专利名称：一种厄贝沙坦的合成路线及制备方法
技术领域：
本发明属于药物制备方法技术领域，具体涉及一种简便、高效合成厄贝沙坦及其中间体的方法。
背景技术：
厄贝沙坦为血管紧张素II (Angiotensin II, Ang II)受体抑制剂,能抑制Ang I转化为Ang II，能特异性地拮抗血管紧张素转换酶I受体(ATI)，对ATl的拮抗作用大于AT28500倍，通过选择性地阻断Ang II与ATl受体的结合，抑制血管收缩和醛固酮的释放，产生降压作用。可用于治疗高血压、心衰的心血管疾病及防止中枢神经系统的紊乱、青光目艮、糖尿病性视网膜和糖尿病性肾病。 厄贝沙坦是百时美施贵宝与法国赛诺菲-圣德拉堡共同开发的药物。1997年上市，商品名“Avapix)(安博维)”。其化学名称为2-丁基-3-[[2-(1Η-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-I，3-二氮杂螺环[4，4]壬烷-I-烯-4-酮，结构式如下
权利要求
1.一种合成厄贝沙坦的方法，包括三步反应步骤 (1)化合物A、无机盐，在有机溶剂和水中反应后生成化合物化合物B。
(2)化合物B、化合物C、四丁基溴化铵、无机碱，在二氯甲烷和水中，反应得到D。
(3)化合物D、四丁基溴化铵、氯化锌、叠氮化钠，在甲苯中，反应得到厄贝沙坦。
2.如权利要求I所述的合成步骤(I)中，反应中的无机盐选自NaBr03、KBr03、Ca (BrO3) 2>Mg (BrO3) 2>Na2S2O5,NaHSO3>Na2S2O4>K2S2O5,KHSO3>K2S2O4>K2SO3> (NH4)2S2O5^NH4HSO3,或(NH4)2S2O4中的两种或多种。
3.如权利要求2所述的合成步骤(I)中，反应中的无机盐为NaBr03、KBr03、Ca(Br03)2、Na2S2O5, NaHS03、Na2S2O4, K2S2O5, KHSO3> K2S2O4, NH4HSO3,的两种或多种。
4.如权利要求3所述的合成步骤(I)中，反应中的无机盐为NaBr03、KBr03、Ca(Br03)2、Na2S2O5' NaHSO3' Na2S2O4' K2S2O5 的两种或多种。
5.如权利要求4所述的合成步骤(I)中，反应中的无机盐为NaBr03、Na2S2O415
6.如权利要求I所述的合成步骤(I)中，反应中化合物A与NaBr03、Na2S2O4的投料摩尔比 I : 1-3 1-3。
7.如权利要求6所述的合成步骤(I)中，反应中化合物A与NaBr03、Na2S2O4的投料摩尔比I : 2 : 2。
8.如权利要求I所述的合成步骤(I)中，反应所述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯苯、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯中的任意一种。
9.如权利要求8所述的合成步骤(I)中，反应所述的有机溶剂为二氯甲烷。
10.如权利要求I所述的合成步骤(I)中，反应完毕后，还包括以下步骤向溶液中继续滴加亚硫酸氢钠溶液，静置分层，得到有机相；用纯水洗涤有机相2-6次后，加入乙酸乙酯正己烷混合液搅拌析晶，过滤，抽干，收集白色固体产物。
全文摘要
本发明涉及一种厄贝沙坦的新合成方法。该方法包括三步(1)化合物I(2-氰基-4’-甲基联苯)、无机盐氧化剂、无机盐还原剂，在二氯甲烷和水中反应后生成化合物IRB-02(2-氰基-4’-溴甲基联苯)；(2)化合物IRB-02、化合物IRB-01(2-丁基-1，3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮盐酸盐)、四丁基溴化铵、无机碱，在二氯甲烷和水中，反应得到IRB-03(2-丁基-3-[[2-氰基联苯基-4-基]甲基]-1，3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮)；(3)化合物IRB-03、四丁基溴化铵、氯化锌、叠氮化钠，在甲苯中，反应得到厄贝沙坦。
文档编号C07D403/10GK102898420SQ20121034729
公开日2013年1月30日 申请日期2012年9月10日 优先权日2012年9月10日
发明者王建军, 江跃, 陈小恩, 肖鸿, 于迎春, 江晓漫 申请人:珠海保税区丽珠合成制药有限公司