四氢吡咯并噻嗪化合物的制作方法
【专利说明】四氢吡咯并噻嗪化合物
[0001] 本发明涉及新型四氢吡咯并噻嗪化合物，涉及包含该化合物的药物组合物，涉及 使用该化合物治疗生理学障碍的方法，和涉及可用于合成该化合物的中间体和方法。
[0002] 本发明为治疗阿尔茨海默氏病和涉及淀粉样β (Αβ)肽、淀粉样前体蛋白（APP) 的毒害神经和高度聚集肽片段的其他疾病和障碍的领域。阿尔茨海默氏病为影响全世界数 百万患者的毁灭性神经变性障碍。鉴于当前在市场上核准的药物，其仅提供对患者的短暂 的症状益处，在治疗阿尔茨海默氏病中明显不满足需要。
[0003] 阿尔茨海默氏病的特征在于脑中A β的产生、聚集和沉积。β -分泌酶（β -位点 淀粉样前体蛋白裂解酶；BACE)的完成或部分抑制已经示出在小鼠模型中对斑块相关和斑 块依赖性病理学具有显著影响，暗示在Αβ肽水平的甚至小的降低也可能导致斑块载量和 突触缺陷的长期显著的降低，因此提供显著的治疗益处，特别是在治疗阿尔茨海默氏病中。
[0004] US 2009/0209755公开了具有BACE抑制活性的稠合氨基二氢噻嗪衍生物，并 进一步公开作为用于由Αβ肽导致的神经变性疾病例如阿尔茨海默氏病类型的痴呆的 可用的治疗剂。另外，J； 丑(46)，第16507-16516页（2011)公开了
[5] -4-(2, 4-二氟-5-嘧啶-5-基-苯基）-4-甲基-5, 6-二氢-4f [1，3]噻嗪-2-基胺， 一种口服给药的CNS-活性BACE抑制剂。
[0005] 期望具有足够CNS渗透潜能的BACE抑制剂提供对A β肽介导的障碍例如阿尔茨 海默氏病的治疗。本发明提供作为BACE的有效抑制剂的某些新型化合物。另外，本发明提 供具有CNS渗透的某些新型化合物。
[0006] 因此，本发明提供式I化合物：
或其药学上可接受的盐。
[0007] 本发明还提供治疗患者的阿尔茨海默氏病的方法，包括对需要此类治疗的患者给 予有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
[0008] 本发明还提供预防患者从轻度认知功能障碍发展成阿尔茨海默氏病的方法，包括 给予需要此类治疗的患者有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
[0009] 本发明还提供抑制患者BACE的方法，包括为需要此类治疗的患者给予有效量的 式I化合物或其药学上可接受的盐。
[0010] 本发明还提供抑制BACE-介导的淀粉样前体蛋白裂解的方法，包括为需要此类治 疗的患者给予有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
[0011] 本发明还提供用于抑制Αβ肽产生的方法，包括为需要此类治疗的患者给予有效 量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
[0012] 此外，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗，特别是用于治 疗阿尔茨海默氏病或用于预防轻度认知功能障碍发展成阿尔茨海默氏病。甚至此外，本发 明提供式I化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗阿尔茨海默氏病的药物的用途。本 发明还提供式I化合物或其药学上可接受的盐用于制备预防轻度认知功能障碍发展成阿 尔茨海默氏病的药物的用途。本发明还提供式I化合物或其药学上可接受的盐用于制备抑 制BACE的药物的用途。本发明还提供式I化合物或其药学上可接受的盐用于制备抑制A β 肽产生的药物的用途。
[0013] 本发明还提供药物组合物，包含式I化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多 种药学上可接受的载体、稀释剂、或赋形剂。在具体实施方案中，所述组合物进一步包含一 种或多种其他治疗剂。本发明还包括用于合成式I化合物的新型中间体和方法。
[0014] 轻度认知功能障碍已经定义为基于临床表现和基于表现出经时间轻度认知功 能障碍到阿尔茨海默氏痴呆的患者的发展与阿尔茨海默氏病相关的痴呆的潜在前驱阶 段（Morris 等人，ArcA Neurol., 58, 397-405 (2001) ; Petersen 等人，ArcA Neurol., 56, 303-308 (1999))。术语"预防轻度认知功能障碍发展成阿尔茨海默氏病" 包括减慢、阻止、或逆转患者的轻度认知功能障碍发展成阿尔茨海默氏病。
[0015] 优选化合物为：
或其药学上可接受的盐，其中游离碱是特别优选的。
[0016] 本文中使用的术语"治疗"或"待治疗"包括抑制、减慢、阻止、或逆转现存的症状 或障碍的发展或严重度。
[0017] 本文中使用的术语"患者"是指人类。
[0018] 术语"Αβ肽产生的抑制"是指降低患者体内Αβ肽的水平。
[0019] 本文中使用的术语"有效量"是指本发明化合物或其药学上可接受的盐的量或剂 量，其在对患者单剂量或多剂量给药之后在诊断或治疗下提供患者需要的效果。
[0020] 可以容易地由主治诊断医生作为本领域技术人员通过使用已知技术和通过观察 在类似情况下获得的结果确定有效量。在确定对患者的有效量中，主治诊断医生考虑大量 因素，包括但不限于：患者类型；其大小、年龄、和一般健康状况；涉及的特定疾病或障碍； 疾病或障碍的参与度或严重度；个体患者的响应；给予的特定化合物；给药模式；给予的制 品的生物利用度特征；选定的给药方案；伴随药物的使用；和其他相关情况。
[0021] 本发明化合物通常在宽剂量范围内有效。例如，每天剂量通常落入约0. 01至约20 mg/kg体重的范围内。在一些情况下，低于上述范围下限的剂量水平可以大于足够的，而在 其他情况下较大剂量可能伴随可接受的副作用，因此上述剂量范围并非意在以任何方式限 制本发明范围。
[0022] 本发明化合物优选配制成通过使化合物可生物利用的任何途径包括口服和肠胃 外途径给药的药物组合物。最优选地，此类组合物用于口服给药。此类药物组合物和用于 制备它们的方法是本领域中熟知的（参见例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy (D.B. Troy,编者，第 21 版，Lippincott, Williams & Wilkins, 2006)。
[0023] 本领域普通技术人员会理解为本发明化合物能够以如方案A中所述的互变异构 形式存在。当在本申请中提及本发明化合物的一种特定互变异构体时，理解为包括互变异 构形式和其全部混合物。
[0024] 方案 A
本发明的化合物或其盐可以通过本领域已知的各种程序制备，它们中的一些在下文的 方案、制备例和实施例中示例。各所述途径的具体合成步骤可以不同方式合并，或与来自不 同方案的步骤结合，以制备式I化合物或其盐。以下方案中的各步骤的产物可以通过常规 方法包括萃取、蒸发、沉积、层析、过滤、研磨和结晶回收。
[0025] 为了清楚起见，在下文方案中未指明某些立体化学中心并且已经除去某些取代基 并且并非意在以任何方式限制方案的教导。此外，可以通过本领域普通技术人员在任何 方便的点在合成式I化合物中通过方法例如选择性结晶技术或手性层析法分离或拆分单 个异构体、对映异构体、或非对映异构体（参见例如J. Jacques等人， Racemates, and Resolutions', John Wiley and Sons, Inc. , 1981,矛口 E. L. Eliel 和 S. H. Wilen, " Stereochemistry of Organic Compounds"，Wiley-Interscience, 1994)。命名"异构体1"和"异构体2"是指分别从第一和第二手性层析洗脱的化合物，并且 如果在合成早期开始手性层析，则将同样的命名应用于随后的中间体和实施例。另外，在下 文的方案中所述的中间体含有多个氮保护基。可变保护基在每种情况下可以相同或不同， 取决于进行的特定反应条件和特定转化。保护和脱保护条件是技术人员所熟知的并记载于 文献中（参见例如 " Creese ' 6· Protective Groups in Organic Synthesis"，第 \ 版，Peter G.M. Wuts and Theodora W. Greene, John Wiley and Sons, Inc. 2007)。
[0026] 本领域普通技术人员会理解为本发明化合物包含含至少两个手性中心的核心： 方案B
尽管本发明考虑全部单个对映异构体以及所述化合物的对映异构体的混合物包括外 消旋体，但方案B中示例的具有在标记1和2的碳原子处的绝对构型的化合物为本发明的 优选化合物。
[0027] 本文中使用的缩写根据WoWcAiazica Jcia, Vol. 17，No. 1，1984定义。其 他缩写定义如下："APP"是指淀粉样前体蛋白；"B0C"是指叔丁氧基羰基；"CSF"是指脑 脊液；"DCC"是指1，3_二环己基碳二亚胺；"DIC"是指二异丙基碳二亚胺；"DMEM"是指 Dulbecco氏改性Eagle培养液；"DMS0"是指二甲亚砜；"EDCI"是指1-(3-二甲基氨基丙 基）-3_乙基碳二亚胺盐酸盐；"ee"是指对映体过量；"EtOAc"是指乙酸乙酯；"Ex"是 指实施例；"F12"是指Ham氏F12介质；"FBS"是指胎牛血清；"FRET"是指荧光能量共 振转移；"HEK"是指人类胚肾；"HOAc"是指乙酸；"HOAt"是指1-羟基-7-偶氮苯并三 唑；"HOBt"是指1-羟基苯并三唑水合物；"HPLC'是指高效液相色谱；"hr是指一或几 小时；"IC5。"是指产生试剂的可能的最大抑制响应的50%的试剂浓度；"min"是指一或几 分钟；"MTBE"是指甲基叔丁基醚；"PDAPP"是指血小板衍生的淀粉样前体蛋白；"Pr印" 是指制备型；"RFU"是指相对荧光单位；"Rt"是指保留时间；"RT"是指室温；"SCX"是 指强阳离子交换；"SFC"是指超临界流体色谱法；和"THF"是指四氢呋喃。
[0028] 在下文方案中，除非另外指明，否则全部取代基如上文定义。本领域普通技术人员 通常容易地获得试剂和起始原料。可以通过类似于已知的结构类似化合物的合成的有机和 杂环化学的标准技术和在下文的制备例和实施例中记载的程序包括任何新型程序制备其 他。
[0029] 方案 1
方案1描述肟（4)和（8)的形成。肟可以各自用于形成二环异噁唑（5)。如方案1步 骤1和步骤7所示，取代的芳基可以在合成的不同点插入。"PG"为发展成氨基的保护基，例 如氨基甲酸酯和烯丙基。此类基团在本领域中是熟知和理解的。
[0030] 在2-步反应中，可以使用无机碱例如碳酸钾采用保护的烯丙基胺（2)烷基化（3， 步骤1)具有β氢（1)的酮，然后采用羟胺盐酸盐和有机碱例如吡啶在极性质子溶剂例如 乙醇中处理以提供肟（4，步骤2)。然后，所述肟（4)可以通过几种方法例如在非极性溶剂 例如甲苯或二甲苯中加热肟（4)在3+2环化中转化成二环异噁唑（5)以形成二环异噁唑 (5，步骤3)。或者，可以从采用酸例如甲酸处理的缩二甲醇（6)起始以形成醛（7，步骤 4)而形成肟。在步骤5中，醛（7)然后可以采用羟胺盐酸盐和碱例如乙酸钠三水合物转化 成肟（8)。可以如步骤6中所示使用次氯酸钠的水溶液从肟（8)形成二环异噁唑（9)。在 步骤7中，保护的二环异噁唑（9)然后与芳族有机锂试剂或Grignard试剂反应以提供保护 的二环异噁唑（5)。
[0031] 方案 2
方案2示例获得保护的吡咯并噻嗪（12)的不同途径。可以采用乙酸中的粉状Zn或通 过雷尼镍在极性溶剂例如乙醇中在加压氢化条件下处理保护的二环异噁唑（5)以提供氨 基吡咯烷甲醇（13，步骤11)。然后，氨基吡咯烷甲醇（13)与苯甲酰基异硫氰酸酯在极性 溶剂例如THF中反应然后添加1，1-羰基二咪唑（CDI)以提供稠合保护的吡咯烷噻嗪（12， 步骤12)。或者，二环异噁唑（5)的胺可以与苯甲酰基异硫氰酸酯反应以提供硫脲（10，步 骤8)，然后在步骤9中异噁唑环可以在乙酸中采用粉状锌开环以提供羟基化合物（11)。然 后可以在极性非质子溶剂例如THF或1-氯-N，N，2-三甲基丙烯基胺/DCM中采用⑶I处理 该羟基化合物（11)以形成稠合保护啦略烧噻嗪（12，步骤10)。也可以从Mitsunobu反应 例如使用三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯（DIAD)形成稠合吡咯烷噻嗪（12)。
[0032]方案 3
方案3描述吡咯并噻嗪（12)转化成苯胺（14，步骤13)，其可以然后酰基化，随后吡咯 烷的脱保护和杂芳化。噻嗪胺的脱保护导致形成式I化合物。
[0033] 在叠氮化物源例如叠氮化钠存在下在合适的吡咯并噻嗪（12)上进行叠氮基-脱 卤化。此类叠氮基-脱卤化反应是本领域中熟知和合适的。可以通过本领域熟知和记载的 氢化条件或通过本领域熟知的还原剂例如LiAlH4、NaBH4、PPh3进行所得叠氮化物中间体还 原成苯胺（14，步骤13)。
[0034] 可以在本领域熟知的酸性条件下将BOC保护的吡咯烷脱保护（步骤14的步骤 1)。然后，可以在采用取代的芳族嘧啶的亲核芳族取代（SNAr)中使用有机碱例如二异丙基 乙胺、三乙胺、或Ν，Ν，Ν，Ν'-四甲基胍将脱保护的吡咯烷杂芳化以提供化合物15 (步骤14 的步骤2)。可以在偶联条件（步骤15的步骤1)下采用