专利名称：一种口腔内使用的左羟丙哌嗪药物组合物的制作方法
一种口腔内使用的左羟丙哌嗪药物组合物发明领域本发明属于化学药品发明领域，涉及一种主要成分为左羟丙哌嗪的药物组合 物，即一种在口腔中使用的左羟丙哌嗪的新剂型。
技术背景咳嗽是一种临床常见病，目前常用的镇咳药多作用于中枢，如阿片类麻醉性 镇咳药吗啡、可待因等；非麻醉性镇痛药如美沙芬、四甲阿卜啡、喷托维林、苯 丙哌啉等；诸如此类的镇咳药品种虽多，但疗效多不尽人意，且副作用很大。有 人认为，较理想的镇咳药应降低肺内感觉神经的敏感性，阻断有髓鞘或无髓鞘神 经内的感觉神经传导(如局麻药物)，但局麻药物有抑制肺防御反射和诱发支气 管收缩等副作用。左羟丙哌嗪最早由意大利的Dompe公司(商品名为Levotuss)和Mediolanum 公司(商品名Danka)开发，1988年10月在意大利上市，用于治疗各种类型咳 嗽，是一种外周性镇咳药。左羟丙哌嗪为手性化合物，几乎没有其消旋体羟丙哌 嗪及其类似物镇咳的中枢镇静作用，对心血管系统和呼吸系统不产生任何明显作 用，其耐受性好，无药物依赖性且稳定性高。目前国内己上市的左羟丙哌嗪制剂 有普通片剂、胶囊剂、口服液等。然而普通片剂和胶囊剂不利于老人或儿童吞服， 口服液虽服用方便但性质相对不是很稳定且贮存麻烦，剂量和药动学性质不如胶 囊剂和片剂，故发明人针对此缺陷研究发明了一种新的剂型，即在口腔中含服或 咀嚼的左羟丙哌嗪药物组合物，能使药物滞留于病灶部位，药物浓度相对增高， 作用时间相对延长，从而达到减少药物用量，易于吸收、保存时间长且提高治疗 效果的目的。 发明内容本发明的目的旨在提供一种左羟丙哌嗪的药物组合物，一种可以在口腔中使 用的左羟丙哌嗪的新剂型，具有能使药物滞留于病灶部位，药物浓度相对增高， 作用时间相对延长等优势。
本发明的左羟丙哌嗪药物组合物是由左羟丙哌嗪和用于口含化药物制备所 需的相应辅料组成。本发明的左羟丙哌嗪药物组合物左羟丙哌嗪与辅料的重量比是左羟丙哌嗪 5 20%，辅料为95 80%。本发明的左羟丙哌嗪药物组合物所用辅料是由稀释剂、矫味剂、粘合剂、润 滑剂中的一种或两种以上组成。稀释剂可以是蔗糖粉、甘露醇、硫酸钙二水物、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、 糊精、微晶纤维素、氧化镁、碳酸镁、碳酸钙中的一种或两种以上的混合物。矫味剂可以是薄荷脑、蛋白糖、蔗糖粉、甘露醇、柠檬酸、环糊精类葡萄糖 低聚物、各种天然或人工香精中的一种或两种以上的混合物。粘合剂可以是淀粉浆、糊精、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、 聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸树脂、阿拉伯胶桨、明胶浆、微晶纤维素中的一种或两 种以上的混合物。润滑剂可以是硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇4000、月桂醇硫酸 镁中的一种或两种以上的混合物。上述各种辅料及其用量是根据制备方法和主观需求来选择的，参考公开资料 并运用本专业领域的现有技术可获得令人满意的左羟丙哌嗪的药物组合物，该药 在口腔中使用，每天三次，两次用药间隔应在6小时以上。
具体实施方式
实施例1:原辅料 g左羟丙哌嗪 60蛋白糖 120蔗糖粉 900羟丙甲基纤维素(15cp) 5薄荷脑 15硬脂酸镁 570%乙醇 适量将原辅料分别粉碎，过筛，备用。按处方量称取原辅料。先将辅料(硬脂 酸镁和薄荷脑除外)混匀，再加入左羟丙哌嗪混匀。用70%的乙醇制软材，制粒，
50 55t烘烤约2小时，过筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，喷入薄荷脑95%乙醇溶液，密封约6小时即得。压片1000片。试验例l:人体相对生物利用度研究试验试验目的旨在研究左羟丙哌嗪含片的相对生物利用度。试验内容采用双周期随机交叉(2X2)试验设计，18名受试者随机分成2组，每组9人。每组受试者按照试验方案在不同试验中服用实施例1所得的左羟丙哌嗪含片样品和作为参比制剂的已上市的左羟丙哌嗪片(规格为60mg/片的普通片剂)。试验结果参比制剂与试验制剂的主要药代动力学参数CMX、 TMX、 AUC。—12 和AUC。—(均数土标准差)分别为200.1± 25. 9和228. 4±31. 7ng/ml; 0.67 ±0. 18和0. 76±0. 23h; 624. 8±134. 6和654. 4±128. Ong. h/ml; 674. 2±151. 8 和687.2土156.2 ng.h/ml。 1_经Mann-Whitney检验，不同制剂间差异无显著 性，C,、 AUC。—12和AUC。—经对数转换后，进行方差分析，结果表明两者在不同 制剂间和不同周期间差异无显著性意义。试验制剂对参比制剂的相对生物利用度 F (以AUC。…2作为评价依据)为101%±6%，由此可见，两者当剂量相同时具有生物等效性。实施例2原辅料 g左羟丙哌嗪 60e -环糊精 200乳糖 30甜菊素 8硬脂酸镁 45%明胶浆 适量将原辅料分别粉碎，过筛，备用；按处方量称取原辅料；将e-环糊精溶于 水中加入左羟丙哌嗪研磨成糊状，烘干，粉碎，过筛；将上述混合物与其余辅料 混匀(硬脂酸镁除外)，加入明胶浆，制粒，烘烤，整粒，加入硬脂酸镁，混匀； 压片1000片。实施例3原辅料 g
左羟丙哌嗪 60淀粉 360蔗糖 60聚乙烯吡咯垸酮 5滑石粉 55%明胶浆 适量将原辅料分别粉碎，过筛，备用；按处方量称取原辅料；将淀粉溶于水中 加入左羟丙哌嗪研磨成糊状，烘干，粉碎，过筛；将上述混合物与其余辅料混匀， 加入明胶浆，制粒，烘烤，整粒，压片1000片。
权利要求
1、一种含有左羟丙哌嗪的药物组合物，可在口腔中含服而缓慢溶解，或者借助口腔咀嚼使其分散而缓慢溶解。其特征在于它含有5％～20％(重量)的左羟丙哌嗪和95％～80％(重量)的必要药用辅料。
2、 根据权利要求1所述的一种含左羟丙哌嗪的药物组合物，其特征在于它的剂 型为口含片。
3、 根据权利要求2所述的一种含左羟丙哌嗪的药物组合物，其特征在于所述的 药用辅料包含稀释剂、矫味剂、粘合剂、润滑剂。
4、 根据权利要求2所述的一种含左羟丙哌嗪的药物组合物，其特征在于所述的 药用辅料包含稀释剂、矫味剂。
5、 根据权利要求1 4所述的一种含左羟丙哌嗪的药物组合物，其特征在于所述 的药用辅料包含矫味剂。
6、 根据权利要求3所述的一种含左羟丙哌嗪的药物组合物，其特征在于-A、 稀释剂可以是蔗糖粉、甘露醇、硫酸钙二水物、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、 糊精、微晶纤维素、氧化镁、碳酸镁、碳酸钙中的一种或两种以上的混合物。B、 矫味剂可以是薄荷脑、蛋白糖、蔗糖粉、甘露醇、柠檬酸、环糊精类葡萄糖 低聚物、各种天然或人工香精中的一种或两种以上的混合物。C、 粘合剂可以是淀粉浆、糊精、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、 聚乙烯吡咯垸酮、丙烯酸树脂、阿拉伯胶浆、明胶浆、微晶纤维素中的一种或两 种以上的混合物。D、 润滑剂可以是硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇4000、月桂醇硫酸镁 中的一种或两种以上的混合物。
全文摘要
本发明提供一种左羟丙哌嗪的新剂型，由左羟丙哌嗪和相应的辅料组成的可在口腔中含服而缓慢溶解的口含片。本发明是具有能使起作用的有效成分左羟丙哌嗪药物滞留于病灶部位，在口腔局部范围内药物浓度相对增高，故而作用时间相对延长等优势。
文档编号A61K9/20GK101161240SQ20061003239
公开日2008年4月16日 申请日期2006年10月12日 优先权日2006年10月12日
发明者朱志宏 申请人:朱志宏