哌嗪取代喹唑啉类化合物及其用途
【专利摘要】本发明提供了一种喹唑啉类化合物的制备方法和用途，为具有通式I的哌嗪取代喹唑啉类化合物。本发明通式I的哌嗪取代喹唑啉类化合物及其药学上可接受的盐或溶剂合物对人肺癌细胞、人胃癌细胞、人前列腺癌细胞、人结肠癌细胞、人肾癌细胞和骨髓瘤细胞有显著的抑制作用，可用于制备治疗人肺癌、人胃癌、人前列腺癌、人结肠癌、人肾癌和骨髓瘤的药物。
【专利说明】脈嗪取代喹唑啉类化合物及其用途
【技术领域】
[0001] 本发明涉及哌嗪取代喹唑啉类化合物及其用途，属于医药制备【技术领域】。
【背景技术】
[0002] 癌症被认为是细胞内信号传导系统或信号传导机制的疾病，细胞表面存在大量受 体，生长因子与这些受体的相互作用是细胞生长正常调节的必需事件。然而，在某些条件 下，由于这些受体或者突变或者过量表达，这些受体可变为异常，其结果是细胞繁殖不受控 制，导致肿瘤生长，最终癌症。
[0003] 表皮生长因子是一种酪氨酸激酶，表皮生长因子受体（EGFR)的胞外域在与配基 结合后便会触发受体的同二聚化或异二聚化，并激活酪氨酸激酶，进而引起受体的自磷酸 化且致细胞的增殖及其存活相关各种信号传导级联的激活。因此，表皮生长因子受体成为 肿瘤治疗的一个新靶点（化学通报2010,4 : 314)。
[0004] 喹唑啉化合物是一类较早的表皮生长因子受体酪氨酸激酶的抑制剂（EGFR-TKI)， 受到了普遍的重视。一系列的报道证明了喹唑啉化合物通过与ATP的结合位点结合，高度 选择性地抑制EGFR的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的生长，喹唑啉类化合物被证明有良好的 抑制性（CN101003514 ;CN101857588 ;US2003045537 ;W02009016072)。
[0005] 现已上市的喹唑啉类药物有吉非替尼（Gefitinib)、厄洛替尼（Erlotinib)和拉 帕替尼（Lapatinib)和坦度替尼（Tandutinib)等。
[0006] 本发明通过在喹唑啉的4位上引入不同的哌嗪基团，合成了一类新型的抗肿瘤活 性化合物，该类化合物能明显抑制肿瘤细胞的生长，有望成为高效和低毒的抗肿瘤药物。
【发明内容】
[0007] 本发明目的是寻找一类新型、高效、低毒具有抗肿瘤活性的哌嗪取代喹唑啉类化 合物。
[0008] 本发明的喹唑啉类化合物，为具有通式I的哌嗪取代喹唑啉类化合物：
[0009]
【权利要求】
1.喹唑啉类化合物，其特征在于，为具有通式I的哌嗪取代喹唑啉类化合物： 其中，
Rl是含有吡啶环的取代基，代表如下基团：
R2代表如下基团：
2. 如权利要求1所述通式I的哌嗪取代喹唑啉类化合物及其药学上可接受的盐或溶剂 合物可用于制备治疗包含但不限于人肺癌、人胃癌、人前列腺癌、人结肠癌、人肾癌和骨髓 瘤药物的用途。
3. 具有通式I的哌嗪取代喹唑啉类化合物的合成路线：
2-胺基-5-溴苯甲酸和甲酰胺在180°C缩合关环得6-溴-4-羟基喹唑啉（化合物2)， 接着在氧氯化磷中回流得6-溴-4-氯喹唑啉（化合物3)，然后同含有吡啶基的哌嗪类化合 物反应得化合物4a，化合物5a合成用的偶联试剂包含但不限于2-胺基-苯并噁唑-5-硼 酸、2-胺基-苯并噁唑-5-硼酸盐酸盐和2-胺基-苯并噁唑-5-硼酸酯，用的催化剂包含但 不限于四三苯基磷钯、叔丁基磷钯、PdCl 2 (dppf)、醋酸钯等，用的碱包含但不限于碳酸钠、 碳酸钾、碳酸氢钠等，反应溶剂包含但不限于二氧六环-水、DMF-水、乙醇-水和甲苯-水 等，反应温度在80-120°C。
4. 具有通式I的喹唑啉类化合物可以成为药学上可接受的盐，成的盐包含但不限于盐 酸盐、硫酸盐、草酸盐、乙酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸 盐、乳酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、延胡索酸盐和苹果酸盐等。
5. 具有通式I的喹唑啉类化合物可以成为药学上可接受的溶剂合物，所述溶剂合物为 有机溶剂或水合物，优选醇合物或水合物。
6. 本发明具有通式I的喹唑啉类化合物可给药于人和动物，可以口服、直肠、肠胃外 (静脉内、肌肉内或皮下）、局部给药（粉剂、软膏剂或滴剂）。所述化合物可以单独给药，或 者与其它药学上可接受的化合物联合给药。用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸 齐U、散剂和颗粒剂。固体剂型如片剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣 和其它本领域公知的材料。 用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。 用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌水或无水溶液、分散剂、悬浮液 或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。 用于局部给药的剂型包括软膏剂、散剂、喷射剂和吸入剂。
【文档编号】C07D413/14GK104230913SQ201310222282
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2013年6月6日 优先权日:2013年6月6日
【发明者】黄传满, 解美娜 申请人:黄传满