专利名称：：用作葡聚糖合成酶抑制剂的哌嗪取代的哒嗪酮衍生物的制作方法用作葡聚糖合成酶抑制剂的哌嗪取代的哒嗪酮衍生物发明领磁本发明涉及用哌嗪取代的哒嗪酮衍生物葡聚糖合成酶抑制剂治疗或预防真菌感染的方法。
背景技术：
：与真菌细胞壁生物发生相关的酶是抗真菌干涉的有吸引力的靶标。这些酶对于真菌是唯一的，因此提供较高选择性的抗真菌靶标。此外，细月包壁合成的中断通常导致杀真菌反应，由于由缺乏完整壁的细l包渗透不稳定性诱发的细胞溶解。真菌细胞壁的主要结构成分是P(l,3)-连接的D-葡聚糖聚合物。这些聚合物由P(l,3)-D-葡聚糖合成酶产生，此酶是真菌细胞成活需要的膜内在蛋白质复合物。描述为葡聚糖合成酶抑制剂的化合物以前已有叙述。参考文献为K&rolyMzy,Ldszl6等人Arzneim,Forsch./DrugRes.2003,Vol.53，No.10,738-743,其乂>开了下式的3-(2印-哒溱酮其中各种要素在其中定义。这系列化合物的示例性化合物为:参考文献为Kondoh,Osamu等人，Biol.Pharm.Bull.2005,28:2138-2141,其7>开了哌。秦丙醇书于生物。这系列化合物的示例性4t合物为参考文献为Brayman,Timothy等人，AntimicrobialAgentsandChemotherapy2003Vol.47,No.10,3305-3310,其公开了识别为葡聚糖合成酶抑制剂的几个化合物用于检测葡聚糖合成酶抑制剂抗真菌活性测定法的用途，此测定法使用白色念珠菌中的牙管形成作为终点。用于冲企测测定法的示例性化合物为参考文献为Gomez,Gil等人，ES5408131985,其公开了1,2-二嗪-3(2H)-酮类，作为用作抗高血压药、P-肾上腺素能阻断剂、抗溃疡药的药学有意义的化合物或用作其中间体。这系列化合物的示例性化合物为o参考文献为PaulineC.TingandScottS.Walker,"NewAgentstoTreatLife-ThreateningFungalInfections",CurrentTopicsinMedicinalChemistry,2007，其公开了是葡聚糖合成酶抑制剂的抗真菌剂。这些抗真菌剂包括环六肽，其被批准用于抗真菌化学治疗(卡泊芬净、米卡芬净(micafungin)、卩可尼芬净)或进4亍'l各床开发(aminocandin)。28发明概述a^,、i廿A入。+争本发明涉及一种在动物中治疗或预防真菌感染的万法，其包含对^要此治疗的动物、植物或无生命的表面施用有效量的一个或多个下式化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>用一个或多个上文列出的化合物。本发明还涉及一种治疗或预防无生命表面上真菌病原体生长的方法，其包含对所述表面施用一个或多个上文列出的化合物。本发明还涉及一种治疗或预防无生命表面上真菌病原体生长的方法，其通过对所述表面施用一个或多个上文列出的化合物和一个或多个其它抗真菌剂。本发明还涉及一种治疗真菌病原体的方法，其通过对人或兽使用给予包含一个或多个上文列出的化合物和药学上可接受载体的药物组合物。本发明还涉及上文列出的葡聚糖合成酶抑制剂用于制备用于治疗或预防真菌感染的药剂的用途。本发明还涉及一种治疗或预防真菌感染的方法，其通过施用一个或多个上文列出的化合物和一个或多个其它抗真菌剂的组合。此外，本发明涉及一种治疗或预防真菌感染的方法，其通过给予人或兽在药学可接受载体中包含一个或多个上文列出的化合物和一个或多个其它抗真菌剂的药物组合物。还考虑到制备包含在单个包装中的药盒、包含在药学上可接受载体中的一个或多个上文列出的化合物的一个容器、以及包含在药学上可接受载体中的一个或多个其它抗真菌剂的分开容器的方法，条件是上文列出的化合物和其它抗真菌剂以此组合是治疗上有效的量存在。发明详述优选的在动物中治疗或预防真菌感染的方法包含对需要此治疗的动物施用有效量的一个或多个下式化合物49<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>上文列出的化合物是葡聚糖合成酶抑制剂，因此用于治疗或预防由诸如以下的病原体引起的真菌感染，例如伞状犁头霉、犁头霉菌属、支顶孢属、荚膜阿耶罗菌、皮炎组织胞浆菌、支链孢属、黄褐隐嚢菌、鳞质霉属、苯黑末节皮真菌、粉节皮菌、石膏样节皮菌、内弯节皮菌、太田节皮菌、万博节皮菌、黄曲霉菌、烟曲病、灰绿曲霉菌、构巢曲霉菌、黑曲霉素、米曲霉菌、曲霉属、聚多曲霉菌、土曲霉菌、焦曲霉菌、花斑曲霉菌、出芽短梗霉菌、担子菌、白僵菌属、双极霉属、长穗双极菌、双极霉属、烟管菌(Bjerkanderaadusta)、皮炎芽生菌、芽生裂殖菌属、白色念珠菌、白假丝酵母菌(Candidabeigelii)、软假丝酵母(Candidacolluculosa)、杜氏假丝酵母、杜氏假丝酵母、著明念珠菌、著明念珠菌、光滑念珠菌、吉利蒙念珠菌、希木龙假丝酵母、霍氏假丝酵母、平常假丝酵母、中间假丝酵母、乳酒假丝酵母、克鲁斯念珠菌、克鲁斯念珠菌、郎比可假丝酵母、溶脂念珠菌、葡萄牙念珠菌、Candidamaris、口津假丝酵母、挪威假丝酵母、近平滑念珠菌、近平滑念珠菌、菌膜假丝酵母、菌膜假丝酵母、假热带念珠菌、铁红假丝酵母、皱褶念珠菌、清酒假丝酵母、园球形假丝酵母、念珠菌属、星状念珠菌、热带念珠菌、热带念珠菌、维斯念珠菌、涎沫念珠菌、金孢子菌属、斑替枝孢霉、Cladophialophoracarrionii、分支孢子菌属、粗球孢子菌、屈弯科克霉菌、鬼伞属、白色隐球菌、加特隐球酵母、劳伦梯隐球菌、新型隐球菌、灰色小克银汉霉菌、小克银汉霉属、月状弯孢霉菌、弯孢霉属、布鲁塞尔德克酵母、絮状表皮癣菌、絮状表皮癣菌、皮炎外瓶霉菌、甄氏外瓶霉菌、丛梗孢外瓶霉菌、。彖状明脐菌、新型线黑粉菌、佩德罗索着色芽生菌、单隔镰刀菌、串珠镰刀菌、尖孢镰刀菌、层出镰刀菌、茄病镰刀菌、镰孢菌霉属、念珠地丝菌、地丝菌属、夹膜组织胞浆菌、Hortaeawerneckii、东方伊萨酵母(Issatschenkiaorientalis)、乳酸克鲁维斯酵母(Kluveromyceslactis)、马克思克鲁维酵母、Madurellagrisae、棟糸匕马拉色霉菌、球形马^立色菌、Malassezmobtusa、厚皮病马4立色菌、Malasseziarestricta、斯洛菲马4立色菌、合轴马4立色菌、乡录僵菌(Metarrhiziumanisopliae)、奥杜盎小孢子菌、犬小孢子菌、黄褐色小孢子菌、石膏样小孢子菌、桃色小孢子菌、巻技毛霉菌、冻土毛霉、波罗毛霉菌、鲁西毛霉菌、毛霉属、芒果那特斯拉菌、血红丛赤壳、Onychocolacanadensis、淡紫色拟青霉菌、拟青霉属、多变拟青霉菌、巴西芽生菌、马尼弗青霉菌、青霉菌属、瓶霉菌属、疣状瓶霉菌、疱霉属、异常毕赤酵母、埃切毕赤酵母、季也蒙毕赤酵母、奥默毕赤酵母、皮司霉菌(Pithomycesspp)、卡氏月申嚢虫、波氏足月中菌、Ramichloridiumobovoideum、米赫才艮毛霉菌、微小根毛霉菌、根毛霉属、无根根霉菌、小孢根霉菌、稻根霉菌、Rhiz叩usschipperae、酒曲菌属、胶红酵母、深红类酵母菌、赤酿母属、酿酒酵母、酵母菌属、Sagrahamalaspp、瓶霉菌、尖端足分支霉菌、多育赛多孢子菌、裂褶菌、粟酒裂殖酵母、短尾帚霉菌、双间柱顶孢；单格孢属、掷孢酵母属、申氏孢子丝菌、木霉属、Trichophytonkrajdenii、须裔癣菌、Trichophytonraubitschekii、红色发癣菌、苏丹奈斯发癣菌、发瘅菌属、52土发裤菌、断发发癣菌、疣发癣菌、堇色发癣菌、阿萨希丝孢酵母菌、白色毛孢子菌、头状毛孢子菌、皮肤毛孢子菌、墨毛孢子菌、粘膜毛孢子菌、毛孢子菌属、Tritirachiumspp、皮炎瓶霉菌或解脂耶氏酵母。另一个实施方案公开了一种在动物中治疗或预防真菌感染的方法，包含对需要此治疗的动物施用有效量的一个或多个下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>对于药学用途，优选治疗酵母(例如，念珠菌属、隐球菌属、毕赤酵母属、红酵母属、酵母菌和毛孢子菌属)和霉菌(例如，腐化米霉菌、支链孢属、鳞质霉属、皮肤分节真菌、曲霉、亚黑管菌(Bjerkandem)、芽生菌、球孢子菌属、小克银汉霉属、表皮痺菌属、外瓶霉属、镰孢菌霉属、组织胞浆菌属、鳞斑霉属、小孢子菌属、白霉属、拟青霉属、青霉菌、假阿利什利菌(Pseudallescheria)、枝氯霉属、根毛霉属、酒曲菌属、瓶霉属、足放线病菌属、孢子丝菌属、发癣菌和万吉拉菌属)。如本文使用的，术语"治疗"或"治疗"表示消除真菌感染、降低真菌负荷或停止真菌生长进程。如本文使用的，术语"预防"或"预防"表示在暴露于潜在真菌病原体之前施用至少一个上文列出的化合物。例如，在器官移植手术之前可对动物施用至少一个上文列出的化合物，在可能暴露的早期治疗通常导致真菌感染的已知过程或易于真菌感染的已知动物。关于真菌植物病原体，在潜在的病原体可能对植物引起任何伤害之前，在整个生长期对植物规则应用至少一个上文列出的化合物。当用于治疗植物病原体时，可对植物的叶和茎应用至少一个上文列出的化合物，使用本领域公知的方法，例如以局部喷雾(例如水溶液)或粉末，或者以添加到土壤中的溶液或粉末以便系统吸收。优选对植物局部应用。相似地，当用于无生命物体的表面以降低或消除真菌生长时，可以溶液、喷雾或粉末应用至少一个上文列出的化合物。如上文所示，应考虑到可施用如上文列出的超过一个化合物以治疗真菌感染。当本文使用时，术语"至少一个，，或"一个或多个"优选表示给予上文列出的1-3个化合物，但是更优选一个化合物。当与另一个抗真菌剂联合施用时，优选给予上文列出的一个化合物和一个其它抗真菌剂。联合使用的其它抗真菌剂例如唑类(例如氟康唑、咪康唑、依曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑)，棘球白素类(例如卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净)，多烯类(例如两性霉素B，包括两性霉素B的脂质体制剂，和制霉素)，丙烯胺类(例如特比萘芬)，硫代氨曱酸酯类(例如托萘酯)，尼柯霉素类，普拉米星类，5-氟胞嘧啶类，氧硼杂环戊二烯类，环吡酮胺，灰黄霉素和吗啉类(例如丁苯吗淋(fenpropimorph))。如本文使用的，"动物"表示哺乳动物或非哺乳动物(例如，鸟、鱼、曱壳类动物、爬行类动物)种属，优选哺乳动物，并且更优选人类。如本文使用的，"患者"是指动物，更优选人类。如本领域公知的，除非另外说明，从其中在键末端处没有描述结构部分的特定原子画出的键表示通过其与原子键合的曱基基团。例如还应当注意，假定在本文正文、方案、实施例、结构式和任〗可表才各中含有不饱和价的任何碳或杂原子具有一个或多个氬原子以满足价。如本文使用的，术语"组合"意欲包括包含特定量的特定成分的产品，以及由特定量的特定成分组合任何直接或间接形成的产品。本发明化合物的前体药物和溶剂合物也包括在本文中。前体药物的讨论提供于T.HiguchiandV.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystems(1987)14oftheA.C.S.SymposiumSeries和BioreversibleCarriersinDrugDesign,(1987)EdwardB.Roche,ed.,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress中。术语"前体药物"表示在体内转4匕以产生上文列出的化合物或此化合物的可药用盐、水合物或溶剂合物的化合物(例如，药物前体)。转化可通过各种机制(例如，通过代谢或化学过程)发生，如例如通过在血液中的水解作用。例如，如果上文列出的化合物或此化合物的可药用盐、水合物或溶剂合物含有羧酸官能团，则前体药物可包含通过用诸如以下的基团置换酸基团的氳原子形成的酯，例如(C广Cs)烷基、(CVd2)烷酰氧基曱基、具有4_9个碳原子的l-(烷酰氧基)乙基、具有5-10个碳原子的l-曱基-l-(烷酰氧基)-乙基、具有3-6个碳原子的烷氧基羰基氧基曱基、具有4-7个碳原子的l-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5-8个碳原子的l-曱基-l-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3-9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨甲基、具有4-10个碳原子的l-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-冠内酯基(crotonolactonyl)、y誦丁内酯画4画基、二-N,N画(d國C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(如卩-二曱基氨乙基)、氨甲酰基-(CVC2)烷基、N,N-二(d-C2)烷基氨甲酰基-((^-(:2)烷基和哌啶基-、吡咯烷基-或吗啉代(C2-C3)烷基等。类似地，如果上文列出的化合物含有醇官能团，则前体药物可通过用诸如以下的醇基团置换氢原子形成，例如(d-QO烷酰氧基甲基、l-((d-C6)烷酰氧基)乙基、l-曱基-l-((d-Q)烷酰氧基)乙基、(d-Q)烷氧基羰基氧基甲基、N-(d-C6)烷氧基羰基氨甲基、琥珀酰基、(d-C6)烷酰基、a-氨基(d-C4)烷基、芳酰基和a-氨酰基或a-氨酰基-a-氨酰基，其中各a-氨酰基基团独立地选自天然存在的L-氨基酸、P(0)(OH)2、-P(OXCXCrC6)烷基)2或糖基(由除去碳水化合物的半缩醛形式的羟基基团得到的基团)等。如果上文列出的化合物结合有胺官能团，则前体药物可通过用诸如以下的基团置换胺基团中的氢原子形成，例如R-羰基，RO-羰基，NRR'-羰基，其中R和R，各独立地是(C广do)烷基、(C3-C力环烷基、苄基，或者R-羰基是天然的a-氨酰基或天然的a-氨酰基，-C(OH)C(O)OY1其中y是h、(c广C6)烷基或千基，-(:(0丫2)丫3其中y2是(d-C4)烷基且丫3是55(d-C6)烷基、羧基(d-C6)烷基、氨基(d-C4)烷基或单-N-或二-N,N-(C广C6)烷基氨基烷基，-C(Y4)Y5其中Y4是H或甲基且Y5是单-N-或二-N,N-(d-C6)烷基氨基吗啉代、哌啶-l-基或吡咯烷-l-基等。本发明的一个或多个化合物可存在于非溶剂化形式中以及含药学上可接受的溶剂的溶剂化形式中，所述溶剂如水、乙醇等，并且预期本发明包含溶剂化的和非溶剂化的形式。"溶剂合物"表示本发明化合物与一种或多种溶剂分子的物理联合。此物理联合包括不同程度的离子和共价结合，包括氬键合。在某些情况下，此溶剂合物将能够分离，例如当一个或多个溶剂分子掺入晶状固体的晶格中时。"溶剂合物"包含溶液相和可分离的溶剂合物。适宜溶剂合物的非限制性实例包括乙醇合物、甲醇合物等。"水合物"是其中溶剂分子是H20的溶剂合物。本发明的一个或多个化合物可任选被转化为溶剂合物。溶剂合物的制备通常是已知的。因此，例如，M.Caira等人，J.PharmaceuticalSci.,93(3)，601-611(2004)描述了抗真菌剂氟康唑在乙酸乙酯中的溶剂合物的制备以及由水制备的溶剂合物。溶剂合物、半溶剂合物、水合物等的相似制备由E.C.vanTonder等人，AAPSPharmSciTech.,^0),article12(2004);和A.L.Bingham等人，Chem.Commun.,603-604(2001)描述。典型的非限制性方法包括在高于室温的温度下将本发明化合物溶解于希望量的希望溶剂(有机物或水或其混合物)中，并以足以形成结晶的速率冷却溶液，然后通过标准方法将结晶分离。分析技术如，例如I.R.光语法，显示溶剂合物(或水合物)的结晶中存在溶剂(或水)。"有效量"或"治疗有效量"表示描述本发明化合物或组合物有效抑制上文所述疾病因而产生希望的治疗、改善、抑制或预防效应的量。上文列出的化合物可形成盐，其也在本发明的范围内。除非另外指出，应当理解，参考本文上文列出的化合物包括参考其盐。如本文使用的，术语"盐"表示与无机酸和/或有机酸形成的酸性盐，以及与无才几碱和/或有机碱形成的碱性盐。另外，当上文列出的化合物含有碱性部分如但不限于吡啶和咪唑，以及酸性部分如^f旦不限于羧酸时，可形成两性离子("内盐")，并且包括在如本文使用的术语"盐"之内。药学上可接受(即无毒的生理学上可接受的)盐是优选的，尽管其它盐也是有用的。上文列出的化合物的盐可以通过以下方法形成，例如通过在介质如盐在其中沉淀56的)反应，随后冻干。示例性的酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯石黄酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲^t酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(也称为甲苯磺酸盐)等。另外，通常认为由石咸性药物化合物适于形成药学上可用盐的酸由，例如P.Stahl等人，CamilleG.(eds.)HandbookofPharmaceuticalSalts.Properties,SelectionandUse.(2002)Zurich:Wiley-VCH;S.Berge等人，JournalofPharmaceuticalSciences(1977)66(1)1-19;P.Gould,InternationalJ.ofPharmaceutics(1986)g201-217;Anderson等人，ThePracticeofMedicinalChemistry(1996),AcademicPress,NewYork;禾口TheOrangeBook(Food&DrugAdministration,Washington,D.C.ontheirwebsite)4葛述。这些公开内容通过引用并入本文。示例性的碱性盐包括铵盐，碱金属盐如钠盐、锂盐和钾盐，碱土金属盐如钩盐和镁盐，含有机碱(例如有机胺类)的盐如二环己胺、叔丁基胺，和含氨基酸如精氨酸、赖氨酸等的盐。碱性含氮基团可以用诸如以下的物质季铵化，低级卣化物(例如甲基、乙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)，二烷基硫酸盐(例如二曱基、二乙基和二丁基硫酸盐)，长链囟化物(例如癸基、月桂基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物)，芳烷基卣化物(例如节基和苯乙基溴化物)及其它。所有这类酸性盐和碱性盐都意欲是在本发明范围之内的可药用盐，并且认为所有酸和碱性盐等同于本发明对应化合物的游离形式。本发明化合物的药学上可接受酯包括以下基团(1)通过酯化羟基基团得到的羧酸酯，其中酯基团羟基部分的非羰基部分选自直链或支链烷基(例如，乙酰基、正丙基、叔丁基或正丁基)，烷氧基烷基(例如，甲氧基曱基)，芳烷基(例如，苄基)，芳氧基烷基(例如，苯氧甲基)，芳基(例如，任选被诸如以下基团取代的苯基卣素、Cw烷基或Cw烷氧基、或氨基)；(2)磺酸酯，如烷基-或芳烷基磺酰基(例如，曱烷磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如，L-缬氨酰或L-异亮氨酰基)；(4)磷酸酯以及(5)单-、二-或三磷酸酯。磷酸酯可进一步被，例如d-2。醇或其活性衍生物酯化，或被2,3-二(C6-24)酰基丙二醇酯化。上文列出的化合物及其盐、溶剂合物、酯和前体药物可以其互变异构形式(例如，如酰胺或亚氨酸酯)存在。所有这类互变异构形式在此都-故考虑作为本发明的一部分。上文列出的化合物可含有不对称或手性中心，因此，以不同的立体异构形式存在。期望上文列出化合物的所有立体异构形式以及其混合物，包括外消旋混合物，形成本发明的一部分。另外，本发明包含所有几何和位置异构体。例如，如果上文列出的化合物掺入双键或稠合环，则顺式-和反式-形式以及混合物都包括在本发明的范围之内。的方法分离为其各自的非对映体，所述方法例如，通过色谱法和/或分步结晶。对映体可通过以下步骤分离通过与适当的旋光化合物(例如，手性助剂如手性醇或Mosher，s酰基氯)反应转化对映体混合物为非对映体混合物，分离非对映体并转化(例如水解)各个非对映体为相应的纯对映体。同时，上文列出的一些化合物可以是阻转异构体(例如，取代的联芳基)，并且认为是本发明的一部分。对映体还可通过使用手性HPLC柱分离。本发明化合物(包括本发明化合物的盐、溶剂合物、酯和前体药物，以及前体药物的盐、溶剂合物和酯)的所有立体异构体(例如，几何异构体、旋光异构体等)，如那些在不同取代基上由于不对称碳可存在的形式，包括对映体形式(其即使在缺乏不对称碳时也可存在)，外消旋形式，阻转异构体和非对映体，被认为在本发明的范围之内。(例如，如果上文列出的化合物掺入双键或稠合环，则顺式-和反式-形式以及混合物都包括在本发明的范围之内。同时，例如，化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式都包括在本发明中。)本发明化合物的各个立体异构体可以是，例如基本上游离的其它异构体，或者可被混合，例如为外消旋体或与所有其它或其它选择性立体异构体混合。本发明化合物的手性中心可具有S或R构型，如IUPAC1974Recommendations所定义。术语"盐"、"溶剂合物"、"酯"、"前体药物"等的使用意欲与本发明化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋体或前体药物的盐、溶剂合物、酯和前体药物同样使用。本发明还包含同位素-标记的本发明化合物，其与本文所述的那些化合物是相同的，除一个或多个原子被具有与通常自然界中发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子取代这一事实外。可掺入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分別如2h、3h、13c、14c、15n、18o、17o、31p、32p、35s、"f和36ci。某些同位素标记的上文列出的化合物(例如，那些用311和14。标记的化合物)用于化合物和/或底物组织分布测定。氚标记的(即311)和碳-14(即"c)同位素是特别优选的，因为其易于制备和检测。此外，用重同位素如氖(即"h)取代可提供由较高的代谢稳定性产生的某些治疗优势(例如，增加体内半衰期或减少剂量需要量)，因此在一些情况下可以是优选的。同位素标记的如上文所述结构式的化合物通常可通过以下类似于方案和/或下文实施例中公开的方法制备，通过适当的同位素标记试剂代替非同位素标记的试剂制备。上文列出化合物的多晶形式以及上文列出化合物的盐、溶剂合物、酯和前体药物意欲包括在本发明中。术语"药物组合物"也意欲包括批量组合物(bulkcomposition)和包含超过1个(例如2个)药学活性剂以及任何药学上无活性的赋形剂的各个剂量单位，所述药学活性剂例如本发明的化合物和选自本文所述的其它药物列表中的其它药物。批量组合物和各各个剂量单位可含有固定量的上述"超过l个药学活性剂"。批量组合物是仍未形成各个剂量单位的物质。示例性的剂量单位是口服剂量单位，如片剂、丸剂等。类似地，本文所述的通过施用本发明药物组合物治疗患者的方法还意名夂包括施用上述批量组合物和各个剂量单位。上文列出的化合物通过本领域已知的方法制备。例如，非限制性方法是根据方案1中的一般反应顺序，并且制备实施例如下59方案1R'二R乂b)N、R乂c)0、R丄(a)S在方案1中，附加的R1、R8、R9、111()和R"是指上文列出的本发明化合物的对应位置，并且在下面步骤6-10中例证。在本说明书中，使用以下缩写RT^室温；DNO^二甲基甲酰胺；Et二乙基；EtOAc二乙酸乙酯；Me-曱基；Ph二苯基；tBOC-叔丁基羰基；BINAP二2,2，-二(联苯基-膦基)-l,r二萘基；THF二四氬呋喃；HATU=N-[(二曱氨基)-lH-l,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-l-基亚甲基]N-曱基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>向溶解在水(25ml)中的NaOH(11.8g,0.296mol)溶液中添加EtOH(150ml)和盐酸苯肼(42.8g,0.296mol)。反应混合物于RT搅拌10min,然后添加二氯马来醛酸1(50.g,0.296mol)。将得到的浆液于100。C加热16h,然后冷却至RT。添加水(1500ml)。将浆液搅拌，然后过滤。将椋色固体风干10mm,然后与CH3OH(100ml)研磨，并过滤。固体用CH30H洗涤，并风干60min,得到64.2g(90%)的产物2,为米色固体。MS(M+l):m/e241.步骤2:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>向溶解在EtOH(200ml)中的化合物2(15.00g,0.0622mol)的溶液中添加N-BOC-哌。秦(13.91g,0.0747mol)和Hunigs碱(11.26g,14.4ml,0.0871mol)。反应混合物在回流下加热24h,然后冷却至RT。蒸发溶剂，添加水(300ml),并将水溶液用CH2Cl2萃取。将合并的有机才是取物干燥(MgS04),过滤并浓缩。经硅胶色谱法纯化(洗脱液15-20%EtOAc—CH2Cl2)得到23.96g(99%)的产物3,为浅黄色固体。MS(M+l):m/e391.歩骤3(方法1):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>向溶解在曱苯(5ml)中的化合物3(461mg,1.18mmol)的溶液中添加吗啉(lml)。将反应混合物在封闭试管中于140。C加热48h,然后冷却至RT。蒸发溶剂。经硅胶色谱法纯化(洗脱液EtOAc-己烷梯度)得到115mg(22。/。)的产物4A,为油状物。MS(M+l):m/e442.类似的中间体可使用上述方法合成。歩骤3(方法2):在N2下，向溶解在甲苯(250ml)中的化合物3(5.0g,12.8mmol)的溶液中添加3-乙氧基丙胺(1.59g,15.4mmol)、K2C03(8.64g,62.5mmol)、乙酸钯(86mg,0.38mmol)和外消旋BINAP(237mg,0.38mmol)。将反应混合物于120。C加热30h,然后冷却至RT。添加EtOAc,并将有机溶液用饱和NaCl水溶液洗涤，千燥(MgS04),过滤并浓缩。经硅胶色谱法纯化(洗脱液2-10%EtOAc-CH2Cl2)得到1.71g(45%)的产物4B,为白色固体。MS(M+l):m/e458.类似的中间体可4吏用上述方法合成。在N2下，通过注射器向溶解在干燥THF(10ml)中的2-曱氧基乙醇(0.20g,2.69mmol)溶液中添加二(三甲基硅烷基)酰胺钠(lM,在THF中，2.3ml,2.30mmol)。反应混合物于RT搅拌15mm,然后添加在干燥THF(5ml)中的化合物3(0.75g，1.92mmol)。得到的溶液于RT搅拌16h。蒸发溶剂，添加水(30ml),并将水溶液用EtOAc萃取。将合并的有机提取物干燥(MgS04),过滤并浓缩。经硅胶色镨法纯化(洗脱液15-40%EtOAc-CH2Cl2)得到0.65g(78。/o)的产物5A,为浅黄色固体。MS(M+l):步骤4:m/e431.类似的中间体可使用上述方法合成。歩骤5:向溶解在CH3CN(2ml)中的化合物3(195mg,0.50mmol)的溶液中添加K2C〇3(70mg,0.50mmol)和4-曱氧基苯硫酚(114mg,0.10ml,0.81mmol)。反应混合物在回流下加热6h,然后冷却至RT。蒸发溶液，添加EtOAc,并将有才几溶液用水、INNaOH,然后用々包和NaCl水溶液洗涤。将有机溶液干燥(MgS04),过滤并浓缩。经硅胶色谱法纯化(洗脱液:EtOAc-己烷梯度)得到230mg(93%)的产物6A,为浅黄色固体。MS(M+l》m/e495.类似的中间体可使用上述方法合成。步骤6:4A、N^广NHPh7A向溶解在CH2C12(10ml)中的化合物4A(644mg,1.46mmol)的溶液添加HC1-二巧S烷(4N,3.7ml,14.6mmol)。反应混合物于RT搅拌3h。蒸发溶剂，并将产物在高真空下干燥，得到498mg(100%)的产物7AHC1盐，为白色固体。MS(M+l):m/e342.类似的中间体可使用上述方法合成。歩骤7:63<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>向溶解在DMF(3ml)中的化合物7AHC1盐(IOOmg,0.209mmol)的溶液中添加Et3N(64mg,0.09mL,0.628mmol)、HATU(159mg,0.419mmol)和3,4-二氯苯乙酸(64mg,0.314mmol)。反应混合物于RT搅拌16h。蒸发溶剂。添加水，并将水溶液用CH2Cl2萃取。将合并的有机提取物干燥(MgSO4),过滤并浓缩。经硅胶色傳法纯化(洗脱液EtOAc-CH2Cl2梯度)得到产物8A。MS(M+l):m/e528.类似的中间体可4吏用上述方法合成。歩骤8:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>向溶解在干燥THF(3ml)中的化合物7AHC1盐(IOOmg,0.209mmol)的溶液中添加Et3N(42mg,0.06ml,0.418mmol)和3-氯-4-氟苯基异氰酸酯(72mg,0.418mmol)。反应混合物在回流下加热24h,然后冷却至室温。蒸发溶剂，添加水，并将水溶液用EtOAc萃取。将合并的有机提取物干燥(MgS04),过滤并浓缩。经硅胶色谱法纯化(洗脱液EtOAc-CH2Cl2梯度)得到产物9A。(MS(M+l):m/e513.类似的中间体可使用上述方法合成。步骤9:向溶解在DMF(3ml)中的化合物7AHC1盐(IOOmg,0.209mmol)的溶液中添加Hunigs碱(81mg,0.10ml,0.628mmol)和a-甲苯石黄酰氯(60mg，0.314mmol)。反应混合物于RT^觉拌3h。添加水，并将水溶液用CH2Cl2萃取。将合并的有机提取物干燥(MgS04),过滤并浓缩。经硅胶色谱法纯化(洗脱液EtOAc-CH2Cl2梯度)得到产物10A。MS(M+l):m/e496.类似的中间体可使用上述方法合成。步骤10:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>将化合物7A的HC1盐通过用二乙基氨曱基聚苯乙烯树脂在CH3OH中中和转化为游离碱。向溶解在二氯乙烷(3ml)中的化合物7A(100mg,0.227mmol)的溶液中添加2,6-二氯-苯甲醛(59mg,0.340mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(72mg,0.340mmol)和水醋酸(10mg,0.170mmol)。反应混合物于RT搅拌24h。添加0.5NNaOH,并将水溶液用CH2C12萃取。将合并的有机提取物干燥(MgS04),过滤并浓缩。经硅胶色谱法纯化(洗脱液EtOAc—CH2Cl2梯度)得到产物IIA。MS(M+l):m/e500.类似的中间体可使用上述方法合成。使用与上文描述的那些方法相似的方法，制备以下化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage87</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage93</formula>研究了用于本发明方法中的化合物作为抗真菌剂在以下测定法中的效用。130,3)葡聚糖合成酶测定法1.制备透化的酿酒酵母细胞酵母细力包的透化根据有一些〗奮正的Crotti等人(AnalyticalBiochemistry,292,8-16,2001)进行。在YPD介质(1%酵母提取液，2%细菌用蛋白胨，2%葡萄糖)中的酿酒酵母菌林的10ml-起始培养基，其OD6。o=3-4,用于接种1升的YPD。培养基于30°C生长直至OD6QQ=0.8。通过离心(4。C时5,300g离心15mm)收集细胞，并以1g细月包片状沉淀物/3.5ml緩冲液再悬浮于緩冲液(40mMEDTA,100mM卩-巯基乙醇)中。将细胞混悬液于30°C振摇30mm,随后在4°C时于12,000g离心10min。细l包片状沉淀物用5ml0.8M山梨醇洗涤，并再悬浮于6.8ml的2.9mM一宁4蒙酸、11.3mM石粦酸氪二钠、1mMEDTA、0.8M山梨醇中，伴30。C下不断振摇30min。在4。C时于12,000g离心10min后，将片状沉淀物再悬浮于31.3ml50mMTris-HCl，pH7.0中，在冰上孵育5min。然后将混合物在4。C时于12,000g离心10min,并将片状沉淀物再悬浮于1ml的50mMTns-HCl和33%丙三醇，pH7.5中。透化的细月包制品分份^存于-80。C。2.制备酵母细胞的膜馏份448631480for2+7hH94方案由Douglas等人(JournalofBacteriology,176,5686-5696,1994)修改。为了制备酿酒酵母和白色念珠菌膜馏份，将1升补充有0.02mg/mL腺噤呤和0.08mg/mL尿嘧啶的YPD和10mLPM503的起始培养基(OD6o『4)或白色念珠菌菌抹BWP17(OD6ocTl2)在相同的介质中孵育，并于30。C生长直至OD6(K)达到约1。烟曲霉(菌抹ND158)膜通过以下方法制备首先由琼脂斜面通过添加6mL无菌盐水、0.1%吐温-20溶液到各斜面中来制备孢子悬液，并且通过移液和刮除再悬浮。孢子悬液用于接种含有沙氏葡萄糖肉汤介质的2个200mL烧瓶中。培养基于37C,250rpm孵育8hrs。所有细胞、酿酒酵母、白色念珠菌或烟曲霉都通过于4。C在5,300g下离心40分钟采集。用100mL破坏纟爰冲液(0.1MKPi,pH7.0,1mMEDTA,1mMDTT)洗涤后，将细胞片状沉淀物再悬浮于50ml冰冷的破坏緩沖液中。将混合物转移至包装中水中的珠磨式研磨器中(BioSpecProducts,Bartlesville,OK)。向各50mL样品中添加50g酸洗涤过的玻璃珠(0.45]LiM,Sigma)。细胞使用12x20秒脉冲伴2min-冷却间隔破裂。通过在4°C时于3,000g离心20min除去细月包石争片，并收集上清液，在4°C时于100,000g离心1小时以形成膜馏t分。将片状沉淀物再悬浮于5mL水冷的含有25%丙三醇的破坏緩冲液中，用Dounce组织匀浆器匀化，并以小等份贮存于-80C。3.葡聚糖合成测定法和化合物筛选观'J定法根据Mo等人(JournalofBiologicalChemistry,269,31267-31274,1994)和Taft等人(TheJournalofAntibiotics,47,1001-1009，1994),在96-孔Optiplate(PerkinElmer)中进行。向各孑L中添力口3|uL10x化合物原液(在100%DMSO中)，或3jaL的在100%DMSO中的30pg/mL卡泊芬净(作为阳性对照)，或3jiL100%DMSO(作为阴性对照)，随后添加适量的葡聚糖合成酶源(2|uL透化的PM503细胞，或来自PM503、BWP17或ND158的3|uL膜制品)。反应通过添加25|uL反应緩冲液(0.6mMUDP-葡萄糖，0.6nCi[U-"C]DUP-葡萄糖(327mCi/mmol,AmershamBioscience)、20|uMGTP-丫陽S、25mMNaF、7.5mg/mLBSA、在75mMTris-HCl中的8%丙三醇，pH7.5)开始。板在室温下在4展荡器中孵育1.5小时，之后用250|liL1。/oTCA(三氯乙酸)猝灭。猝灭的反应通过移液混合，并立即转移至96-孔滤板(在0.65亲水微孔滤膜上的玻璃纤维B,Millipore)中，此滤板用洗涤緩冲液(5%TCA,60mMNaPPi)预湿。葡聚95糖产物通过寸吏用MutiScreenResistVacuumManifold(Millipore)对4反应用真空固定于滤膜上。滤板进一步用200luL洗涤緩冲液洗涤2遍。将板于50。C干燥30分钟。向各孔中添加100的Microscint-0(PerkinElmer),并在T叩CountNXT板读数器(PerkinElmer)中将板计数。ICsn测定剂量-反应曲线由得到的抑制数据绘制。IC5o通过拟合CPM对实验化合物曲线浓度用下式(4-参数对数模型，IDBusinessSolutionsXLflt4.2)测定。少量肉汤敏感试-验方法酵母每丈感试一睑方法;f艮据NCCLS文件M27-A2(ReferenceMethodforBrothDilutionAntifungalSusceptibilityTestingofYeasts;ApprovedStandard-SecondEdition(ISBN1-56238-469-4)。NCCLS,940WestValleyRoad,Suite1400Wayne,Pennsylvania19087-1898USA,2002),具有以下修改1.最终的试验体积是100(il,并且不是如所规定的200pl。2.为测定酿酒酵母株，PM503YPD用于代替RPMI1640肉汤。丝状真菌敏感试'睑方法才艮据NCCLS文件M38-A(ReferenceMethodforBrothDilutionAntifungalSusceptibilityTestingofFilamentousFungi;ApprovedStandard(ISBN1-56238-470-8).NCCLS,940WestValleyRoad,Suite1400Wayne,Pennsylvania19087-1898USA,2002)，具有以下修改1.最终的试验体积是100jil,并且不是如所爿见定的200|id。2.用于评估葡聚糖合成酶抑制剂的体外活性的终点需要显微镜评价在试—验孑L中的细胞形态学(Kurtz等人，AntimicrobialAgentsandChemotherapy,38,1480-1489，1994;Arikan等人，AntimicrobialAgentsandChemotherapy,45,327-330,2001)。此终点，称为最小有效浓度(MEC),其特征为改变真菌生长，这导致缩短和高度分支的菌丝。本发明代表性化合物的P(l,3)葡聚糖合成酶抑制活性和体外真菌细胞活性列于下表中(IC5oM直的范围以微克/毫升表示)*种类A:$0.5|ng/mL;种类B:>0.5|ig/mLand$1.0pg/mL;种类C:>1.0pg/mLandS5.0pg/mL;种类D:〉5.0ng/mLandS50fig/mL;种类E:〉50ng/mL(无活性)。用于本发明的上文列出化合物的葡聚糖合成酶测定结果列于表1中表l:本发明中使用化合物的葡聚糖合成酶酶抑制作用化合物编号IC5GIC50酿酒酵母白色念珠菌253AC254BC236AB343AC428AC339AC66AC74AD67CD9CD1AC136AD114BD17AD130AD26AD43NDD45AD186DD92BDND:未测定结果列于表2中、,、、""表2:本发明中使用化合物的体外真菌细胞活性:化合物MICMICMICMICMEC酿酒酵母白色念珠菌白色念珠菌光滑念珠菌烟曲病(C51)(C693)(C697)(C624)(ND158)253CDCCD254cDDCD236cCCBC343ADCCB428BDCDC339CDCCC373BDCCD316BDDDC66CDDBC74CDCBC67DDDCD9BDDBD1DDDCD136DDDDD114DDDDD17DDDDD130DDDCD上文列出的化合物可经口、静脉内、通过吸入(例如，为治疗肺部真菌感染)或局部(例如，为治疗皮肤或粘膜真菌感染)对动物施用。优选地，上文列出的本发明化合物经口或静脉内给予，更有选经口给予。为由用于本发明方法中的化合物制备药物组合物，惰性药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括粉末、片剂、可分散颗粒、胶嚢、扁胶嚢和栓剂。粉末和片剂可包含约0.1%-约99%的活性成分。适当的固体载体是本领域已知的，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖。片剂、粉末、扁胶嚢和胶嚢可用作适于口服给予的固体剂型。为制备栓剂，低熔点蜡如脂肪酸甘油酯或可可脂首先熔化，并且活98性成分通过搅拌均匀分散在其中。然后，将熔化的均匀混合物倾倒于方便尺寸的模型中，使其冷却，从而凝固。液体形式制剂包括溶液、混悬液和乳剂。作为实例，用于胃肠外注射剂的可以是水或水-丙二醇溶液。液体形式制剂还可以包括用于鼻内给药的溶液。适于吸入的气雾剂制剂可包括溶液和粉末形式的固体，其可与药学上可接受的载体如惰性压缩气体联用。还包括以下固体形式制剂，期望其在使用之前立即转化为经口或胃肠外施用的液体形式制剂。这类液体剂型包括溶液、混悬液和乳剂。用于本发明方法中的化合物也可以经皮递送。经皮的组合物可以采用乳膏、洗剂、气溶胶和/或乳剂的形式，并且为此，可包括在基质或贮库类型的透皮贴剂中，其在本领域中是常规的。优选地，药物制剂以单位剂量形式。在此剂型中，制剂分为含有适量活性成分的单位剂量，例如含有有效量以达到期望的目的。上文列出的化合物在制剂的单位剂量中的量可根据特殊应用而变化，或调整为约0.1mg-1000mg，更优选为约1mg-300mg。使用的实际剂量根据患者的需要和所治疗病症的严重度而变化。特殊情况适当剂量的确定在本领域技术人员能力之内。通常，治疗从较小的剂量开始，较小剂量较化合物的最佳剂量少。此后，剂量小幅增加直至达到此情况下的最佳效应。为了方便，如果需要，总的日剂量可以分开并在一天当中分次给予。用于本发明方法中的上文列出化合物施用的量和频率将根据主治临床医生考虑以下因素的判断调整患者的年龄、状况和胖痩以及所治疗症状的严重度。上文列出化合物的一般推荐给药方案是口服施用约10mg-2000mg/天，优选10-1000mg/天，分2-4此给药，以緩解真菌感染。当本发明包含上文列出的化合物和一个或多个其它抗真菌剂的组合时，活性成分可同时或连续一起给予，或者可施用单个药物组合物，其在药学上可接受的载体中包含一个或多个上文列出的化合物和一个或多个其它抗真菌剂。联用的成分可以各个或以诸如以下的任何方便剂型给予'.胶嚢、片剂、粉末、扁胶囊、混悬液、溶液、栓剂、鼻腔喷雾剂等。其它抗真菌剂的剂量可以由公布的材料确定，并且可以是1-1000mg/剂。当联合使用时，因为组合的有益效应，各个组分的剂量水平优选低于推荐的各个剂量。当上文列出的化合物和其它抗真菌剂的药物组合物分开给予时，它们可以包含在单个包装中的药盒提供，一个容器包含在药学上可接受载体中的一个或多个上文列出的本发明化合物，并且一个分开的容器包含在药学上可接受载体中的一个或多个其它抗真菌剂，以及上文列出的化合物和其它抗真菌剂以组合是治疗有效的量存在。当例如组分必须以不同的时间间隔给予时或当它们是不同的剂量形式时，药盒对于联合施用是有益的。尽管本发明已与上文阐述的具体实施方案联合描述，但是其许多变化、修改和变更对于本领域的普通技术人员将是显而易见的。所有这些变化、修改和变更都意欲落在本发明的精神和范围之内。权利要求1.至少一种下式化合物或其可药用盐、溶剂合物、酯或前体药物在制备用于在动物或植物中治疗或预防真菌感染的药物中的用途<tablesid="tabl0001"num="0001"wi="161"></tables><tablesid="tabl0002"num="0002"wi="161"></tables><tablesid="tabl0003"num="0003"wi="161"></tables><tablesid="tabl0004"num="0004"wi="159"></tables><tablesid="tabl0005"num="0005"wi="162"></tables><tablesid="tabl0006"num="0006"wi="161"></tables><tablesid="tabl0007"num="0007"wi="162"></tables><tablesid="tabl0008"num="0008"wi="161"></tables><tablesid="tabl0009"num="0009"wi="161"></tables><tablesid="tabl0010"num="0010"wi="160"></tables><tablesid="tabl0011"num="0011"wi="160"></tables><tablesid="tabl0012"num="0012"wi="160"></tables><tablesid="tabl0013"num="0013"wi="161"></tables><tablesid="tabl0014"num="0014"wi="160"></tables><tablesid="tabl0015"num="0015"wi="159"></tables><tablesid="tabl0016"num="0016"wi="163"></tables><tablesid="tabl0017"num="0017"wi="163"></tables><tablesid="tabl0018"num="0018"wi="161"></tables><tablesid="tabl0019"num="0019"wi="161"></tables>2.<image>imageseeoriginaldocumentpage24</image>3.权利要求1的用途，其中所述化合物选自4.权利要求1的用途，其中所述至少一个化合物用于制备治疗或预防酵母或霉菌感染的药物。5.权利要求4的用途，其中酵母选自念珠菌属、隐球菌属、毕赤酵母属、红酵母属、酵母菌和毛孢子菌属，并且霉菌选自腐化米霉菌、支链孢属、鳞质霉属、曲霉、亚黑管菌、芽生菌、球孢子菌属、小克银汉霉属、外瓶霉属、镰孢菌霉属、组织胞浆菌属、小孢子菌属、白霉属、拟青霉属、青霉菌、假阿利什利菌、枝氯霉属、根毛霉属、酒曲菌属、瓶霉属、足放线病菌属、孢子丝菌属、发裤菌和万吉拉菌属。6.权利要求1的用途，其中所述动物是哺乳动物、鱼、鸟、甲壳动物或爬4于动物。7.权利要求1的用途，其中所述动物是人类。8.权利要求1的用途，其中至少一个如权利要求1所定义的化合物用于治疗或预防小孢子菌属或鳞斑霉属感染。9.权利要求8的用途，其中至少一个如权利要求1所定义的化合物用于治疗或预防选自以下的真菌病原体的生长支链孢属、丝嚢霉属、壳二孢属(Asc叩hyta)、双极霉属(Biploaris)、葡萄孢属、尾孢霉属、麦角菌属、旋孢腔菌(Cochlioobolus)、刺盘孢属、白粉菌属、赤霉属、炭疽病菌(Glomerella)、Gomyces、嚢孢菌属、长蠕孢属、小球腔菌属、Magnaporthe、孩i:结节菌属、链核盘菌属(Monolinia)、球腔菌属(Mycosphaerella)、丛赤壳属、青霉菌、单轴霉属、足球菌属、柄锈菌属、核球壳菌属(Pyrenophora)、梨孢属(Pyricularia)、腐霉属、疫霉属(Phytophthora)、丝核菌属、核盘菌属(Sclerotina)、菌核、壳针孢属、单丝壳属、根串珠霉(Thielaviopsis)、腥黑粉菌属、钩丝壳属(Uncmula)、条黑粉菌属、黑粉菌属、黑星菌属和轮枝孢属。10.制备药物组合物的方法，其包括将至少一个如权利要求1所定义的化合物与药学上可接受载体的结合。11.权利要求10的方法，进一步包括添加一种其它抗真菌剂。12.权利要求ll的方法，其中所述其它抗真菌剂选自唑类、棘球白素类、多烯类、丙烯胺类、硫代氨甲酸酯类、尼柯霉素类、普拉米星类、5-氟胞嘧啶、氧硼杂环戊二烯类、环吡酮胺、灰黄霉素和吗啉类。13.权利要求12的方法，其中所述其它抗真菌剂选自氟康唑、咪康唑、依曲康峻、伏立康唑、泊沙康唑、卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净、两性霉素B、两性霉素B的脂质体制剂、制霉素、特比萘芬、托萘酯、尼柯霉素、普拉米星、5-氟胞嘧啶、氧硼杂环戊二烯、环吡酮胺、灰黄霉素和丁苯吗啉。14.权利要求1的用途，其中所述药物进一步包含一个或多个其它抗真菌剂。15.权利要求14的用途，其中所述其它抗真菌剂选自唑类、棘球白素类、多烯类、丙烯胺类、硫代氨甲酸酯类、尼柯霉素类、普拉米星类、5-氟胞嘧啶类、氧硼杂环戊二烯类、环吡酮胺、灰黄霉素和吗啉类。16.权利要求14的用途，其中所述其它抗真菌剂选自氟康唑、咪康唑、依曲康哇、伏立康哇、泊沙康哇、卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净、两性霉素B、两性霉素B的脂质体制剂、制霉素、特比萘芬、托萘酯、尼柯霉素、普拉米星、5-氟胞嘧啶、氧硼杂环戊二烯、环吡酮胺、灰黄霉素和丁苯吗啉。17.制备用于治疗或预防真菌感染的药盒的方法，在单一包装中包含一个容器，该容器含有一个或多个于药学上可接受载体中的如权利要求l所定义的化合物，和一个或多个分开的容器，各容器含有一个或多个在药学上可接受载体中的其它抗真菌剂。18.权利要求10定义的药物组合物在制备用于治疗或预防动物或植物真菌感染的药物中的用途。19.权利要求11定义的药物组合物在制备用于治疗或预防真菌感染的药物中的用途。20.权利要求12定义的药物组合物在制备用于治疗或预防真菌感染的药物中的用途。21.权利要求13定义的药物组合物在制备用于治疗或预防真菌感染的药物中的用途。22.权利要求l的用途，其中所述用途是用于治疗或预防无生命表面上真菌病原体的生长。23.权利要求22的用途，其中所述药物进一步包含一个或多个其它抗真菌剂。24.至少一个权利要求1中列出的化合物或其可药用盐、溶剂合物、酯或前体药物在制备用于抑制一种或多种葡聚糖合成酶的药物中的用途。全文摘要本发明公开了用于治疗或预防真菌感染的方法，其包含施用至少一个如说明书中描述的结构式的葡聚糖合成酶抑制剂或其可药用盐；还要求了制备包含如上文说明书中描述的化合物和载体的药物组合物方法，治疗或预防真菌感染的方法，其包含联合施用如说明书中描述的结构式的葡聚糖合成酶抑制剂和其它抗真菌剂，以及治疗或预防真菌感染的方法，其包含施用根据说明书中描述的方法制备的药物组合物，以及制备药盒的方法，此药盒在上文所述的药物组合物和其它抗真菌剂的单个包装中。文档编号A61K31/501GK101668529SQ200880013961公开日2010年3月10日申请日期2008年3月12日优先权日2007年3月15日发明者P·C·廷,P·M·麦尼克拉斯,S·S·沃克,T·A·布莱克,Y·徐申请人:先灵公司