R4、R日、R6和R7独立地为Η、C广C6烷氧基、C广C6烷基、C广C6面代烷基、C广C6烷基幾基、 氯基、硝基或面素。式(1)化合物的示例性实施方案包括W下： rnnwl
[0056] 所述活性剂可W是游离形式、或者可药用盐的形式、其可能的对映体、非对映体和 相关的混合物、多晶型形式、无定形形式、部分无定形形式、溶剂化物(包括水合物）、其活性 代谢物和前药。
[0057] 本文中使用的"水溶性差"具有所属技术领域中通常的含义。例如，水溶性差可W 意指在20°C下在水中的溶解度小于1 %，例如，0.01 %重量/体积，即如在Remington:化e Science and Practice of Pharmacy，第19片反，A.R，Gennaro Ed.，Mack Publishing Company，US，Vol. 1，p. 195( 1995)中所描述的"微溶至极微溶的药物"。该术语涵盖了其他类 似的普遍认可的定义。
[0058] 通过"小于约l，000nm的有效中值颗粒大小"意指至少50%所述纳米颗粒活性剂颗 粒的颗粒大小小于约1，00化m，如基于通过本领域技术人员公知的常规颗粒大小测量技术 测量的重均颗粒大小所确定的。运样的技术包括光散射法、显微术W及其他常规技术，例如 沉降场流动分级法、光子相关光谱法、光散射法和圆盘离屯、法。如将认识到的，设及其他有 效颗粒大小的类似术语具有类似的定义。平均值或平均颗粒大小可类似地确定。本领域技 术人员将理解颗粒大小的名称和颗粒大小的其他描述。例如，中值D50描述了具有纳米颗粒 活性剂颗粒群体的组合物，其中群体的一半的直径低于该值。类似地，D90描述了运样的群 体，其中90%的直径分布具有较小颗粒大小并且10%具有较大颗粒大小。D10描述了运样的 群体，其中10%的颗粒直径小于所述值并且90%的颗粒大于所述值。
[0059] 本文中提供的纳米颗粒制剂或组合物的术语"有效量"或者"药物有效量"是指无 毒的但是对于提供所期望的响应和相应治疗效果的纳米颗粒制剂或组合物的足够量，其量 足W对对象产生治疗。如W下将要指出的，所需的确切量将随对象而变化，取决于物种、年 龄和对象的一般状况、待治疗病症的严重程度、施用方式等。在任何个体病例中适当的"有 效"量可W通过本领域普通技术人员使用常规实验来确定。
[0060] 术语"可药用的"或"药理学上可接受的"是指不是在生物学上或其他方面不期望 的材料，即，所述材料可W随纳米颗粒制剂或组合物施用于个体，而不引起任何不期望的生 物学作用或者W有害的方式与包含在所述组合物中的任何组分相互作用的材料。
[0061] 研究了作为用于实体瘤的抗癌治疗的活性药物成分(API)l-(3,5-二甲氧基苯 基)-4-[(6-氣-2-甲氧基哇喔嘟-3-基)氨基幾基]赃嗦W及本文中所述的相关化合物，所述 活性药物成分在体外测试时具有很好地被肠道吸收的潜力并且在动物模型研究中表现出 良好的经口生物利用度。由于1-(3,5-二甲氧基苯基)-4-[(6-氣-2-甲氧基哇喔嘟-3-基)氨 基幾基]赃嗦较差的水溶性，所W需要开发亚微米混悬剂的生产作为可行的经口递送选项， W避免施用大量1-(3,5-二甲氧基苯基)-4-[(6-氣-2-甲氧基哇喔嘟-3-基)氨基幾基]赃嗦 溶液从而实现预期的剂量水平的需要。
[0062] 在一些示例性实施方案中，本发明是式（1)化合物的稳定纳米颗粒组合物的制剂， 例如有效中值颗粒大小(D50)小于约l，000nm的1-(3,5-二甲氧基苯基)-4-[(6-氣-2-甲氧 基哇喔嘟-3-基)氨基幾基]赃嗦(化合物A)和优选地至少一种表面稳定剂。所述组合物可W 是通常在水中的混悬液的形式，或者可W是干燥粉末。在本发明的示例性实施方案中为干 燥形式，所述纳米颗粒组合物可W再分散使得经再分散的式（1)化合物的有效中值颗粒大 小小于约l，〇〇〇nm。运在允许所述纳米颗粒化合物再分散到充分小的颗粒大小W提供与具 有类似纳米颗粒大小的混悬液类似的益处方面很有意义。
[0063] 在一些示例性实施方案中，无论是作为最初制备的、作为再分散的固体、或W固体 形式，混悬液中的颗粒的有效中值颗粒大小可W是小于约l，〇〇〇nm、小于500nm、小于约 250nm或小于约lOOnm。在一些示例性实施方案中，无论是最初制备的或者作为再分散的固 体、或W固体形式，混悬液中的颗粒的有效中值颗粒大小可W是小于约lOOOnm、小于500nm、 小于约250nm或小于约lOOnm。在一些示例性实施方案中，中值或平均颗粒大小可W是例如 约 lOOnm至约 1,000nm、约 lOOnm至约500nm、约200nm至约 1,000nm、约200nm至约500nm、约 lOOnm至约20化m或者约250nm至约500nm。在一些示例性实施方案中，无论是作为最初制备 的、作为再分散的固体、或W固体形式，混悬液中的颗粒的有效中值或平均颗粒大小可W是 大于约lOOnm、大于约250nm或者大于约500nm的颗粒大小。
[0064] 根据本发明，所述活性剂的存在量可W是所述组合物或制剂的干燥重量的按重量 计约0.001 %至约99.5 %、约0.1 %至约95 %。在一些实施方案中，所述活性剂的存在量为所 述组合物或制剂的干燥重量的约0.5%至约90%。在一些实施方案中，所述活性剂的存在量 可W是约5%至约50%，例如约5%至约40%、约10%至约30%或约10%至约40%。在本发明 的混悬液形式的一些实施方案中，所述活性剂的存在量可W是约5%至约50%，例如约5% 至约40%、约10%至约30%或约10%至约40%。在另一些示例性实施方案中，所述活性剂的 存在量可W是约75 %至约99%，例如约75 %至约90 %、约80 %至约99 %或约90 %至约99 %。 在干燥形式的组合物的另一些示例性实施方案中，所述活性剂的存在量可W是约75%至约 99 %，例如约75 %至约90 %、约80 %至约99 %或约90 %至约99 %。在干燥形式的组合物的另 一些示例性实施方案中，所述活性剂的存在量可W是约75%、约80%、约90%、约95%或约 99%。
[0065] 包括不仅光学方法还有热方法的表征API的方法，与所有的研磨方法(包括相对低 能量的那些)一样，可W产生颗粒水平的局部加热。热数据可用于确定在研磨应力下活性剂 是否表现出对颗粒大小减小有害的任何热转变。
[0066] 作为最简单和最实用的大小减小方法，选择介质研磨来启始本研究。在介质研磨 中，所述API与研磨助剂(通常为表面活性剂)混合，并使用研磨介质(坚硬、惰性材料的球形 珠)制成浆料。通过揽拌浆料经机械摩擦使颗粒破碎，或者通过低能量的方法例如使其在漉 磨机上的容器内滚动，或者通过高能量的方法例如用旋转式揽拌器将其混合(称为轴式研 磨）。
[0067] 选择多个GRAS研磨助剂（因其经口剂型的适宜性），并且测试其在不同浓度下使用 不同水平的API的研磨效力。从运些开发样品中选择潜在的备选物，然后随时间监测颗粒大 小的稳定性。按比例提高运些中的首要备选物并且用W处理批量的API用于在化P最佳清洁 条件下的毒性研究。
[0068] 大小减小的其他方法(例如微流化和成核作用或者沉淀)被认为是经证明不成功 的介质研磨的替代者并且可W在本发明的一些实施方案中使用。微流化包括在高压(高至 25，OOOpsi)下强制API的混悬液经过狭窄的孔口，使用运样产生的剪切力使颗粒破碎。为了 通过沉淀减小颗粒大小，将所述API溶解在适当的溶剂中然后与可混溶的抗溶剂(其使溶液 不稳定)组合，从而引起所述API沉淀。溶剂/抗溶剂组合的比率变化W及分离剂的添加和高 能量的破坏可产生大小减小的颗粒。
[0069] 在本发明中，选择漉式研磨来处理式（1)化合物(化合物A作为一个实例），因为它 是用于颗粒大小减小的不复杂的过程，其不仅导致高生产率（即使W小测试份量），而且表 现出人员接触到高度有效的API的最小可能性。使用无菌注射剂用水(SWFI)代替纯水W减 少潜在的微生物污染。
[0070] 表面稳定剂
[0071] 可在本发明中使用的表面稳定剂包括但不限于已知的有机和无机药物赋形剂。运 样的赋形剂包括多种聚合物、低分子量低聚物、天然产物和表面活性剂。表面稳定剂包括非 离子型、阳离子型、阴离子型和两性离子型表面活性剂。非离子表面稳定剂的实例包括：乙 氧基化脂族醇、聚氧乙締表面活性剂、簇酸醋、聚乙二醇醋、脱水山梨醇醋及其乙氧基化衍 生物、脂肪酸的二醇醋、簇酸酷胺、单烧醇胺缩合物和聚氧乙締脂肪酸酷胺。阳离子表面稳 定剂的实例包括:季锭盐、具有酷胺键的胺、聚氧乙締烷基和脂环胺、N，N，N/，沪四取代的乙 二胺和2-烷基-1-径乙基2-咪挫嘟。阴离子表面稳定剂的实例包括:簇酸盐、横酸盐、石油横 酸盐、烷基苯横酸盐、糞横酸盐、締控横酸盐、烷基硫酸盐、硫酸盐、硫酸化天然油和硫酸化 脂肪、硫酸化醋、硫酸化烧醇酷胺W及乙氧基化和硫酸化烷基酪。两性离子表面稳定剂的实 例包括:N-挪油3-氨基丙酸/钢盐、N-牛油3-亚氨基二丙酸盐二钢盐、N-簇甲基-N-二甲基-N-9-十八締基锭氨氧化物和N-挪油酷胺基乙基-N-径基乙基甘氨酸钢盐。
[0072] 表面稳定剂的代表性实例包括:泊洛沙姆(其为环氧乙烧与环氧丙烷的嵌段共聚 物）、明胶、酪蛋白、卵憐脂(憐脂）、右旋糖酢、阿拉伯树胶、胆固醇、西黄著胶、硬脂酸、苯扎 氯锭、硬脂酸巧、单硬脂酸甘油醋、嫁蜡硬脂醇、聚西托醇乳化蜡（cetomacrogol emulsifying wax)、脱水山梨醇醋、聚氧乙締烷基酸(例如，聚乙二醇酸如聚西托醇1000)、 聚氧乙締藍麻油衍生物、聚氧乙締脱水山梨醇脂肪酸醋（例如，市售Tweens?,例如 Tween 20 狼和 Tween 愈（ICI Specialty Chemical));聚乙二醇（例如， Carbowax3550够和Carbowax化nion虹rbide))、聚氧乙締硬脂酸醋、胶体 二氧化娃、憐酸盐、簇甲基纤维素巧、簇甲基纤维素钢、甲基纤维素、径乙基纤维素、径丙基 甲基纤维素邻苯二甲酸醋、非结晶纤维素、娃酸儀侣、Ξ乙醇胺、聚乙締醇(PVA)、4-(1，1，3， 3-四甲基下基）-苯酪聚合物与环氧乙烧和甲醒（也称为泰洛沙泊（tyloxapol)、supe;rione 和Triton); W及泊洛沙胺(poloxamine)。
[007；3]示例性表面稳定剂包括Pluronks愈，例如，泊洛沙姆1〇5( Phironk? U5 )、 泊洛沙姆1 〇8(piuranic? F38 )、泊洛沙姆124 (刊L44NF )、泊洛沙姆184 (Pluronic液X-64 )、泊洛沙姆 1 8 8 (-P化ronic饭 F68NF )、泊洛沙姆 2 3 7 (Pluronici) F87;NF )、泊洛沙姆 2 3 8 (P化roiik潑 F微)、泊洛沙姆 3 3 8 (Plurimk驳 F1 臘NF )、泊洛沙姆 4 0 1 (JPluronk汲 L;1:2L)、泊洛沙姆 4 0 7 (Pluranici) F127NF) W及其他泊洛沙姆产品；瓜化onics愈:，例如，Te化oniC 904、 Tetronic 908、Tet;ronic 1107和Tetronic 90R4,其为来自向乙二胺的依次添加环氧丙烷 和环氧乙烧的四官能嵌段共聚物（BASF Wyandotte Corporation，Parsi邮any,N.J.); Tetronic 15080(