专利名称：：厄贝沙坦碱土金属盐水合物及其制备的制作方法厄贝沙坦5肚金属盐水合物及其制备本发明的目的是厄贝沙坦(irbesartan)碱土金属ifoK合物及其制备。厄贝沙坦是血管紧张素nAl受体的拮抗剂，其作为抗高血压的和治疗糖尿病的肾病的药进纟于销售的。在专利EP454511B中公开的厄贝沙坦，它的化学名是2-正-丁基-3-[(2'-(1//-四唑-5-蜀联苯"4-萄]甲闺-1,3-二螺[4,4]壬-1-烯"4-酮，其式如下在这个专利中，列举了与有机或无机碱生成的盐，例如与碱金属或紙金属生成的盐，以及特别描述了在一些有机歸U中制备厄贝沙坦钾盐。在美国专利US6162922及其等同的欧洲专利EP1060165B提到厄贝沙坦与无t几酸生成的盐，即溴Kk、盐酸盐和硫Kk。专利EP708103B描述了厄贝沙坦的2种互变异构形式:形式A和形式B。这个专禾鹏出，形式A呈不吸湿的稳定针形，具有高静电性。而且，专利EP1089994还描述了厄贝沙坦形式A的新晶体惯态；在这个专利中，提到具有针状惯态的厄贝沙坦形式A的晶体难以过滤与千燥，其流动性也不好。J见在发5J^用一种方法可以很容易得到在药学上可接受的厄贝沙坦碱土金属盐7jC合物，该方法的步骤是在含7K溶液中进行的。它涉及厄贝沙坦转盐和f美盐水合物，更特别地厄贝沙坦l丐盐四zK^t)和厄贝沙坦l美盐四7K合物。因此，本发明的目的是在药学上可接受的厄贝沙坦碱土金属盐的水合物，即厄贝沙坦l丐盐和镁盐；本发明特别涉及厄贝沙坦l丐盐四水合物和厄贝沙坦镁盐四水合物，更特别地涉及这些化合物的结晶形式。本发明的盐是采用一种方法制备的，该方^f寺征在于-在含7jC溶液中制备厄贝沙坦钠盐；然后-在含zK介质中用期望的fcL金属盐置换厄贝沙坦钠盐。如此生成的厄贝沙坦碱土金属&7K合物采用过滤进行分离；然后进行"B喿。因此，本发明方法的2个步骤是在含7jC介质中进行的，这样有许多优点-没有残留蹄U，因此降低成本，和没有环境问题；國在该方法的2个步骤中可以对这些水溶^iS行灭菌；-可控生成盐结晶；-所得到盐容易过滤与干燥；-所得到盐无静电性与易于压制。记录了厄贝沙坦药盐四水合物和厄贝沙坦镁盐四水合物结晶形式的粉末X射线衍射图(RX)。粉末X射线衍射图(衍射角)是在下述条件下测定的{顿Bragg-Brentano型，PhilipsX'pert(e/e)衍射仪；源CuKo^、X=1.5406A;扫描范围2°—40°，在Bragg20中^H中1°。观察到，厄贝沙坦I丐盐四7K合物和厄贝沙坦镁盐四水合物的粉末衍射曲线图是几乎相同的。2种化合物的粉末衍射图的特征射线列于下表中<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>由它们的粉末衍射图测定了每种盐的晶格参数。厄贝沙坦镁盐四水合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>这些晶格参数的观观値的大约值是与2种化合物的粉末衍射图的相似性是一致的。因此，本发明另一个目的是结晶形式的厄贝沙坦钙盐或4M:四7jc合物。在下面的实施例中，高效液相色谱采用了下述的高效、液相色谱英语縮写HPLC。实施例1厄贝沙坦钙盐四7k合物。将42.8g厄贝沙坦溶于由4g氢氧化钠与430ml水制备的溶液中。把这种溶液倒入由ll.lg氯化药与500ml7K制备的溶液中。如此得到的反应介质在50"加热4小时，然后让其返回到室显。得到的盐进行过滤，用100ml7jC漂洗3次，然后在5(TC真空下干^l:到恒重。得到47.1g期望的盐。采用HPLC测定产物纯度为99.6%。RMN(核磁共振)谱分析表明没有相应于四唑质子的峰，所述的峰在未成盐的厄贝沙坦的RMN谱中是存在的。百分比分析得到下述结果C25H27N60,1/2Ca4H20理论值测定值c57.80%56.60%56.42%H6.74%6.66%6.63%N16.18%15.81%15.78%采用HPLC测定的在厄贝沙坦盐中的厄贝沙坦含量是81.34%(理论值.-82.26%)。采用离子HPLC测定的药含量是3.86%(理论值3.90%)。电位测定表明，2次瑕歐相等于40.83%和39.04%，这些瑕歐相应于期望理i仑值(总值82.26%)。这种电位测定能够M:用高氯酸测定对所述盐的2个碱性官育腿行定量，而定量在厄贝沙坦盐中存在的厄贝沙坦量。采用KarlFisher纟封15.4%，即4压0)和采用热重法测定了所得到盐的水含量该热重法能够测定在IO(TC的质量损失，即以质Si十水损失12.96%，即每摩尔产物为4摩尔水。对所得盐记录的RX粉末衍射图列于图1。实施例2厄贝沙坦镁盐四水合物。将42.8g厄贝沙坦溶于由4g氢氧化钠与430ml水制备的溶液中。把这种溶液倒入由9.52g氯化镁与500ml7JC制备的溶液中。如此得到的反应介质在5CTC加热4小时，然后让其返回到室温。得到的盐进tM滤，用100ml水漂洗3次，然后在5(TC真空下干燥直到恒重。得到47.5g期望的盐。采用HPLC测定产物纯度为99.6%。RMN(核磁共銜谱分析表明没有相应于四唑质子的峰。百分比分析得到下述结果C25H27N60，1/2Mg,4，<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>采用HPLC测定的该盐中厄贝沙坦含量是82.39%(理论值83.50%)。采用离子HPLC测定的^含量是2.35%(理论值2.87%)。电位测定表明，2次瑕胆夭相等于41.29%和88.12%。采用KarlFisher法测定所得到盐的7夂含量(15.86%，即41120)和采用热重法测定戶万得到盐的7K含量12.26%，即每摩尔产物为4摩尔水。对所得盐的记录的RX粉末衍射图列于图2。权利要求1.在药学上可接受的厄贝沙坦碱土金属盐水合物。2.根据权利要求1所述的厄贝沙坦盐7JC合物，它选自厄贝沙坦钙&7K合物和激水合物。3.厄贝沙坦韩盐四水合物。4.厄贝沙坦镁盐四水合物。5.结晶形式的厄贝沙坦药盐和镁盐四zK合物。6.根据权利要求1-5中任一项权利要求所述的厄贝沙坦盐7jC合物的帝U备方法，其特征在于-在含水溶液中制备厄贝沙坦钠盐；然后-在含7jC介质中用期望的feh金属盐置换厄贝沙坦钠盐。全文摘要本发明的目的是在药学上可接受的厄贝沙坦碱土金属盐水合物及其在含水介质中的制备。文档编号C07D403/10GK101248061SQ200680019879公开日2008年8月20日申请日期2006年6月6日优先权日2005年6月6日发明者A·阿洛姆巴德,P·默塞伊申请人:赛诺菲-安万特