哌嗪化合物的纳米颗粒组合物和制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及其中活性剂为赃嗦化合物的纳米颗粒组合物和包含所述纳米颗粒组 合物的药物组合物。更具体地，本发明为包含1-(3,5-二甲氧基苯基)-4-[(6-氣-2-甲氧基 哇喔嘟-3-基)氨基幾基]赃嗦的纳米颗粒组合物。所述组合物和制剂可用于治疗和预防增 殖性疾病，包括癌症。
【背景技术】
[0002] 在美国专利No.8，314,100中描述了 1-(3,5-二甲氧基苯基)-4-[ (6-氣-2-甲氧基 哇喔嘟-3-基)氨基幾基]赃嗦和相关化合物及衍生物，其通过引用整体并入本文。运样的化 合物已显示出具有显著的抗肿瘤活性，但在水中的溶解性非常差。
[0003] 在例如均关于"Method of Grinding Pharmaceutical Substances"的美国专利 No.5,518,187和No.5,862,999、关于"Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances"的美国专利No.5,718,388、W及关于"Process of Preparing Therapeutic Compositions Confining 化nopa;rticles"的美国专利No.5,510,118中描述了制备纳米 微粒组合物的方法。
[0004] 发明概述
[0005] 本发明设及作为活性剂的赃嗦化合物和至少一种表面稳定剂的纳米颗粒组合物， 所述赃嗦化合物例如1-(3,5-二甲氧基苯基)-4-[(6-氣-2-甲氧基哇喔嘟-3-基)氨基幾基] 赃嗦或如本文中别处所述的相关化合物及衍生物。
[0006] 本发明还设及制备本发明的纳米颗粒组合物的方法。运样的方法包括在足W提供 纳米颗粒组合物的条件下使赃嗦化合物的颗粒大小减小一定时间W及使该化合物与至少 一种表面稳定剂接触。一种或更多种表面稳定剂可W与所述赃嗦在赃嗦颗粒大小减小之 前、期间或者之后接触。
[0007] 本发明还设及本发明纳米颗粒组合物和可药用载体W及任何可药用赋形剂的药 物组合物。
[000引本发明还设及使用本发明药物组合物来治疗病症的方法，所述病症例如增殖性疾 病或者与持续血管发生相关或由其触发的疾病。
[0009] 在一些特定的实施方案中，本发明为稳定的组合物，其包含：
[0010] (a)式(1)化合物或其可药用盐的纳米颗粒，
[0011]
[0012] 其中
[oou] X和Y独立地为N或c-r7;
[0014] 对于变量Ri和R2的组合：
[001引r1为氨、Ci-C3烷氧基、Ci-C3烷基或面素并且护为F;或者
[0016] R1为F并且R2为氨、&-C3烷氧基、&-C3烷基或面素；
[0017] 护为C广C3烷基;并且
[001引 R4、R日、R6和护独立地为Η、C广C6烷氧基、打-C6烷基、C广C6
[0019] 面代烷基、C1-C6烷基幾基、氯基、硝基或面素;和
[0020] (b)至少一种表面稳定剂，其中所述纳米颗粒的有效中值颗粒大小（effective median particle size，D50)小于约 1,000nm。式（1)化合物可W是1-(3,5-二甲氧基苯基)-4-[(6-氣-2-甲氧基哇喔嘟-3-基)氨基幾基]赃嗦。所述至少一种表面稳定剂可W是至少一 种聚环氧烧，例如聚环氧乙烧与聚环氧丙烷的嵌段共聚物。在一些实施方案中，所述至少一 种表面稳定剂为泊洛沙姆(poloxamer)，例如泊洛沙姆407或泊洛沙姆338。在一些实施方案 中，所述组合物为液体混悬液的形式。在另一些实施方案中，所述组合物为干燥固体的形 式。在一些实施方案中，所述组合物在储存至少四周之后是稳定的。在另一些实施方案中， 特别是W粉末形式的那些，所述组合物在储存至少6个月之后是稳定的。在一些实施方案 中，所述有效中值颗粒大小小于约500nm。在所述组合物中式（1)化合物与表面稳定剂的比 例(wt/wt)可W是约100:1至约5:1。
[0021] 在另一个方面中，本发明为通过如下来制备如上所述组合物的方法:制备式（1)化 合物或其可药用盐(例如，1-(3,5-二甲氧基苯基)-4-[(6-氣-2-甲氧基哇喔嘟-3-基)氨基 幾基]赃嗦）的颗粒和(b)至少一种表面稳定剂的混合物，并且在足W提供有效中值颗粒大 小小于约l，〇〇〇nm的纳米颗粒混悬液的条件下减小式（1)化合物的颗粒大小，W形成稳定的 组合物。所述方法还可包括对纳米颗粒混悬液进行干燥W形成粉末的步骤，例如通过对冻 结的混悬液进行冻干。所述方法还可W在所述混合物中包含水。所述混合物可W包含约5% 至约50%的式（1)化合物和约0.1%至约5%的表面稳定剂，或者通常为固体形式的约75% 至约90%的式（1)化合物和约10%至约25%的表面稳定剂。式（1)化合物与表面稳定剂的比 例可W是约100:1至约5:1。可W通过研磨、均质化或沉淀来实现减小颗粒的大小，例如通过 湿研磨。研磨可W是任何适合于提供期望大小的时间量，例如为约600分钟或约360分钟或 其间的任何时间段。在减小所述颗粒的大小之后可W用溶剂(例如水)来稀释所述混悬液。 也可W在减小所述颗粒的大小之后将泊洛沙姆溶液添加到所述混合物中。
[0022] 在另一个方面中，本发明为包含如上所述的纳米颗粒组合物和至少一种可药用赋 形剂的药物组合物。所述至少一种可药用赋形剂可W是例如水或径丙基甲基纤维素。所述 组合物可W是经口剂型或肠胃外剂型，并且可W包含例如约O.Olmg至约250mg的式（1)化合 物，并且可W包含例如约0.001 %至约99.5 %的式（1)化合物。
[0023] 本发明还包括通过向有此需要的动物施用如上所述的组合物或药物组合物来治 疗肿瘤的方法。
[0024] 进一步的目标和优点W及优选实施方案的结构和功能将通过对说明书、附图和实 施例的考虑而变得明显。
[00巧]附图详述
[0026] 图1:在400倍放大率下的1-(3，5-二甲氧基苯基)-4-[ (6-氣-2-甲氧基哇喔嘟-3-基)氨基幾基]赃嗦。
[0027] 图2:在偏振光、400倍放大率下的1-(3,5-二甲氧基苯基)-4-[(6-氣-2-甲氧基哇 喔口林-3-基)氨基幾基]赃嗦。
[002引图3:1-(3,5-二甲氧基苯基)-4-[(6-氣-2-甲氧基哇喔嘟-3-基)氨基幾基]赃嗦的 热重分析。
[0029] 图4:1-(3,5-二甲氧基苯基)-4-[(6-氣-2-甲氧基哇喔嘟-3-基)氨基幾基]赃嗦的 差示扫描量热法热图。
[0030] 发明详述
[0031] W下详细讨论了本发明的实施方案。在描述一些实施方案时，为了清楚起见采用 了特定的术语。然而，本发明并不旨在限于如此选择的特定术语。虽然对一些具体的示例性 实施方案进行了讨论，但是应当理解，运样做仅是为了举例说明的目的。相关领域技术人员 将认识到，在不脱离本发明的精神和范围的情况下可W使用其他组分和配置。本文中引用 的所有参考文献通都过引用并入，如同每个已单独地并入。
[0032] 式(1)的赃嗦化合物已表现出可用于治疗过度增殖性疾病，
[0033]
[0034] 其中
[0035] X和Y独立地为N或C-R7;
[0036] 对于变量r1和R2的组合：
[0037] Ri为氨、C1-C3烷氧基、打-C3烷基或面素并且R2为F;或者 [003引 Ri为F并且R2为氨、&-C3烷氧基、C1-C3烷基或面素；
[0039] R3为C广C3烷基；并且
[0040] r4、R日、r6和护独立地为Η、。-〔6烷氧基、C广C6烷基、C广C6面代烷基、C广C6烷基幾基、 氯基、硝基或面素；
[0041] 例如，运样的化合物可用于治疗肿瘤，特别是肿瘤(或癌症和/或任何转移）。可使 用式（1)化合物治疗的肿瘤包括W下肿瘤：乳腺癌、肺癌、胃肠癌（包括食管癌、胃癌、小肠 癌、大肠癌和直肠癌）、胶质瘤、肉瘤（例如设及骨、软骨、软组织、肌肉、血管和淋己管的那 些）、卵巢癌、骨髓瘤、淋己瘤、白血病、子宫颈癌、子宫内膜癌、头颈癌、间皮瘤、肾癌、输尿管 癌、膀脫癌和尿道癌、结肠癌、结肠直肠癌、肝癌、膜腺癌、前列腺癌、皮肤癌和黑素瘤。使用 式（1)化合物的有效治疗需要可将所述化合物递送至肿瘤的组合物。已经在体外针对癌细 胞系对本发明的化合物进行了测试，并且所述化合物在癌细胞生长的抑制中表现出活性。 例如，美国专利No.8,314,100描述了本发明的化合物对W下的活性:来自美国典型培养物 保藏中屯、（American Type Culture Collection,ATCC)(Manassas，VA)的人0VCAR-3(卵 巢）、MCF-7 (乳腺，激素依赖性）、MDA-MB-231 (乳腺）、PC3(前列腺）、Η邱G2 (肝）、A549(肺）、 Caki-1 (肾）、HT-29 (结肠）、肥T116 (结肠)和PANC-1 (膜腺）；来自 DSMZ (德国）的MKN-45 (胃）； 来自美国国家癌症研究所(Bethesda，MD)的UMRC2(肾）；来自韩国细胞系库(Seoul，韩国）的 Huvec(人厮静脉内皮细胞）、HEK293(人胚肾）和SK-0V-3(卵巢）。
[0042] 式（1)化合物的一个实例是1-(3,5-二甲氧基苯基)-4-[(6-氣-2-甲氧基哇喔嘟-3-基)氨基幾基]赃嗦(化合物A):
[0043]
[0044] 化合物A在水中的溶解性非常差，小于0.化g/mL。在水中的溶解性差使得式（1)化 合物及相关化合物难W递送并且限制了临床开发，因而产生了用于开发适用于临床使用之 制剂的需要。本发明W获得适当的制剂(可在约lOOmg/mL的浓度下提供所述化合物的稳定 混悬液)或者干燥制剂(可W经口递送或用于制备稳定混悬液)为目标进行了开发。尽管本 发明主要针对1-(3,5-二甲氧基苯基)-4-[(6-氣-2-甲氧基哇喔嘟-3-基)氨基幾基]赃嗦进 行了描述和示例，但应当理解，本发明也适用于其他式(1)化合物。
[0045] 为了提高生物利用度，本发明制剂W获得所述赃嗦化合物在混悬液中的亚微米颗 粒大小分布为构思进行了开发，使用了通常认为是安全的(GRAS)最小量的赋形剂W减少在 研究期间潜在的毒性干扰。原型制剂的测试制品将通过在最佳清洁条件下的放大过程来制 成。此外，剩余的混悬液旨在用作未来工作(开发例如1-(3,5-二甲氧基苯基)-4-[(6-氣-2-甲氧基哇喔嘟-3-基)氨基幾基]赃嗦的固体剂型制剂)的基础。
[0046] 本文中使用的"活性剂"、"药物"、"活性药物成分（Active Pharmaceutical Ingredient r或者"API"是指式（1)化合物，
[0047]
[004引 其中
[0049] X和Y独立地为N或C-R7;
[(K)加]对于变量r1和R2的组合：
[00引]Ri为氨、C1-C3烷氧基、打-C3烷基或面素并且R2为F;或者 [0052] Ri为F并且R2为氨、&-C3烷氧基、C1-C3烷基或面素；
[00对 R3为C广C3烷基；并且
[0化4]