一种多取代2-亚氨基噻唑类化合物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种多取代2-亚氨基噻唑类化合物的制备方法。 (二）
【背景技术】
[0002] 噻唑是一种重要的唑类化合物，该类化合物在医药、农药、染料和材料等众多领域 被广泛应用。2-亚氨基噻唑类化合物呈现出如抗菌、抗病毒和杀虫等多种生物活性，因而是 新型医药和农药的重点开发领域之一。例如，如下所示的化合物A含有2-氨基噻唑片段的 分子是微管蛋白的抑制剂，可用于治疗癌症，化合物B则是一种高性能除草剂。
[0003]
[0004] 现有技术中化学合成多取代2-亚氨基噻唑类化合物主要有以下几种方法：
[0005] 反应式（1):以a_卤代酮和硫脲为原料，在微波促进下完成2-亚氨基噻唑类化 合物的合成（TetrahedronLett.，1998, 39, 8093.) 〇
[0006]
[0007] 该方法的优点是原料易得，但缺点是需要微波促进，因而无法实现工业化大规模 生产的需要。此后，也有类似以a-卤代酮和硫脲或者以a-卤代酮、伯胺和异硫氰酸酯为 原料合成该类化合物的报道（Synth.Commun.，2008, 38, 2521.)，但大多以芳基酮卤代为底 物，因此有适用性差的不足。
[0008] 反应式（2):近年来，出现了以芳基炔烃和羟基硫脲为原料，在醋酸酮的作用下通 过环合反应合成2-亚氨基噻唑类化合物的报道（Angew.Chem.Int.Ed.，2012, 51，6144.)。 该方法虽然具有较好的原子经济性，但反应需要金属参与，且产率不高，因而要实现工业化 生产也不现实。
[0009]
(三）
【发明内容】
[0010] 本发明目的是提供一种原子经济性和步骤经济性好、不需要金属催化剂、操作简 单、反应收率高、生产成本低和环境友好的多取代2-亚氨基噻唑类化合物的化学制备方 法。
[0011] 为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：
[0012] -种式（IV)所示多取代2-亚氨基噻唑类化合物的制备方法，所述制备方法为：
[0013] 在非质子极性溶剂中，式（I)所示伯胺、式（II)所示异硫氰酸酯和式（III)所示 取代二溴丙烯在碱性物质的作用下，于反应温度为25~125°C条件下反应，TLC跟踪监测， 反应结束后反应液经后处理，得到式（IV)所示多取代2-亚氨基噻唑类化合物；
[0014] 所述伯胺与异硫氰酸酯、取代二溴丙烯、碱性物质的投料物质的量之比为1 : 0. 8~1. 2 :0. 8~1. 2 :2. 0~3. 0,所述非质子极性溶剂为甲苯、二甲基亚砜、N，N-二甲基 甲酰胺、乙腈或四氢呋喃；所述碱性物质为KOH、NaOH、K2C03、Na2C03、Cs2C03、K3P04、甲醇钠、 乙醇钠、乙醇钾或叔丁醇钾；
[0015]
[0016]式（I)、式（II)、式（III)、式（IV)中：
[0017] R1、R2各自独立为：苯基、对甲基苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基、对甲氧基苯基、对 氯苯基、对氰基苯基、苄基或C3~C1(]烷基；
[0018] 匕^各自独立为：氢~苯基或^~^烷基。
[0019]进一步，优选式（I)、式（II)、式（III)、式（IV)中：
[0020] R\R2各自独立为：正丙基、异丙基、正丁基、苯基、邻甲基苯基或苄基；
[0021] R3、R4各自独立为：氢或苯基。
[0022] 所述制备方法中，优选所述伯胺与异硫氰酸酯、取代二溴丙烯、碱性物质的投料物 质的量之比为1 :1.〇 :1. 1 :2. 5。
[0023] 推荐所述非质子极性溶剂的体积用量以伯胺的物质的量计为4~7mL/mmol;优选 所述非质子极性溶剂为乙腈或四氢呋喃。
[0024] 优选所述碱性物质为K2C03、K3P04或甲醇钠。
[0025] 通常，本发明所述反应在反应温度为25~125°C条件下进行2~10h，优选在反应 温度为50~90°C条件下反应2~6h。
[0026] 本发明所述反应液后处理的方法可以为：反应结束后，将反应液冷却至室温，搅 拌下向反应液中加入15wt%氯化铵水溶液调节pH至7~9,再用乙酸乙酯萃取，收集有机 层，分别经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发浓缩得到浓缩物，将浓缩物用石油 醚/乙酸乙酯体积比10~5 :1的混合液作为展开剂进行硅胶柱色谱分离，得到所述的多取 代-2-亚氨基噻唑类化合物。
[0027] 具体的，推荐式（IV)所示多取代-2-亚氨基噻唑类化合物的制备方法按如下步骤 进行：
[0028] 先将式⑴所示伯胺与非质子极性溶剂混合，再滴加式（II)所示异硫氰酸酯，滴 完后在25~40°C下搅拌lh;然后加入式（III)所示取代二溴丙烯和碱性物质，升温至50~ 90°C搅拌反应，TLC跟踪监测至反应完全；之后将反应液冷却至室温，搅拌下向反应液中加 入15wt%氯化铵水溶液调节pH至7~9,再用乙酸乙酯萃取，收集有机层，分别依次经饱和 食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发浓缩得到浓缩物，将浓缩物用石油醚/乙酸乙酯体 积比6 :1的混合液作为展开剂进行硅胶柱色谱分离，得到所述的多取代-2-亚氨基噻唑类 化合物；
[0029] 所述伯胺与异硫氰酸酯、取代二溴丙烯、碱性物质的投料物质的量之比为1 :1. 0 : 1. 1 :2. 5;所述非质子极性溶剂的体积用量以伯胺的物质的量计为4~7mL/mmol，所述非质 子极性溶剂为乙腈或四氢呋喃；所述碱性物质为K2C03、K3P04或甲醇钠。
[0030] 与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：
[0031] (1)本发明制备方法原料易得，无毒害、价格便宜；
[0032] (2)反应不需要金属催化剂，只需常用碱参与，更为绿色环保，降低成本；
[0033] (3)反应条件相对温和；
[0034] (4)相对于其他合成方法，本发明方法步骤经济性高，采用"一锅法"合成产物；
[0035] (5)反应产率较高。
[0036] 因此，本发明所述制备方法与已有方法比较具有明显的优点且具备大规模生产可 能性。 (四）【具体实施方式】
[0037] 下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于 此。
[0038] 实施例1 :4_甲基-3-异丙基-2-异丙基亚氨基噻唑的合成
[0039] (1)向可密封反应管依次加入0? 030g(0. 5mmol)异丙基胺，0? 051g(0. 5mmol)异 丙基异硫氰酸酯，〇. 120g(0. 6mmol)2, 3-二溴丙烯，3mLCH3CN，然后加入 0. 265g(l. 25mmol) K3P04，室温搅拌0. 5h。
[0040](2)反应温度从室温升至60°C，搅拌3h，TLC跟踪监测，反应完毕后冷却至室温。
[0041] (3)向反应液中加入4mL15wt%氯化铵水溶液调节pH至8,再用乙酸乙酯萃取 (15mLX3)，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，经旋蒸浓缩后，浓缩物用硅 胶柱色谱分离（洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=6 :1，体积比），得到浅黄色液体产物4-甲 基-3-异丙基-2-异丙基亚氨基噻唑（la) 0. 088g，收率为89 %。
[0042] 4NMR和13CNMR数据如下。
[0043]
[0044]:HNMR(500MHz,CDC13) 8 5. 38(s,1H) , 4. 54(s,1H) , 3. 04 (hept,J= 6. 2Hz, 1H), 2. 10 (s, 3H) , 1. 47 (d,J= 7. 0Hz, 6H), 1. 16 (d,J= 6. 2Hz, 6H).13C NMR(125MHz,CDC13)S155. 6, 135. 5, 91. 4, 56. 1，47. 7, 23. 5, 19. 8, 16. 4.
[0045] 实施例2 :4-甲基-3-正丁基-2- 丁基亚氨基噻唑的合成
[0046] 以 0? 036g(0.5mmol)正 丁胺、0? 058g(0.5mmol) 丁基异硫氰酸酯和 0. 120g(0. 6mmol)2, 3-二溴丙稀为原料，按实施例1所述的制备方法。最终经分离得浅黄色 液体产物4-甲基-3-正丁基-2-丁基亚氨基噻唑（lb)0. 104g，收率为92%。
[0047] 4NMR和13CNMR数据如下。
[0048]
[0049]:HNMR(500MHz,CDC13) 8 5. 52 (s, 1H), 3. 74(t,J=7. 5Hz, 2H), 3. 08 (t,J =7.lHz,2H),2.08(s,3H), 1.67 - 1.57(m,4H), 1. 37(ddd,J= 25.9，15.0,7.4Hz，4H)，0.93(t，J= 7.4Hz，6H).13CNMR(125MHz，CDCl3)Sl58.7，135.1，91. 2, 54. 6, 43. 6, 33. 0, 30. 4, 20. 7, 20. 1，14. 7, 13. 9.
[0050] 实施例3 :4-甲基-3-正丙基-2-异丙基亚氨基噻唑的合成
[0051] 以0. 030g(0. 5mmol)正丙胺、0. 051g(0. 5mmol)异丙基异硫氰酸酯和 0. 120g(0. 6mmol) 2, 3-二溴丙稀为原料，按实施例1所述的制备方法。最终经分离得浅黄 色液体产物4-甲基-3-正丙基-2-异丙基亚氨基噻唑（lc)0. 081g，收率为82%。
[0052] 4NMR和13CNMR数据如下。
[0053]
[0054]:HNMR(50 0MHz,CDC13) 8 5. 44 (s, 1H) , 3. 70 - 3. 63 (m, 2H) , 3. 15 - 3. 07 (m, 1H), 2. 06 (d,J= 1. 2Hz, 3H),L71 - 1. 62 (m, 2H), 1. 17 (d,J= 6. 2Hz, 6H), 0. 92 (t,J =7. 5Hz, 3H).13CNMR(125MHz,CDC13)S156. 8, 135. 0, 91. 0, 55. 8, 45. 2, 23. 5, 21. 4, 14. 8, 1 1.2.
[0055] 实施例4 :4_甲基-3-苄基-2-异丙基亚氨基噻唑的合成
[0056] 以0? 054g(0.5mmol)节胺、0? 051g(0.5mmol)异丙基异硫氰酸酯和 0. 120g (0. 6_〇1) 2,3-二溴丙烯为原料，按实施例1所述的制备方法。最终经分离得黄色液 体产物4-甲基-3-苄基-2-异丙基亚氨基噻唑（Id)0.099g，收率为85%。
[0057] 4NMR和13CNMR数据如下。
[0058]
[0059] :HNMR(500MHz,CDC13) 8 7. 32 (dd,J= 10. 2, 4. 5Hz, 2H) , 7. 24 (dd,J =12. 9, 7. 1Hz, 3H) , 5. 50 (d,J= 1. 2Hz, 1H) , 5. 03(s, 2H) , 3. 2 1(hept,J= 6.2Hz，lH)，L96(d，