内酯)、和聚(磷腈)。对于可生物可:受:;产物，其可以从身体中;非出。'''、''、研磨介质优选尺寸为约0.01-约3mm。对于精细研磨来说，研磨介质的尺寸优选地为约0.02-约2mm,更优选地为约0.03-约lmm。在优选的研磨方法中，连续地制造皮质类固醇颗粒。这种方法包括将活性的皮质类固醇连续加入到研磨室中，使所述化合物与研磨介质接触，同时在研磨室内使粒度减小，并从研磨室中连续取出活性纳米颗粒o在二级加工中利用常规的分离技术，例如利用简单过滤，经过筛网过滤器或滤网筛分等，将研磨介质与研磨过的纳米颗粒皮质类固醇分离。也可以使用其它的分离技术例如离心。无菌产品制造可注射的组合物的发展要求制造无菌产品。本发明的制造方法与用于无菌混悬液的典型的已知制造方法类似。典型的无菌混悬液的制造工艺流程图如下(介质调节)丄混配丄粒度减小丄装瓶丄(冷冻干燥)和/或(末端杀菌)如括号内任选步骤所示，一些加工取决于粒度减小的方法和/或杀菌的方法。例如，对于不使用介质的研磨方法，不需要介质调节。如果由于化学和/或物理不稳定性造成末端杀菌不是可行的，则可以使用无菌加工。2.使用均化的皮质类固醇粒度减小均化是一种未使用研磨介质的技术。皮质类固醇、表面稳定剂和液体(或者药物和液体，表面稳定剂在粒度减小后加入)组成工艺物流，其被推进到工艺段中，所述工艺段在Microfluidize^中被叫为互作用腔(InteractionChamber)。待处理的产物-故引入泵中，然后4,出。Microfluidize^的起动阀将泵中的空气排出。一旦泵中充满产物，起动阀被关闭并且产物被推压穿过互作用腔。互作用腔的几何结构产生强有力的剪切、沖击和空化作用力，这是皮质类固醇粒度减小的原因。具体地说，在互作用腔内，受压的产物;故分成两股物流并—皮加速到才及高的速度。所形成的射流随后在相互作用区域中彼此互射和碰撞。所形成的产物具有^f艮细和均匀的粒度或液滴大小。Microflmdize^还提供了热交换器以使产物冷却。美国专利5,510,118提及了使用Microfluidize^的方法，该专利特意引入本文作为参考。3.使用沉淀的皮质类固醇粒度减小形成期望的纳米颗粒皮质类固醇分散体的另一方法是通过微量沉淀。这是在一种或多种表面稳定剂和一种或多种增强胶体稳定性表面活性剂的存在下(不含任何痕量有毒溶剂或被增溶的重金属杂质)，制备本发明组合物的纳米颗粒的稳定分散体的方法。所述方法例如包括(1)在混合的同时，在合适的溶剂中溶解本发明的皮质类固醇组合物；(2)在混合的同时，将步骤(1)的制剂添加到含至少一表面稳定剂的溶液中而形成透明溶液；和(3)在混合的同时，使用合适的非溶剂将步骤(2)的制剂沉淀。该方法之后可以是，通过借助传统方法透渗析或渗滤和浓缩分散体，除去任何所形成的盐，如果存在的话。所形成的纳米颗粒皮质类固醇组合物可与至少一抗组胺药结合并然后用于液体雾化器中或者被加工以形成用于DPI或pMDI的干燥粉末。4.非水不加压研磨体系在非水不加压研磨体系中，非水液体被用作湿研磨介质以制备纳米颗粒皮质类固醇组合物，所述非水液体的蒸气压在室温下为约latm或更少并且在所述非水液体中纳米颗粒皮质类固醇组合物基本上是不可溶的。在该方法中，在非水介质中研磨含皮质类固醇和表面稳定剂的浆液以形成纳米颗粒皮质类固醇组合物。合适的非水介质的实例包括乙醇、三氯单氟甲烷、(CFC-ll)、和二氯四氟乙烷(CFC-114)。使用CFC-ll的优点在于它可以在仅稍冷室温下进行处理，而CFC-114要求更加受控的条件以避免蒸发。当研磨完成后，可以除去液体介质并且在真空或加热下将其回收，得到干燥的纳米颗粒皮质类固醇组合物。然后可以将干燥纳米颗粒皮质类固醇组合物装入合适的容器中，并且填充最终的推进剂。示范性的最终产品推进剂，其理想地不包含氯化烃，包括HFA-134a(四氟乙烷)和HFA-227(七氟丙烷)。虽然出于环境的原因，非氯化推进剂可能是优选的，但是在本发明的这方面中，也可以使用氯化推进剂。5.非水加压研磨体系在非水加压研磨体系中，非水液体介质^皮用于研磨过程中以制备纳米颗粒皮质类固醇组合物，所述非水液体介质的蒸气压在室温下明显大于latm。如果研磨介质是合适的卣化烃推进剂，所得的纳米颗粒皮质类固醇分散体可以被直接装入合适的pMDI容器(添加至少一抗组胺药之后)。或者，研磨介质可以被除去并且在真空下或者加热进行回收以获得含纳米颗粒皮质类固醇组合物的干燥组合物。在添加至少一抗组胺药以备pMDI使用。6.制备气溶胶制剂的方法用于气溶胶给药的本发明的抗组胺药/纳米颗粒皮质类固醇组合物可以例如通过以下方式制备(1)使本发明的抗组胺药/纳米颗粒皮质类固醇组合物的水分散体雾化，其中本发明的组合物包含至少一抗组胺药、至少一纳米颗粒皮质类固醇和至少一表面稳定剂，其中纳米颗粒皮质类固醇通过研磨、均化、沉淀或超临界流体粒子生成技术而获得；(2)使本发明的抗组胺药/纳米颗粒皮质类固醇组合物的聚集体的干燥粉末气溶胶化，所述组合物包含至少一抗组胺药、至少一纳米颗粒皮质类固醇和至少一表面稳定剂(所述气溶胶化组合物还可以包含稀释剂)，其中纳米颗粒皮质类固醇通过研磨、均化、沉淀或超临界流体粒子生成技术而获得；或者(3)使本发明组合物的抗组胺药/纳米颗粒皮质类固醇聚集体的悬浮体在非水推进剂中气溶胶化，其中本发明的组合物包含至少一抗组胺药、至少一纳米颗粒皮质类固醇和至少一表面稳定剂，其中纳米颗粒皮质类固醇通过研磨、均化、沉淀或超临界流体粒子生成技术而获得。本发明纳米颗粒组合物和表面稳定剂的聚集体，其还可以包括稀释剂，能够在不加压或者加压非水体系中制备。浓缩气溶胶制剂也可以通过这种方法制备。7.喷雾干燥的粉末气溶胶制剂喷雾干燥是在液体介质中使粒度减小之后用于获得含纳米颗粒皮质类固醇颗粒的粉末的方法。通常，当液体介质的蒸气压在室温下小于约latm时，使用喷雾干燥。喷雾-干燥器是用于液体蒸发和粉末收集的装置。液体样品，溶液或悬浮体，被装入喷雾嘴中。嘴部形成直径为约20-约100pm的样品液滴，其然后由载气运输至干燥室中。载气温度通常为约80-约200°C。液滴经快速液体蒸发，留下千燥颗粒，其收集于旋风分离器设备下的特别的储存器中。如果液体样品由纳米颗粒皮质类固醇和至少一表面稳定剂的水分散体组成，那么所收集的产物将由纳米颗粒皮质类固醇和表面稳定剂的球状聚集体组成。如果液体样品包括纳米颗粒皮质类固醇和表面稳定剂的水分散体，其中惰性稀释剂材料被溶解(如乳糖或甘露醇)，那么所收集的产物将由包含包埋的纳米颗粒皮质类固醇组合物的稀释剂(例如乳糖或甘露醇)颗粒组成。在喷雾干燥之前、之中或之后，可以将至少一抗组胺药添加到纳米颗粒皮质类固醇分散体中。所收集的产物的最终大小能够被控制并且取决于液体样品中的纳米颗粒皮质类固醇组合物、抗组胺药、和/或稀释剂的浓度以及喷雾干燥器嘴部所产生的液滴大小。对于下肺部输送来说，期望的是所收集的产物的大小为直径小于约2微米，对于输送至导向气道来说，期望的是所收集的产物的大小为直径是约2-约6微米，对于鼻部输送来说，优选的是所收集的产物的大小是约5-约100pm。所收集的产物可然后用于常规的DPIs以便肺部或鼻部输送，分散于推进剂中以便用于pMDIs中，或者颗粒可在水中重构以便用于雾化器中。在有些情况下，可能期望的是将惰性载体添加到喷雾干燥的材料中以改善最终产物的计量性能。这可能特别是当喷雾干燥粉末是微细的(小于约5微米)或者当预定剂量是极小的(由此，剂量计量变得困难)时候的情形。通常，所述载体颗粒(亦称增量剂)太大以致不能输送至肺部以及简单地塞满口腔和咽喉，并被吞咽。所述载体典型地由糖如乳糖、甘露醇或海藻糖组成。其它惰性物质，包括多糖和纤维素质，也可用作载体。含本发明的抗组胺药/纳米颗粒皮质类固醇组合物的喷雾干燥的粉末可用于常规的DPIs中，分散在推进剂中以便用于pMDIs中，或者在液体介质中重构以便与雾化器一起使用。8.冷冻干燥的纳米颗粒组合物对于通过加热(如熔点低的，即约70-约150°C)而变性或失稳的本发明组合物或例如生物品来说，升华相比于蒸发来说是优选的，以便获得干燥粉末抗组胺药/纳米颗粒皮质类固醇组合物。这是因为升华避免了与喷雾干燥有关的高加工温度。另外，升华，亦称冷冻干燥或冻干，可以增加本发明组合物的存放稳定性，特别是对于生物制品来说。冷冻干燥的颗粒还可被重构并用于雾化器中。冷冻干燥的本发明的抗组胺药/纳米颗粒皮质类固醇组合物的聚集体可以在DPIs和pMDIs中与千燥粉末中间物掺混或者单独使用以便鼻部或者肺部输送。升华包括冷冻产物并且使样品经受高真空条件。这使得所形成的冰从固态直接转化为蒸气态。所述方法是高效率的，因此相比于喷雾干燥，提供了更大的收率。所得的冷冻干燥产物包括本发明的抗组胺药/纳米颗粒皮质类固醇组合物。本发明组合物通常以聚集体状态存在，并且在DPIs或pMDIs中可单独用于吸入(肺部或者鼻部)，与稀释剂材料(乳糖、甘露醇等)联用，或者重构以用于雾化器。F.治疗方法
技术领域：
：本发明的又一个方面提供了一种使用本发明的抗组胺药/纳米颗粒皮质类固醇组合物治疗哺乳动物(包括人在内)的方法，以便预防或治疗与呼吸有关的疾病如哞喘，肺气肿，呼吸窘迫综合征，慢性支气管炎，嚢性纤维化，慢性阻塞性肺病，器官移植排斥，结核及其他肺部感染，霉菌感染，与获得性免疫缺损综合症、肿瘤和抗呕吐药、止痛药、心血管药等的系统给药有关的呼吸道疾病。所述制剂和方法产生了改善的所施用本发明组合物对肺部和鼻部表面区域的覆盖。所述方法包括通过任何合适的方法向受试者施用治疗有效量的本发明的抗组胺药/纳米颗粒皮质类固醇组合物的步骤。在本发明的一种实施方案中，本发明的组合物是通过气溶胶剂型施用的。本发明的气溶胶，含水的和干燥粉末的，特别有用于治疗与呼吸有关的疾病如哞喘，肺气肿，呼吸窘迫综合征，慢性支气管炎，嚢性纤维化，慢性阻塞性肺病，器官移植排斥，结核及其他肺部感染，霉菌感染，与获得性免疫缺损综合症、肿瘤和抗呕吐药、止痛药、心血管药等的系统给药有关的呼吸道疾病。所述制剂和方法产生了改善的所施用本发明组合物对肺部和鼻部表面区域的覆盖。本领域普通技术将会理解的是有效量的抗组胺药和皮质类固醇可以凭经验确定，并且能以纯的形式或者(当这样的形式存在时)以药用可接受的盐、酯或前体药物形式加以利用。因此，所选的剂量水平取决于期望的治疗效果、施用途径、所施用的抗组胺药和皮质类固醇的效力、期望的治疗时间持续时间以及其它因素。剂量单元组合物可以含有可用来构成日剂量的其约数的量。然而应该理解，对于任何特定的患者，具体的剂量水平将取决于多种因素要实现的细胞或生理响应的类型和程度；使用的具体药物或组合物的活性；使用的具体药物或组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性別和饮食；施用时间、施用途径和药物的排泄速度；治疗的持续时间；与具体药剂联合或同时使用的药物；以及医学领域中熟知的类似因素。给出以下实施例用以说明本发明。然而应该理解，本发明的精神和范围不限于这些实施例中描述的具体条件或细节，而只应受下述权利要求的范围的限制。本文中给出的所有参考文献，包括美国专利，都特别引入作为参考。全部制剂组分是商业获得的。光散射粒度测量是在HoribaLA-910激光散射粒度分布分析器(HoribaInstruments,Inc.,Irvine,CA)上进行的。粒度分布数据基于体积统计学。实施例1该实施例的目的是制备曲安奈德的纳米颗粒制剂。曲安奈德药物物质(1.12g)(PMRS)与8.95g的5%羟丙基曱基纤维素(HPMC)溶液(Pharmacoat603;Shin-Etsu)、0.24g的5%多库酯纳溶液和12.08g的无菌注射水USP相结合。粗浆液在NanoMill-01机器(美国专利6,431,478;ElanDrugDelivery(KingofPrussia,PA))中在1333rpm下研磨60分钟(89%介质负荷)，所述NanoMill-Ol机器配备有50mL的腔室并且含有0.5mm的交联聚苯乙烯研磨介质(PolyMill-500;DowChemical)。在加工期间，冷却水(大约5°C)在研磨室的封套中循环。所获得的分散体的最终组成是5%曲安奈德、2%HPMC和0.05%多库酯纳(全部值基于w/w)。所得分散体的平均曲安奈德粒度为294nm,D50为282nm,D90为407nm,D95为457nm。在l分钟的声处理后，分散体的平均曲安奈德粒度为292nm，D50为281nm,D90为401nm,D95为446nm。声处理后的类似的粒度测量表明不存在曲安奈德的聚集体。这种聚集体是不希望的。该实施例证明了纳米颗粒曲安奈德组合物的成功制备，因为所得的D50曲安奈德粒度小于2微米。实施例2该实施例的目的是制备布地奈德的纳米颗粒制剂。布地奈德药物物质(l.llg)(S證Pharmaceuticals,Inc.)与0.13g的聚山梨酯80和21.40g的无菌注射水USP结合。粗浆液在NanoMill-01机器中在1333rpm下研磨60分钟(89%介质负荷)，所述NanoMill-01机器配备有50mL的腔室并且含有0.5mm的交联聚苯乙烯研磨介质(PolyMill-500;DowChemical)。在加工期间,冷却水(大约5。C)在研磨室的封套中循环。所获得的分散体的最终组成是5%曲安奈德、0.5聚山梨酯80(全部值基于w/w)。所得分散体的平均布地奈德粒度为287nm,D50为277nm，D90为389nm,D95为437nm。在l分钟的声处理后，分散体的平均布地奈德粒度为327nm,D50为318nm，D90为421nm,D95为458nm。声处理后的类似的粒度测量表明不存在布地奈德的聚集体。这种聚集，，不希望的:—、、-、、、D50布地奈德粒度小于2微米。实施例3该实施例的目的是制备丙酸氟替卡松的纳米颗粒制剂。丙酸氟替卡松药物物质(1.12g)(DeyLaboratories,Inc.)与8.95g的5%聚维酮溶液(PlasdoneK29-32;ISP)、0.23g的5°/。十二烷基硫酸钠溶液和12.09g的无菌注射水USP相结合。粗浆液在NanoMill-01机器中在1333rpm下研磨60分钟(89%介质负荷)，所述NanoMill-01机器配备有50mL的腔室并且含有0.5mm的交联聚苯乙烯研磨介质(PolyMill-500;DowChemical)。在加工期间，冷却水(大约5°C)在研磨室的封套中循环。所获得的分散体的最终组成是5%丙酸氟替卡松、2%聚维酮K29-32和0,05%十二烷基硫酸钠(全部值基于w/w)。所得分散体的平均丙酸氟替卡松粒度为150nm,D50为134nm,D90为251nm,D95为298nm。在l分钟的声处理后，分散体的平均丙酸氟替卡松粒度为165nm,D50为151nm，D90为253nm,D95为291nm。声处理后的类似的粒度测量表明不存在丙酸氟替卡松的聚集体。这种聚集体是不希望的。该实施例证明了纳米颗粒丙酸氟替卡松组合物的成功制备，因为所得的D50丙酸氟替卡松粒度小于2微米。该实施例的目的是制备并且表征含纳米颗粒皮质类固醇和抗组胺药的组合物。纳米颗粒曲安奈德(0.40g;实施例1)与1.25%盐酸氮萆斯汀溶液(1.60g)结合，获得2.00g含1%曲安奈德和1%盐酸氮箪斯汀的样品(全部值w/w)。在皮质类固醇和抗组胺药结合后，测量皮质类固醇的粒度。曲安奈德的初始平均粒度为577nm,D50为350nm,D90为1263nm,D95为1811nm。在1分钟的声处理后，曲安奈德纳米颗粒的平均大小为425nm,D50为333nm,D90为748nm,D95为1034nm。该实施例证明了含纳米颗粒皮质类固醇和抗组胺药的组合物的成功制备，因为两种活性剂结合后，纳米颗粒皮质类固醇保持了小于2微米的D50粒度。该实施例的目的是制备并且表征含纳米颗粒皮质类固醇和抗组胺药的制剂。纳米颗粒曲安奈德(0.40g;实施例1)与1.25%盐酸氮罩斯汀溶液(0.16g)和水(1.44g)结合，获得2.00g含1%曲安奈德和0.1%盐酸氮实施例4实施例在皮质类固醇和抗组胺药结合后，测量皮质类固醇的粒度。曲安奈德的初始平均粒度为990nm，D50为312nm,D90为834nm,D95为6527nm。在1分钟的声处理后，曲安奈德纳米颗粒的平均大小为309nm,D50为295nm,D90为433nm,D95为490nm。声处理后的类似的粒度测量表明不存在丙酸氟替卡松的聚集体。这种聚集体是不希望的。该实施例证明了含纳米颗粒皮质类固醇和抗组胺药的组合物的成功制备，因为两种活性剂结合后，纳米颗粒皮质类固醇保持了小于2微米的D50粒度。然而，这种制剂不如实施例4中所给出的制剂一样优选，因为在声处理前D90粒度为6527,声处理1分钟后，D90粒度为490nm,表明在该组合物中存在若干曲安奈德的聚集体。实施例6该实施例的目的是制备并且表征含纳米颗粒皮质类固醇和抗组胺药的制剂。纳米颗粒曲安奈德(O.lOg;实施例1)与1.25%盐酸氮箪斯汀溶液(4.00g)和水(0.90g)结合，获得5.00g含0.1。/o曲安奈德和1%盐酸氮箪斯汀的样品(全部值w/w)。在皮质类固醇和抗组胺药结合后，测量皮质类固醇的粒度。初始的平均曲安奈德粒度为158,669nm，D50为129,570nm,D90为363,714nm,D95为436,656nm。在1分钟的声处理后，曲安奈德纳米颗粒的平均大小为642nm,D50为318nm,D90为618nm,D95为2132nm。声处理后的类似的粒度测量表明不存在丙酸氟替卡松的聚集体。这种聚集体是不希望的。由于在声处理前所得组合物包括D50粒度大于约2微米的皮质类固醇组合物，这种以所用的皮质类固醇和抗组胺药的浓度的抗组胺药和纳米颗粒皮质类固醇的特定结合是不成功的。实施例7该实施例的目的是制备并且表征含纳米颗粒皮质类固醇和抗组胺药的制剂。纳米颗粒曲安奈德(0.10g;实施例1)与1.25%盐酸氮罩斯汀溶液(0.40g)和水(4.50g)结合，获得5.00g含0.1。/。曲安奈德和0.1%盐酸氮簟斯汀的样品(全部值w/w)。在皮质类固醇和抗组胺药结合后，测量皮质类固醇的粒度。初始的平均曲安奈德粒度为56,732nm,D50为10,634nm,D90为175,996nm,D95为233，293nm。在l分钟的声处理后，曲安奈德纳米颗粒的平均大小为599nm,D50为307nm,D90为550nm,D95为1277nm。由于在声处理前所得组合物包括D50粒度大于约2微米的皮质类固醇组合物，这种以所用的皮质类固醇和抗组胺药的浓度的抗组胺药和纳米颗粒皮质类固醇的特定结合是不成功的。实施例8该实施例的目的是制备并且表征含纳米颗粒皮质类固醇和抗组胺药的制剂。纳米颗粒布地奈德(0.40g;实施例2)与1.25%盐酸氮萆斯汀溶液(1.60g)结合，获得2.00g含1%布地奈德和1%盐酸氮箪斯汀的样品(全部值w/w)。在皮质类固醇和抗组胺药结合后，测量皮质类固醇的粒度。初始的平均布地奈德粒度为306nm,D50为292nm,D90为427nm,D95为482nm。在1分钟的声处理后，布地奈德颗粒的平均大小为292nm,D50为280nm,D90为401nm,D95为446nm。该实施例证明了含纳米颗粒皮质类固醇和抗组胺药的组合物的成功制备，因为两种活性剂结合后，纳米颗粒皮质类固醇保持了小于2微米的D50粒度。实施例9该实施例的目的是制备并且表征含纳米颗粒皮质类固醇和抗组胺药的制剂。纳米颗粒布地奈德(0.40g;实施例2)与1.25%盐酸氮簟斯汀溶液(0.16g)和水(1.44g)结合，获得2.00g含1%布地奈德和0.1%盐酸氮萆斯汀的样品(全部值w/w)。在皮质类固醇和抗组胺药结合后，测量皮质类固醇的粒度。初始的平均布地奈德粒度为291nm,D50为279nm，D90为398nm,D95为443nm。在1分钟的声处理后，布地奈德纳米颗粒的平均大小为286nm，D50为276nm,D90为387nm，D95为435nm。该实施例证明了含纳米颗粒皮质类固醇和抗组胺药的组合物的成功制备，因为两种活性剂结合后，纳米颗粒皮质类固醇保持了小于2微米的D50粒度。实施例10该实施例的目的是制备并且表征含纳米颗粒皮质类固醇和抗组胺药的制剂。纳米颗粒布地奈德(O.lOg;实施例2)与1.25%盐酸氮萆斯汀溶液(4.00g)和水(0.90g)结合，获得5.00g含0.1Q/。布地奈德和1%盐酸氮萆斯汀的样品(全部值w/w)。在皮质类固醇和抗组胺药结合后，测量皮质类固醇的粒度。初始的平均布地奈德粒度为116,502nm,D50为122,099nm,D90为185,497nm,D95为209,080nm。在l分钟的声处理后，布地奈德纳米颗粒的平均大小为303nm,D50为289nm,D90为422nm,D95为477nm。醇组合物，这种以所用的皮质类固醇和抗组胺药的浓度的抗组胺药和纳米颗粒皮质类固醇的特定结合是不成功的。实施例11该实施例的目的是制备并且表征含纳米颗粒皮质类固醇和抗组胺药的制剂。纳米颗粒布地奈德(0.10g;实施例2)与1.25%盐酸氮罩斯汀溶液(0.40g)和水(4.50g)结合，获得5.00g含0.1。/。布地奈德和0.1%盐酸氮蕈斯汀的样品(全部值w/w)。在皮质类固醇和抗组胺药结合后，测量皮质类固醇的粒度。初始的平均布地奈德粒度为308nm,D50为294nm,D90为430nm，D95为486nm。在1分钟的声处理后，布地奈德纳米颗粒的平均大小为307nm,D50为294nm,D90为428nm,D95为482nm。该实施例证明了含纳米颗粒皮质类固醇和抗组胺药的组合物的成功制备，因为两种活性剂结合后，纳米颗粒皮质类固醇保持了小于2微米的D50粒度(在声处理之前和之后)。实施例12该实施例的目的是制备并且表征含纳米颗粒皮质类固醇和抗组胺药的制剂。纳米颗粒丙酸氟替卡松(0.40g;实施例3)与1.25%盐酸氮罩斯汀溶液(1.60g)结合，获得2.00g含1%丙酸氟替卡松和1%盐酸氮萆斯汀的样品(全部值W/W)。在皮质类固醇和抗组胺药结合后，测量皮质类固醇的粒度。初始的平均丙酸氟替卡松粒度为2024nm,D50为1166nm,D90为5086nm，D95为6360nm。在l分钟的声处理后，丙酸氟替卡松纳米颗粒的平均大小为1996nm,D50为958nm，D90为5136nm,D95为6475nm。由于在声处理前所得组合物包括D50粒度大于约2微米的皮质类固醇組合物，这种以所用的皮质类固醇和抗组胺药的浓度的抗组胺药和纳米颗粒皮质类固醇的特定结合是不成功的。实施例13该实施例的目的是制备并且表征含纳米颗粒皮质类固醇和抗组胺药的制剂。纳米颗粒丙酸氟替卡松(0.40g;实施例3)与1.25%盐酸氮罩斯汀溶液(0.16g)和水(1.44g)结合，获得2.00g含1%丙酸氟替卡松和0.1%盐酸氮萆斯汀的样品(全部值w/w)。在皮质类固醇和抗组胺药结合后，测量皮质类固醇的粒度。初始的平均丙酸氟替卡松粒度为549nm,D50为287nm,D90为422nm,D95为552nm。在l分钟的声处理后，丙酸氟替卡松纳米颗粒的平均大小为217nm,D50为210nm,D90为323nm,D95为362nm。该实施例证明了含纳米颗粒皮质类固醇和抗组胺药的组合物的成功制备，因为两种活性剂结合后，纳米颗粒皮质类固醇保持了小于2微米的D50粒度(在声处理之前和之后)。实施例14该实施例的目的是制备并且表征含纳米颗粒皮质类固醇和抗组胺药的制剂。纳米颗粒丙酸氟替卡松(0.10g;实施例3)与1.25%盐酸氮萆斯汀溶液(4.00g)和水(0.90g)结合，获得5.00g含0.1。/。丙酸氟替卡松和1%盐酸氮箪斯汀的样品(全部值w/w)。在皮质类固醇和抗组胺药结合后，测量皮质类固醇的粒度。初始的平均丙酸氟替卡松粒度为177nm,D50为165nm,D90为270nm，D95为306nm。在1分钟的声处理后，丙酸氟替卡松纳米颗粒的平均大小为177nm,D50为165nm,D90为271nm,D95为307nm。该实施例证明了含纳米颗粒皮质类固醇和抗组胺药的组合物的成功制备，因为两种活性剂结合后，納米颗粒皮质类固醇保持了小于2微米的D50粒度(在声处理之前和之后)。实施例15该实施例的目的是制备并且表征含纳米颗粒皮质类固醇和抗组胺药的制剂。纳米颗粒丙酸氟替卡松(O.lOg;实施例3)与1.25%盐酸氮萆斯汀溶液(0.40g)和水(4.50g)结合，获得5.00g含0.1%丙酸氟替卡松和0.1%盐酸氮萆斯汀的样品(全部值w/w)。在皮质类固醇和抗组胺药结合后，测量皮质类固醇的粒度。初始的平均丙酸氟替卡+A粒度为1298nm,D50为340nm，D90为3752nm，D95为5026nm。在1分钟的声处理后，丙酸氟替卡^^纳米颗粒的平均大小为1355nm,D50为380nm,D90为3769nm,D95为4957nm。该实施例证明了含纳米颗粒皮质类固醇和抗组胺药的组合物的成功制备，因为两种活性剂结合后，纳米颗粒皮质类固醇保持了小于2微米的D50粒度(在声处理之前和之后)。氺*承承对于本领域技术人员来说，显而易见的是在不背离本发明的精神或范围的条件下，可以对本发明的方法和组合物进行许多改进和变化。因而，如果本发明的改进和变化落入所附权利要求以及其等同物的范围内，本发明意图涵盖这些改进和变化。权利要求1.一种组合物，其包括(a)至少一抗组胺药；(b)至少一有效平均粒度小于约2000nm的皮质类固醇；和(c)至少一皮质类固醇。2.权利要求1的组合物，其中抗组胺药选自盐酸氮萆斯汀、马来酸氯苯那敏、氯雷他定、阿司咪唑、双氯芬酸、特非那定、马来酸溴苯那敏、piperoxam、乙二胺药物、乙醇胺药物、烷基胺药物、艰。秦药物、三环药物、阿伐斯汀、阿司咪唑、西替利嗪、氯雷他定、咪唑斯汀、特非那定、氮簟斯汀、左卡巴斯汀、奥洛他定、左西替利。秦、地氯雷他定、非索非那定、色甘酸盐、奈多罗米、西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、噻普酰胺、clobenpropit、英普咪定、其盐、前体药物、酯和组合。3.权利要求2的组合物，其中抗组胺药选自美吡拉敏(吡拉明)、安他唑啉、苯海拉明、卡比沙明、多西拉敏、氯马斯汀、茶苯海明、非尼4立每丈、chlorenamine(氣笨刃卩壽丈)、dexchlorphenamine、；臭笨刃卩每文、曲普利啶、赛克力嗪、羟嗪、美克洛嗪、异丙嗪、阿利马嗪(异丁嗪)、赛庚啶、阿扎他定、其盐、前体药物、酯和组合。4.权利要求1-3中任一项的组合物，其中皮质类固醇选自氟替卡松、丙酸氟替卡松、布地奈德、曲安西龙、曲安奈德、莫米松、氟尼缩松、氟尼缩松半水合物、地塞米松、triamincinolone、倍氯米松、双丙酸倍氯米松、氟轻松、醋酸氟轻松、倍他米松、莫米松、糠酸莫米松一水合物、可的松、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松龙、泼尼松和其组合。5.权利要求1-4中任一项的组合物，其中皮质类固醇的粒度选自小于约1900nm,小于约1800nm，小于约1700nm,小于约1600nm,小于约1500nm,小于约1400nm,小于约1300nm，小于约1200nm,小于约1100nm,小于约1000nm，小于约900nm,小于约800nm，小于约700nm,小于约650nm,小于约600nm，小于约550nm,小于约500nm，小于约450nm，小于约400nm,小于约350nm,小于约300nm,小于约250nm,小于约200nm，小于约150nm,小于约100nm,小于约75nm或小于约50nm。6.权利要求1-5中任一项的组合物，其中抗组胺药的量为约0.1-约10wt%。7.权利要求1-6中任一项的组合物，其中皮质类固醇的量为约0.01-约10wt%。8.权利要求1-7中任一项的组合物，其包含浓度选自约10mg/mL或以上，约100mg/mL或以上，约200mg/mL或以上，约400mg/mL或以上和约600mg/mL的抗组胺药。9.权利要求1-8中任一项的组合物，其包含浓度选自约10mg/mL或以上，约100mg/mL或以上，约200mg/mL或以上，约400mg/mL或以上和约600mg/mL的皮质类固醇。10.权利要求1-9中任一项的组合物，其中组合物被配制成气溶胶，并且(a)抗组胺药的量为约O.l-约10wt%;(b)皮质类固醇的量可为约0.01-约10wt%;或者(c)(a)和(b)的组合。11.权利要求1-10中任一项的组合物，其被配制成气溶胶剂型，其中气溶胶由含权利要求1组合物的液滴的液体分散体形成，并且所述液滴的总气体动力学中位数直径选自小于或等于100微米，约30-约60微米，约0.1-约10微米，约2-约6微米，和小于约2微米。12.权利要求11的气溶胶组合物，其中气溶胶的基本上全部的液体分散体液滴包括(i)至少一抗组胺药颗粒、(ii)至少一纳米颗粒皮质类固醇颗粒、或(iii)至少一抗组胺药颗粒和至少一纳米颗粒皮质类固醇颗粒。13.权利要求1-12中任一项的组合物，其被配制成含水气溶胶，其中抗组胺药的存在量为约0.05mg/mL至高达约600mg/mL并且皮质类固醇的存在量为约0.05mg/mL至高达约600mg/mL。14.权利要求1-10中任一项的组合物，其被配制成气溶胶剂型，其中气溶胶由权利要求1组合物的聚集体的干燥粉末形成，并且所述聚集体的总气体动力学中位数直径选自小于或等于100微米，约30-约60微米，约0.1-约10微米，约2-约6微米，和小于约2微米。15.权利要求1-10或14中任一项的组合物，其被配制成干燥粉末，其中抗组胺药的存在量为约0.05mg/g至约990mg/g并且皮质类固醇的存在量为约0.05mg/g至约990mg/g。16.权利要求15的组合物，其中干燥粉末的基本上全部的聚集体包括(i)至少一抗组胺药颗粒、(ii)至少一纳米颗粒皮质类固醇颗粒、或(iii)至少一抗组胺药颗粒和至少一纳米颗粒皮质类固醇颗粒。17.权利要求1-16中任一项的组合物，其被配制成气溶胶剂型，其中所述组合物适于在约15秒或更短时间内以气溶胶施用所述抗组胺药和纳米颗粒皮质类固醇剂量。18.权利要求1-17中任一项的组合物，其被配制成气溶胶剂型，所述组合物还包括推进剂，所述推进剂从多剂量吸入器施用。19.权利要求1-18中任一项的组合物，其中所述组合物被配制成用于选自以下方式的施用经口服、肺、耳、直肠、眼、眼科、结肠、肠胃外、池内、阴道内、静脉内、腹膜内、局部、颊含、鼻和外用方式施用。20.权利要求1-19中任一项的组合物，其中该组合物还包含一种或多种药用可接受的赋形剂、载体或者其组合。21.权利要求1-20中任一项的组合物，其中所述表面稳定剂选自非离子表面稳定剂、阴离子表面稳定剂、阳离子表面稳定剂、两性离子表面稳定剂和离子表面稳定剂。22.权利要求1-21中任一项的组合物，其中所述至少一表面稳定剂选自十六烷基氯化吡啶餘;、明胶、酪蛋白、磷脂、葡聚糖、甘油、阿拉伯树胶、胆固醇、黄蓍胶、硬脂酸、苯扎氯铵、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、十六醇十八醇混合物、聚西托醇乳化蜡、失水山梨糖醇酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇、十二烷基三曱基溴化铵、聚氧乙烯硬脂酸酯、胶体二氧化硅、磷酸盐/酯、十二烷基硫酸钠、羧甲基纤维素钙、羟丙基纤维素、羟丙曱纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、邻苯二曱酸羟丙曱纤维素、非晶纤维素、硅酸铝镁、三乙醇胺、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、4-(l，l,3,3-四曱基丁基)苯酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物、泊洛沙姆；poloxamines、带电的磷脂、磺基琥珀酸二辛酯、钠磺基琥珀酸的二烷基酯、十二烷基硫酸钠、烷基芳基聚醚磺酸酯、蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物、对异壬基苯氧基聚(缩水甘油)、癸酰-N-曱基葡糖酰胺；正癸基p-D-吡喃葡糖苷；正癸基(3-D-吡喃麦芽糖苷；正十二烷基p-D-吡喃葡糖苷；正十二烷基P-D-麦芽糖苷；庚酰-N-曱基葡糖酰胺；正庚基-P-D-p比喃葡糖苷；正庚基(3-D-硫代葡糖苷；正己基卩-D-吡喃葡糖苷；壬酰-N-曱基葡糖酰胺；正壬基p-D-吡喃葡糖苷；辛酰-N-曱基葡糖酰胺；正辛基-卩-D-p比喃葡糖苷；辛基卩-D-硫代吡喃葡糖苷；溶菌酶、PEG-磷脂、PEG-胆固醇、PEG-胆固醇衍生物、PEG-维生素A、PEG-维生素E、乙酸乙烯酯与乙烯基吡咯烷酮的无规共聚物、溶菌酶、阳离子型聚合物、阳离子型生物聚合物、阳离子型多糖、阳离子型纤维素质、阳离子型藻酸盐、阳离子型非聚合化合物、阳离子型磷脂、阳离子型脂质、聚异丁烯酸曱酯三甲基溴化铵、锍化合物、聚乙烯吡咯烷酮-2-二甲氨基乙基异丁烯酸酯硫酸二曱酯、十六烷基三甲基溴化铵、锛化合物、季铵化合物、千基二(2-氯乙基)乙基溴化铵、椰油三甲基氯化铵、椰油三甲基溴化铵、椰油甲基二羟乙基氯化铵、椰油甲基二羟乙基溴化铵、癸基三乙基氯化铵、癸基二曱基羟乙基氯化铵、癸基二曱基羟乙基氯化溴化铵、dw5二曱基羟乙基氯化铵、C!W5二甲基羟乙基氯化溴化铵、椰油二曱基羟乙基氯化铵、椰油二甲基羟乙基溴化铵、十四烷基三曱基曱硫酸铵、月桂基二曱基千基氯化铵、月桂基二曱基千基溴化铵、月桂基二曱基(氧乙烯基)4氯化铵、月桂基二甲基(氧乙烯基)4溴化铵、N-烷基(dw8)二甲基苄基氯化铵、N-烷基(C^8)二甲基苄基氯化铵、N-十四烷基二曱基千基氯化铵一水合物、二甲基二癸基氯化铵、N-烷基和(。12_14)二甲基1-萘基甲基氯化铵、三甲基卣化铵、烷基三甲基铵盐、二烷基二甲基铵盐、月桂基三曱基氯化铵、乙氧基化烷基酰胺基烷基二烷基铵盐、乙氧基化三烷基铵盐、二烷基苯二烷基氯化铵、N-二癸基二甲基氯化铵、N-十四烷基二甲基节基氯化铵一水合物、N-烷基(dw4)二曱基l-萘基曱基氯化铵、十二烷基二曱基苄基氯化铵、二烷基苯烷基氯化铵、月桂基三甲基氯化铵、烷基苄基曱基氯化铵、烷基千基二曱基溴化铵、C!2三甲基溴化铵、C!5三曱基溴化铵、C口三甲基溴化铵、十二烷基爷基三乙基氯化铵、聚二烯丙基二甲基氯化铵、二甲基氯化铵、烷基二甲基面化铵、三(十六烷基)甲基氯化铵、癸基三曱基溴化铵、十二烷基三乙基溴化铵、十四烷基三曱基溴化铵、甲基三辛基氯化铵、四丁基溴化铵、节基三甲基溴化铵、胆碱酯、苯扎氯铵、司拉氯铵类化合物、十六烷基溴化吡啶铕、十六烷基氯化吡啶错、季铵化的聚氧乙基烷基铵的卣化物盐、烷基吡咬4翁盐；胺、胺盐、氧化胺、imideazolinium盐、质子化的季型丙烯酰胺、曱基化的季型聚合物和阳离子型瓜尔胶。23.权利要求1-22中任一项的组合物用于制造药物的用途。24.权利要求23的用途，其中该药物可用于治疗鼻部、肺部或眼部病症。25.—种制备抗组胺药和纳米颗粒皮质类固醇组合物的方法，包括(a)使至少一种皮质类固醇的颗粒与至少一表面稳定剂在一定条件下接触一定时间，所述条件和时间使得足以提供有效平均粒度小于约2000nm的纳米颗粒皮质类固醇组合物；和(b)向该组合物添加至少一抗组胺药，其中在添加抗组胺药后，皮质类固醇保持了小于约2000nm的有效平均粒度。26.权利要求25的方法，其中所述接触包括研磨、均化、沉淀或超临界流体加工。全文摘要描述了含纳米颗粒皮质类固醇和抗组胺药的组合物。所述组合物可用于预防和长期治疗成人和儿科患者的哮喘以及缓解成人和儿科患者的变应性结膜炎、季节性变应性鼻炎的症状。在单一制剂中将抗组胺药与纳米颗粒皮质类固醇结合导致功效改善。文档编号A61K9/16GK101180038SQ200680017960公开日2008年5月14日申请日期2006年3月23日优先权日2005年3月23日发明者C·F·维尔茨,G·利弗西奇,H·W·博施,S·詹金斯申请人:伊兰制药国际有限公司