专利名称：：3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基氨基]-甲基}-1-甲基-1h-苯并咪唑-5...的制作方法3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-曱基)-苯基氨基]-曱基}-1-曱基-1&苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯的多晶型本发明涉及活性物质3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-曱基)-苯基氨基]-甲基}-1-甲基-1&苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯的新颖多晶型，其制备方法及其作为药物的用途。自WO98/37075已知具有如下的化学式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(I)的这种活性物质，该文中揭示具有凝血酶-抑制及凝血酶延时的活性的化合物，名称为l-曱基-2-[N-[4-(N-正-己氧基羰基脒基)苯基]-氨基-曱基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰乙基)-酰胺。式I的化合物为下式化合物的双前药<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(II)即式I的化合物只在体内转化为实际有效的化合物、即式II的化合物。化学式I的化合物的主要用途领域为手术后预防深静脉血栓形成及预防中风。本发明的目的在于提供式I的化合物的新颖多晶型，其具有用于医药用途的有利特性。现有技术中公开的双取代的双环杂环的上述药理学有利特性是该化合物有效用作药物组合物的先决条件。但是，作为活性物质，也必需，满足其他要求才能用作药物组合物。这些参数很大程度上与该活性物质的物理化学性质相关。这些参数的非限制性实例为起始物质在不同环境条件下的作用稳定性、制备药物制剂过程中的稳定性及药物制剂的最终组合物的稳定性。因此，用于制备药物组合物的医药活性物质应具有高稳定性，即使在不同环境条件下亦应确保此稳定性。此点对于防止所使用的药物中除含有活性物质本身外，也含有例如其分解产物，为绝对必要的。否则在这种状况下，医药调配物中测得的活性物质含量可能小于标定量。由于水份的吸收引起重量增加，所以吸湿作用会降低医药活性物质的含量。对易于吸湿的药物在存储过程中应防潮，例如通过添加适当干燥剂或将药物储存于防潮环境中。此外，在生产过程中若医药物质暴露于未以任何方式防潮的环境中，则吸湿会降低医药活性物质的含量。因此，医药活性物质优选应仅具有轻微吸湿性。因为活性物质的结晶变体对制剂中的活性物质含量的可再现性而言很重要，因此需要尽可能查明以晶形存在的活性物质的可能有的多晶型。若活性物质有不同多晶型变体，必须确保该物质的晶体变体在稍后的其药物制备中不改变。否则这会对药物的可再现的效能产生有害作用。另一标准为活性物质的可溶解性，其在特定状况下对制剂的选择或制造方法的选择都是非常重要。例如制备药物溶液(例如用于输液)，活性物质应充分可溶于生理上可接受的溶剂中是必要的。活性物质的充分可溶性对于口服药物而言亦非常重要。本发明的问题在于提供一种不仅具有高药理学效能的特征且尽可能满足上述物理化学要求的医药活性物质。令人惊讶地发现式I化合物(dabigatranetexilate)的多晶型满足这些要求且具有有利的特性。因此本发明涉及称为无水形态I、无水形态II及四水合物的3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基氨基]-曱基}-1-曱基-1&苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯的多晶型。本发明也涉及含有上述多晶型中至少一种的药物组合物及制备药物组合物的方法，该药物组合物适于预防静脉血栓形成及中风且含有本发明的多晶型。因此第一方面，本发明的涉及活性物质3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基氨基]-曱基}-1-曱基-111-苯并咪唑-5-羰基)-。比啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯的三种上述多晶形态、优选为结晶形态，其特征在于熔点T,=135土3。C(无水形态1)、Tmp=150±3。C(无水形态II)或Tmp.^0士5。C(四水合物)(由DSC测定；由最大峰值评估；加热速率10。C/分钟)。无水形态I的DSC图表明其特征在于在约53、75、98及118。C处可观察到四个其他弱吸热讯号。这些讯号可归因于完全可逆的固-固相态转变，即在53-75、75-98、98-118及118-135。C的温度范围内存在无水形态I的四个其他高温相。本发明也涉及选择性产生三种多晶形态的方法及可由这些方法获得的变体。根据本发明，3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-曱基)-苯基氨基]-曱基》-l-曱基-lH-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯的无水形态I可如下述步骤获得a)将3-[(2-U4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-曱基)-苯基氨基]-曱基卜l-曱基-lH-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯碱在回流温度下溶解于乙酸乙酯中，b)将该溶液冷却至约3(TC至35。C的温度下且在此温度下再搅拌60分钟，c)冷却至约15。C至20。C且在此温度下再搅拌约60分钟，d)吸滤所沉淀的晶体，用乙酸乙酯洗涤这些晶体以及e)在循环空气干燥箱中在40至50。C下千燥由此获得的产物。根据本发明，3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-曱基>苯基氨基]-曱基)-l-曱基-lH-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯的无水形态II可如下述获得a)将3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-曱基)-苯基氨基]-曱基}-1-曱基-1&苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯碱与少量乙酸乙酯混合，b)将所得悬浮液加热至约80。C的温度以获得透明溶液，c)将该溶液回流约1小时，d)滤出所沉淀的晶体以及e)在空气中干燥由此获得的产物。根据本发明，3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-曱基)-苯基氨基]-甲基}_"曱基-11^苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯的四水合物可如下述获得a)在震荡条件下将3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-曱基)-苯基氨基]-曱基)小曱基-lH-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯碱于约60°C的温度下溶解于丙酮/水(80:20)中，b)将该溶液冷却至约30。C的温度下且在将其过滤至可密封的容器中，c)将含有该溶液的密封容器冷却至约-9。C的温度下且在此温度下静置约30分钟，d)添加已预冷至-9°C的丙酮与水(80:20)的混合物且震荡该混合物，e)吸滤所沉淀的晶体且用已预冷却至-9。C的丙酮与水(80:20)的混合物洗涤该晶体，及f)在空气中在周围温度下干燥由此获得的产物。借助于x射线粉末衍射更详细地研究本发明的3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-曱基)-苯基氨基]-曱基}-1-曱基-1&苯并咪唑-5-羰基)-他啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯的晶形。所得图如图1至3所示。下列表1至3中列出这分析法中获得的数据表1:3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-曱基)-苯基氨基]-曱基}-1-甲基-11"1-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯(无水形态I)的X射线粉末衍射(29高达30。)及强度(经标准化)_<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>表2:3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-曱基)-苯基氨基]-甲基}-1-甲基-111-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酉旨(无水形态II)的X射线粉末衍射(20高达30。)及强度(经标准化)_<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>表3:3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基氨基]-曱基}-1-甲基-1&苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酉旨(四水合物)的X射线粉末衍射pe高达30°)及强度(经标准化)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>在前述表1至3中，值"2e[。]"表示以度为单位的衍射角，值"d[A]"表示以A为单位测定的晶格平面间距。在本发明范畴内，使用配有位置敏感检测器(OED)及一Cu阳极作为x射线源及初级单色器(CuK^辐射，bl.54056A,40kV,40mA)的STOESTADIP衍射仪来记录x射线粉末图。附图简述图1至3显示3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-曱基)-苯基氨基]-曱基)-l-曱基—lH-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯的三种晶形的X射线粉末衍射图。图4至6显示3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-曱基)-苯基氨基]-曱基卜"曱基-111-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯的三种晶形的热分析(DSC/TG)图。实施例使用获自Mettler-Toledo的装置(型号DSC821),由DSC测定熔点。所使用的熔融温度为对应于DSC图中熔融峰的峰值温度。给出的熔点的精确度为约土3t:，或在四水合物状况下为±5°C,因为四水合物熔融时释放出晶格中锁定的结晶水且产生很强的加宽的吸热讯号。起始化合物3-[(2-{[4-(氨基-己氧基羰基亚氨基-曱基)-苯基氨基]-曱基)-l-曱基-lH-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯可例如按国际专利申请WO98/37075中的实施例113所述的步骤来制备。实施例13-[(2-{[4-(氨基-己氧基羰基亚氨基-甲基)-苯基氨基]-曱基}-1-曱基-1&苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯(无水形态I)将1500g(2.389mol)的3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-曱基)-苯基氨基]-曱基}-1-曱基-旧-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯碱(如WO98/37075所述进行制备)于回流温度下溶解于12升乙酸乙酯中。将该溶液冷却至30-35。C。几分钟后，产物开始结晶。在30-35。C下再搅拌60分钟且在15-20。C下再搅拌60分钟，而后吸滤沉淀物，用3升乙酸乙酯洗涤该沉淀物且在循环空气干燥箱中在40-50。C下干燥。产率理论值的88.5%实施例23-[(2-{[4-(氨基-己氧基羰基亚氨基-曱基)-苯基氨基]-曱基}-1-甲基-1&苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酉旨(无水形态II)将2.0g的3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基氨基]-曱基}-1-曱基-lH-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯碱(如WO98/37075所述进行制备)与10ml乙酸乙酯混合。将所得悬浮液加热至80。C(物质溶解在溶液中)且使其回流1小时。约30分钟后在回流温度下形态II开始结晶。而后将沉淀的物质滤出且在空气中干燥。产率理论值的85%实施例33-[(2-{[4-(氨基-己氧基羰基亚氨基-曱基)-苯基氨基]-曱基}-1-曱基-1&苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯四水合物在振动下将0.5g的3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基氨基]_曱基}_1_甲基_1&苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯碱(如WO98/37075所述进行制备)于60。C下溶解于5ml丙酮/水=80:20的混合物中。将该溶液冷却至约30。C且经过滤器(例如SartoriusMinisartFilterSRP15)过滤至10ml玻璃瓶中，且密封该烧瓶。接着将该溶液在水/乙醇混合物中冷却至约-9。C。该物质开始自行结晶。在冰浴中约30分钟后，添加约3ml冷却至-9。C的丙酮与水(80:20)的混合物，振动该混合物接着经过滤器(例如Schleicher&Schiill圓过滤器第595号)吸滤该混合物。再用约5ml预冷却至-9。C的丙酮与水(80:20)的混合物漂洗。将滤出的物质从圆过滤器刮至结晶盘中且在空气中在周围温度下干燥。产率理论值的97%实施例4每10毫升含有75毫克活性物质的干燥安瓿组成活性物质75.0mg甘露醇50.0mg注射用水加到10.0ml制备方法将活性物质及甘露醇溶解于水中。在充装后将溶液冻干。为产生注射用溶液，可将产物溶解于注射用水中。实施例5每2毫升含有35毫克活性物质的千燥安瓿组成活性物质35.0mg甘露醇100.0mg注射用水加到2.0ml制备方法将活性物质及甘露醇溶解于水中。在充装后将溶液冻干。为注射用的溶液，可将产物溶解于注射用水中。实施例6<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>将(l)、(2)及(3)混合且使用(4)的水溶液造粒。将(5)添加至经干燥的粒料中。由这混合物压片，该片剂为双平面的，两面均经刻画且在一面上具有切槽。片剂直径9mm。实施例7含350mg活性物质的片剂组成<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>制备方法将(l)、(2)及(3)混合且使用(4)的水溶液造粒。将(5)添加至经干燥的粒料中。由这混合物压片，该片剂为双平面的，两面均经刻画且在一面上具有切槽。片剂直径12mm。600.0mg实施例8含50mg活性物质的胶嚢组成(1)活性物质(2)干燥玉米淀粉(3)粉末乳糖(4)硬脂酸镁50.0mg58.0mg50.0mg2.0mg160,0mg制备方法以P)研制(l)。在剧烈混合下将该研制物添加至口)与(勺的混合物中。在胶嚢填充机中将此粉末混合物填入3号硬明胶胶嚢中。实施例9含350mg活性物质的胶嚢組成(1)活性物质350.0mg(2)干燥玉米淀粉46.0mgC3)聚乙烯吡咯烷酮30.0mg(4)粉末乳糖4.0mg制备方法以(3)研制(1)。在剧烈混合下将此研制物添加至(2)与(4)的混合物中。在胶嚢填充机中将此粉末混合物填入0号硬明胶胶嚢中。实施例10含100mg活性物质的栓剂1颗栓剂含有活性物质100.0mg聚乙二醇(M.W,1500)600.0mg聚乙二醇(M.W.6000)460.0mg聚乙烯脱水山梨糖醇单硬脂酸酯840.0mg430.0mg2，000.0mg实施例11<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>权利要求1.结晶形态的3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯，其特征在于熔点Tmp.＝135±3℃(无水形态I)(由DSC测定；由最大峰值评估；加热速率10℃/分钟)。2.结晶形态的3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-曱基)-苯基氨基]-曱基)-l-曱基-lH-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯，其特征在于熔点Tmp.450土3。C(无水形态II)(由DSC测定；由最大峰值评估；加热速率10'C/分钟)。3.结晶形态的3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-曱基)-苯基氨基]-曱基}—1_曱基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基卜丙酸乙酯，其特征在于在同时释放晶格中锁定的结晶水条件下熔点Tmp二90士5。C(四水合物)(由DSC测定；由最大峰值评估；加热速率10。C/分钟)。4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物的用途，其用于制备具有凝血时间延时作用的药物。5.如权利要求1至3中任一项所述的化合物的用途，其用于制备供预防静脉血栓形成及中风的药物。6.药物组合物，其含有如权利要求1至3中任一项所述的化合物，任选结合一种或多种惰性载体及/或稀释剂。7.—种制备如权利要求6所述的药物的方法，其特征在于由非化学方法将如权利要求1至3中任一项所述的化合物加到一种或多种惰性载体及/或稀释剂中。8.—种制备3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-曱基)-苯基氨基]-曱基)-l-曱基-!H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯的无水形态I的方法，其特征在于a)将3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-曱基)-苯基氨基]-曱基}-1-曱基-111-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯碱在回流温度下溶解于乙酸乙酯中，b)将该溶液冷却至约3(TC至35。C的温度下且在此温度下再搅拌60分钟，c)冷却至约15。C至20。C且在此温度下再搅拌约60分钟，d)吸滤所沉淀的晶体，用乙酸乙酯洗涤以及e)在循环空气干燥箱中在40至50°C下干燥由此获得的产物。9.一种制备3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-曱基)-苯基氨基]-甲基}-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯的无水形态II的方法，其特征在于a)将3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基氨基]-曱基}-1-曱基-旧-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯碱与少量乙酸乙酯混合，b)将由此所得悬浮液加热至约80。C的温度下，从而形成透明溶液，c)将该溶液回流约1小时，d)滤出所沉淀的晶体以及e)在空气中干燥由此获得的产物。10.—种制备3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-曱基)-苯基氨基]-曱基)-l-曱基-lH-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯的四水合物的方法，其特征在于a)在震荡条件下将3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-曱基)-苯基氨基]-曱基卜l—甲基一lH-苯并咪唑-5-羰基)-吡咬-2-基-氨基]-丙酸乙酯碱于约60°C的温度下溶解于丙酮/水(80:20)中，c)将含有该溶液的密封容器冷却至约-9。C的温度下且在此温度下静置约30分钟，d)添加预冷却至-9。C的丙酮与水(80:20)的混合物且震荡该混合物，e)吸滤所沉淀的晶体且以冷却至-9。C的丙酮与水(80:20)的混合物洗涤该晶体，及f)在空气中在周围温度下干燥由此获得的产物。11.3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-曱基)-苯基氨基]-甲基}-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡咬-2-基-氨基]-丙酸乙酯无水形态I,其可按权利要求8所述的方法获得。12.3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-曱基)-苯基氨基]-曱基}-1-曱基-1&苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯无水形态II，其可按权利要求9所述的方法获得。13.3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-曱基)-苯基氨基]-甲基}-1-曱基-1&苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯四水合物，其可按权利要求IO所述的方法获得。全文摘要本发明涉及活性物质3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯的新颖多晶型，其制备方法及其作为药物的用途。文档编号C07D401/12GK101189224SQ200680019757公开日2008年5月28日申请日期2006年6月1日优先权日2005年6月4日发明者彼得·西格,拉尔夫·施密德,诺伯特·豪尔,雷纳·索博塔申请人:贝林格尔·英格海姆国际有限公司