一种新型抗癌药物纳米制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物制剂领域，特别涉及一种新型聚合物药物组合物制剂，所述组合 物包括活性物质和聚乙二醇-聚丁二醇共聚物。
【背景技术】
[0002] 高分子载体是随着药物学研究、生物材料科学和临床医学的发展而新兴的给药技 术。低分子药物具有疗效高、使用方便等优点，但同时也存在很大副作用。通常，低分子药 物通过口服或注射进入人体内，代谢速度快，半衰期短，缺乏选择性。高分子载体是指本身 没有药理作用、也不与药物发生反应的高分子，其作为药物的载体，依靠与药物之间微弱的 氢键结合形成，或者通过缩聚反应将低分子药物连接到聚合物主链上。其中高分子材料作 为低分子药物的传递系统。
[0003] 用高分子材料作为小分子药物的载体可以增加药物的作用时间，提高药物的选择 性并降低小分子药物的毒性。近期迅速发展的是微米和纳米尺度的高分子载体，如：纳米胶 束、囊泡和纳米粒等，这类高分子载体可有效的将药物分子分散到其中，利用载体的各种响 应方式，实现药物的输送和控制释放。
[0004] 其中，纳米粒给药系统（Nanoparticles-based drug delivery systems)是将纳 米技术和纳米材料应用于药学领域产生的，它以纳米粒（Nanoparticles，NP)作为药物载 体的一种药物输送体系。纳米粒（Nanoparticle，NP)是一类由高分子物质组成的固态胶体 粒子，粒径大小介于10~l〇〇〇nm，可分散在水中形成近似胶体溶液。由于纳米粒作为药物 载体性质上的独特性和优越性，其已成为国内外医药学的重要研究方向。
[0005] 用于制备纳米粒制剂的辅料多为高分子可降解聚合物。聚酯类是迄今为止研究 最多，应用最广的生物可降解高分子材料，常用的有聚乳酸（PLA)、聚羟基乙酸（PGA)、聚乳 酸-聚羟基乙酸共聚物（PLGA)和聚-己内酯（PCL)等。
[0006] 虽然现有技术中已有一些高分子材料可供制备纳米粒，但是现有技术中的材料尚 存在诸多缺陷，因此本领域对新的可用于制备纳米粒的高分子材料还有迫切需要。
【发明内容】
[0007] 本发明的一个方面提供了一种组合物，所述组合物包括活性物质和聚乙二醇-聚 丁二醇共聚物。
[0008] 聚乙二醇-聚丁二醇共聚物
[0009] 本领域技术人员可以根据实际需要选择所述聚乙二醇-聚丁二醇共聚物的种类 以及所具有的性质。
[0010] 在一些实施方式中，所述聚乙二醇-聚丁二醇共聚物是聚乙二醇-聚1，2- 丁二醇 共聚物、聚乙二醇-聚1，3- 丁二醇共聚物、聚乙二醇-聚1，4- 丁二醇共聚物或其混合物。 在一些实施方式中，所述聚乙二醇-聚丁二醇共聚物是无规共聚物、交替共聚物、嵌段共聚 物或接枝共聚物。在一些实施方式中，所述聚乙二醇-聚丁二醇共聚物是嵌段共聚物。在一 些实施方式中，所述聚乙二醇-聚丁二醇共聚物是两嵌段共聚物或三嵌段共聚物。在一些 实施方式中，所述聚乙二醇-聚丁二醇共聚物中的聚乙二醇是尾部修饰的聚乙二醇。在一 些实施方式中，所述聚乙二醇-聚丁二醇共聚物中的聚乙二醇是聚乙二醇单甲醚（mPEG)。
[0011] 在一些实施方式中，所述聚乙二醇-聚丁二醇共聚物具有如式I、式II或式III所 示的结构
[0013] 其中n、nl、n2各自独立的选自1-3000, m选自1-1500, H RjPR4各自独立的 选自Η和CfC3烷基。在一些实施方式中，n、nl、n2各自独立的为1-2500、1-2000、1-1500、 1-1200、卜1000、1-800、1-600、1-500、1-400、1-300、1-200、1-180、1-170、1-160、1-150、 1-140、1-130、1-120、1-118、1-110、1-100、1-90、卜80、1-70、卜60、1-50、3-2500、5-2000、 8-1500、10-1200、11-800、12-500、13-300、15-200、16-180、16-150、16-140、16-120、 20-100、25-80、30-70、35-70 或 35-60。在一些实施方式中，m 为 1-1200、1-1000、1-800、 1-600、1-500、1-400、1-300、1-200、1-180、1-170、1-160、1-150、1-140、1-130、1-120、、 I- 118、1-110、1-100、1-90、卜80、1-70、卜60、1-50、3-1500、5-1200、8-1000、10-800、 II- 600、12-500、13-300、15-200、15-180、15-150、15-140、15-120、15-110、15-100、18-100、 18-90、20-80、25-75或25-70。在一些实施方式中，&、1?2、1?3和1? 4各自独立的选自！1和(：!13。
[0014] 在一些实施方式中，所述聚乙二醇-聚丁二醇共聚物的分子量为0. 1K-300K。在 一些实施方式中，所述聚乙二醇-聚丁二醇共聚物的分子量为0. 1K-280K、0. 1K-250K、 0·1Κ-200Κ、0·1Κ-180Κ、0·1Κ-150Κ、0·1Κ-120Κ、0·1Κ-100Κ、0·1Κ-80Κ、0·1Κ-60Κ、 0·1Κ-50Κ、0·1Κ-40Κ、0·1Κ-30Κ、0·1Κ-25Κ、0·1Κ-22Κ、0·1Κ-20Κ、0·1Κ-18Κ、0·1Κ-16Κ、 0·1Κ-15Κ、0· 1Κ-14Κ、0· 1Κ-13Κ、0· 1Κ-12Κ、0· 1Κ-10Κ、0· 1Κ-8Κ、0· 1Κ-7Κ、0· 1Κ-6Κ、0· 1K-5K、 0· 1Κ-4Κ、0· 3Κ-300Κ、0· 5Κ-300Κ、0· 8Κ-300Κ、1Κ-300Κ、1· 2Κ-300Κ、1· 2Κ-250Κ、1·2Κ-200Κ、 1·2Κ-150Κ、1·2Κ-100Κ、1· 2Κ-80Κ、1· 2Κ-60Κ、1· 2Κ-50Κ、1· 2Κ-30Κ、1· 2Κ-20Κ、1· 2Κ-18Κ、 1·2Κ-16Κ、1·2Κ-15Κ、1·2Κ-14Κ、1· 2Κ-12Κ、1·2Κ-11Κ、1· 2Κ-10Κ、1· 2Κ-8Κ、1· 2Κ-6Κ、 1.2Κ-5Κ、1.2Κ-4Κ、0.5Κ-150Κ、0. 6Κ-100Κ、0. 8Κ-80Κ、1Κ-50Κ、1. 5Κ-40Κ、1. 6Κ-30Κ、 1· 7Κ-20Κ、2Κ-16Κ、2· 5Κ-14Κ、3Κ-13Κ、3· 5Κ-12Κ、4Κ-10Κ 或 5Κ-9Κ。
[0015] 本申请中所述的分子量可以是重均分子量或数均分子量。可以使用本领域常用的 方法来检测分子量，例如通过光散射法、超速离心沉降速度法或凝胶色谱法进行检测。
[0016] 在一些实施方式中，所述聚乙二醇-聚丁二醇共聚物中乙二醇和丁二醇重复单 元的摩尔比例为1:5-6:1。在一些实施方式中，所述聚乙二醇-聚丁二醇共聚物中乙二醇 和丁二醇重复单元的摩尔比例为 1:4-6:1、1:3-6:1、1:2-6:1、1:1-6:1、2:1-6:1、3:1-6:1、 4:卜6:1、5:卜6:1、1:5-5:1、1:5-4:1、1:5-3:1、1:5-2:1、1:5-1:1、1:5-1:2、1:5-1:3、 1:4-4:1、1:3-3:1、1:2-3:1 或 1:1. 3-2. 5:1。
[0017] 聚醚共聚物的合成方法可以用阴离子聚合方法。示例性制备本申请聚乙二醇-聚 丁二醇共聚物的方法如下：
[0019] 组合物
[0020] 在一些实施方式中，本申请的组合物为固体制剂。在一些实施方式中，所述组合物 为纳米颗粒。在一些实施方式中，所述组合物是干燥的纳米颗粒。在一些实施方式中，所述 组合物是冻干的纳米颗粒。
[0021] 在一些实施方式中，所述纳米颗粒的粒径在10_500nm。在一些实施方式中，所述纳 米颗粒的粒径在 10_400nm、10-300nm、10-250nm、10-200nm、10-150nm、10-120nm、10-100nm、 10_90nm、20_90nm、30_90nm或40_90nm。在一些实施方式中，所述纳米颗粒的粒径在 10-100nm。可以使用本领域常用的方法测量粒径，例如扫描电镜法、光散射法。在一些实施 方式中，使用光散射法检测粒径。在一些实施方式总，使用激光动态散射仪检测粒径。本 申请纳米粒具有可接受