芳基哌嗪衍生物Ⅰ及其盐、制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学、药物先导化合物的发现领域，具体涉及一类新型芳基哌嗪 衍生物、其制备方法和在抗肿瘤药物中的用途。
【背景技术】
[0002] 前列腺癌（PCa)是在男性中很常见的一种疾病，在男性致死性癌症中居第 二位，其发病率及死亡率仅次于肺癌（CancerMetast.Rev, 2005, 12, 631 ;CA_Cancer J.Clin，2012. 62, 10)。PCa在欧美国家的发生远远高于中国，日本等东亚国家，而现在我国 前列腺癌的发病率也呈增长的趋势（临床肿瘤学杂志，2013, 18, 330)，前列腺癌已成为全 球性的问题（Int.J.Cancer, 1984, 33, 223)。
[0003] 临床上，局限性疾病可以通过手术或放射疗法切除或破坏癌细胞来治愈。然而，转 移性前列腺癌不能治愈并且雄激素切除疗法成为标准疗法。尽管单独使用各种化学治疗药 物或与放射治疗结合来治疗晚期患者，但是对前列腺癌没有任何一种传统的癌症治疗方法 是非常成功的。其它研究显示：一旦肿瘤细胞成为激素抵抗性，对于激素不敏感性前列腺癌 来说，标准的细胞毒试剂几乎不能提高治疗结果或存活率，尽管它们在一定程度上可以缓 解病人的疼痛。因此，发明和开发更有效、安全的抗前列腺癌药物是迫切的。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是提供一种新型的芳基哌嗪衍生物及其盐。
[0005] 本发明的另一目的是提供上述新型的芳基哌嗪衍生物及其盐的制备方法。
[0006] 本发明的再一目的是提供新型的芳基哌嗪衍生物在抗肿瘤药物中的用途。
[0007] 本发明新型的芳基哌嗪衍生物具有下述通式（I)的结构：
[0008]
[0009]其中：
[0010]Ri=H、直连或支链烷基、直连或支链烷氧基、CF3、CN、酰基、酯基；
[0011]R2=H、直连或支链烷基、直连或支链烷氧基、CF3、CN、酰基、酯基；
[0012] R3=H、直连或支链烷基、直连或支链烷氧基、CF3、CN、酰基、酯基；
[0013]R4=H、直连或支链烷基、直连或支链烷氧基、CF3、CN、酰基、酯基；
[0014]R5=H、直连或支链烷基、直连或支链烷氧基、CF3、CN、酰基、酯基；
[0015] 本发明所述的芳基哌嗪衍生物通过下述方法制备：首先原料4_(溴乙烷）苯乙酸 (1)被硼烷二甲基硫醚络合物还原成中间体2,其次中间体2在碱催化下与糖精钠反应得到 中间体3,再次中间体3在碱催化下与对甲苯磺酰氯反应生成羟基保护的中间体4 ;最后中 间体4与相应芳基哌嗪类化合物发生亲核取代反应得到相应的化合物5-14 ;
[0016] 本发明上述化合物经初步药理学研究，体外抗肿瘤实验，结果显示：一些化合物表 现良好的抗肿瘤活性，可研制开发新型的抗肿瘤药物。
[0017] 本发明的优选化合物具有下述化合物5、6、7、8、9、10、11、12、13、14的结构：
[0018]
[0019] 本发明中间体2的制备过程如下：
[0020]
[0021 ] 中间体2的制备工艺包括：
[0022] 4_(溴乙烷）苯乙酸在常温下与硼烷二甲基硫醚络合物（BMS)反应得到中间体2。 本发明中间体3的制备过程如下：
[0023]
[0024] 中间体3的制备工艺包括：
[0025] 2-(4_(bromomethyl)phenyl)ethanol(中间体2)在碳酸钾催化下，与糖精钠反应 得到中间体3)。
[0026] 本发明中间体4的制备过程如下：
[0027]
[0028] 中间体4的制备工艺包括：
[0029] 中间体3在三乙胺催化下，与对甲苯磺酰氯反应得到中间体4。
[0030] 本发明化合物5-14的制备过程如下：
[0031]
[0032] 化合物5-14的制备工艺包括：
[0033] 中间体4与相应芳基哌嗪类化合物反应得到化合物5-14
[0034] 本发明所述芳基哌嗪衍生物的盐由下列II表示：
[0035]
[0036] 其中HX为生理上可接受的酸
[0037] 本发明所述的芳基哌嗪衍生物的盐主要包括氢溴酸盐、氢碘酸盐、盐酸盐、高氯酸 盐、硫酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、杏仁酸盐、甲磺 酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、草酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、墟泊酸盐、乳酸盐中的一种本发明所 述的芳基哌嗪衍生物可药用盐的制备方法，其特征是：将芳基哌嗪衍生物溶于有机溶剂中， 然后加入HX酸，常温下搅拌，析出的固体为芳基哌嗪衍生物的无机酸盐或有机酸盐。
[0038] 本发明所涉及的芳基哌嗪衍生物，初步药理学研究（体外抗肿瘤活性测试），结果 显示：一些化合物表现良好的抗肿瘤活性，可进一步研制开发为新型的抗肿瘤药物。
【具体实施方式】：
[0039] 下面通过实施例进一步说明本发明。实施例给出了代表性新化合物的合成、相关 结构鉴定数据及化合物活性数据。必须说明，下述实施例是用于说明本发明而不是对本发 明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
[0040] 恪点测定用a Fisher Johns hot-stage测定仪（温度计未校正）。
[0041] 所有目标化合物（盐酸盐）的1HNMR，13CNMR用瑞士BrukerAVANCEAV-400NB测 定，TMS做内标。
[0042] 低分辨质谱（EI)用ThremoDSQ质谱仪测定。
[0043] 实施例1 :中间体2的制备
[0044]
[0045] 在250mL圆底烧瓶中加入5g(0. 021mol)4-(溴乙烷）苯乙酸，100mL四氢呋喃，在 〇°C下缓慢加入21.9mL硼烷二甲基硫醚络合物（BMS，2MinTHF)。反应混合物在0°C下反应lh后，然后逐渐恢复常温。反应结束后缓慢加入水终止反应，用乙酸乙酯萃取（lOOmLX3)， 合并有机相，有机相分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。粗产物没有 纯化直接用于下一步反应。
[0046] 实施例2 :中间体3的制备
[0047]
[0048] 在250mL圆底烧瓶中加入4g(18. 7mmol)中间体2, 3. 85g(18. 7mmol)糖精钠， 10. 32g(74. 8mmol)碳酸钾，150mL丙酮，在60°C下反应16h。TLC显示原料反应完全。停止 反应，过滤，浓缩。粗产物经硅胶柱层析纯化，洗脱剂：V(乙酸乙酯）：V(石油醚）=1:6,得 5. 90g白色固体，收率：85% (以原料4-(溴乙烷）苯乙酸计算）。M.p. :97-98°C;MS(ESI，m/ z) :318. 07[M+H]+；:HNMR(500MHz,DMS〇-d6) 8inppm: 8. 33 (d,J= 7. 7Hz,lH,Ar-H),8.15-7. 98 (m, 3H,Ar-H), 7. 33 (d,J= 8. 0Hz, 2H,Ar-H), 7. 20 (d,J= 8. 0Hz, 2H,Ar-H), 4. 87(s ,2H,CH2), 3. 58 (td,J= 7. 0, 5. 4Hz, 2H,CH2), 2. 70 (t,J= 7. 0Hz, 2H,CH2), 2. 23 (t,J= 5. 2Hz, 1H,OH)；13CNMR(126MHz,DMS〇-d6) 8inppm: 158. 58, 139. 19, 136. 82, 135. 87, 135. 3 0, 132. 57, 128. 98, 127. 78, 126. 18, 125. 15, 121. 61, 62. 01, 41. 47, 38. 61.
[0049] 实施例3 :中间体4的制备
[0050]
[0051]在 250mL圆底烧瓶中加入 4g(12. 62mmol)中间体 3,5. 09g(50. 48mmol)三乙 胺，0? 15g4-(N，N-二甲基）氨基吡啶（催化量），100mL二氯甲烧，在0°C下缓慢加入 3. 59g(18. 93mmol)对甲苯磺酰氯（TsCl)的二氯甲烷溶液。反应混合物在0°C下反应 16h，TLC显示原料反应完全。缓慢加入水终止反应，用二氯甲烷萃取（lOOmLX3)，合并 有机相，有机相分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。粗产物经硅胶 柱层析纯化，洗脱剂：V(乙酸乙酯）：V(石油醚）=1:8,得4. 75g白色固体，收率：80%。 M.p. : 119-120。(：；MS(ESI,m/z): 472. 08 [M+H]+; 4NMR(400MHz，CDC13)Sinppm: 8.33 (d，J =7. 7Hz, 1H,Ar-H), 8. 15 - 7. 98 (m, 3H,Ar-H), 7. 46 (d,J= 8. 3Hz, 2H,Ar-H), 7. 31 (d,J =8. 0Hz, 2HAr-H,), 7. 28 (d,J= 8. 3Hz, 2H,Ar-H), 7. 05 (d,J= 8. 0Hz, 2H,Ar-H), 4. 51 (s, 2H,CH2), 4. 16(t,J= 7. 0Hz, 2H,CH2),2. 91(t,J= 7. 0Hz, 2H,CH2), 2. 32 (s, 3H,CH3)； 13C-NMR(101MHz,CDC13)Sinppm: 168. 45, 144. 31，138. 91，138. 25, 137. 58, 132. 46, 132. 21 ，130. 42, 130. 27, 129. 28, 127. 30, 126. 83, 70. 32, 48. 09, 34. 73, 24. 32.
[0052] 实施例4 :中间体5的制备
[0053]
[0054]在 25mL圆底烧瓶中加入 100mg(0? 21mmol)中间体 4,41. 3mg(0? 25mmol) N-苯基哌嗪，173. 8mg(1.38mmol)碳酸钾，15mL乙腈，在85°C下反应16h，TLC显示原 料反应完全。停止反应，过滤，浓缩。粗产物经硅胶柱层析纯化，洗脱剂：V(乙酸乙 酯）：V(石油醚）=1:6,得 68.5mg白色固体，收率：70%。M.p. :148-149°C;MS(ESI，m/ z) :462. 1[M+1]+；:HNMR(500MHz,DMS0-d6) 8inppm: 8. 33 (d,J= 7. 7Hz, 1H,Ar-H), 8. 16- 7. 98 (m, 3H,Ar-H), 7. 34 (d,J= 8. 0Hz, 2H,Ar-H), 7. 29 - 7. 16 (m, 4H,Ar-H), 6. 92 (d,J =8. 0Hz, 2H,Ar-H, ), 6. 76 (t,J= 7. 2Hz, 1H,Ar-H) , 4. 88 (s, 2H,CH2)