专利名称：：用于抑郁症或焦虑性神经官能症的预防或治疗剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及用于抑郁症或焦虑性神经官能症的预防或治疗剂。
背景技术：
：(S)-N-[2-(1,6,7，8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺(通用名称ramelteon,在下文中，有时称为化合物A)具有褪黑激素拮抗作用，是用于睡眠障碍的已知治疗剂，其公开在专利文献l中。US专利No.6,034,239
发明内容本发明解决的问题本发明的目的是提供低毒性的用于抑郁症或焦虑性神经官能症的预防或治疗剂。解决问题的方法作为认真研究的结果，本发明人已经发现了化合物A，即(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺对预防或治疗抑郁症或焦虑性神经官能症是有效的，从而完成了本发明。即，本发明提供用于预防或治疗抑郁症或焦虑性神经官能症的药物组合物，其包含(S)-N-[2-(1,6，7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺；用于预防或治疗抑郁症或焦虑性神经官能症的药物组合物，其包括(S)-N-P-(l,6，7,8-四氢-2^茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺与一种或多种选自其它抗抑郁药和抗焦虑药的药物的组合。用于预防或治疗抑郁症或焦虑性神经官能症的药物组合物，其包含(S)-N-[2-(],6,7,8-四氢-2&茚并[5,4七]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺与一种或多种选自下述药物的组合氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、米安色林、米那普仑、西酞普兰、依他普仑、氟伏沙明、米那普令、度洛西汀、文拉法辛、丙咪嗪、氯米帕明、多塞平、曲唑酮、奈法唑酮、阿米替林、卡马西平、米氮平、地西泮、氟他唑仑、劳拉西泮、丁螺环酮、坦度螺酮、氯氟萆乙酯、氟托西泮、美沙唑仑、氯噻西泮、依替唑仑、羟嗪、阿普唑仑、氟地西泮、氯氮革、氯嚅唑仑、氯革酸和奥沙唑仑；根据上述的[1]至[3]中任一项的用于预防或治疗抑郁症或焦虑性神经官能症的药物组合物，其为用于有糖尿病、高脂血症、高血压或代谢综合症背景的患者的抑郁症或焦虑性神经官能症的预防剂或治疗剂；用于预防或治疗抑郁症或焦虑性神经官能症的方法，其包括给药(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氳-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺；用于预防或治疗患者的抑郁症或焦虑性神经官能症的方法，其包括给药(S)-N-[2-(l,6,7,8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，所述患者有糖尿病、高脂血症、高血压或代谢综合症背景；用于预防或治疗抑郁症或焦虑性神经官能症的方法，其包括给药(S)-N-P-(l,6J,S-四氢JH-茚并[S4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺与一种或多种选自其它抗抑郁药和抗焦虑药的药物的组合；用于预防或治疗患者的抑郁症或焦虑性神经官能症的方法，所述患者有糖尿病、高脂血症、高血压或代谢综合症背景，其包括给药(S)-N-[2-(1,6,"7,8-四氢-ZH-茚并[5,4七]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺与一种或多种选自其它抗抑郁药和和抗焦虑药的药物的组合；用于预防或治疗抑郁症或焦虑性神经官能症的方法，其包括给药(S)-N-[2-(1，6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-S-基)乙基]丙酰胺与一种或多种选自下述药物的组合氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、米安色林、米那普仑、西酞普兰、依他普仑、氟伏沙明、米那普令、度洛西汀、文拉法辛、丙咪嗪、氯米帕明、多塞平、曲唑酮、奈法唑酮、阿米替林、卡马西平、米氮平、地西泮、氟他唑仑、劳拉西泮、丁螺环酮、坦度螺酮、氯氟蕈乙酯、氟托西泮、美沙唑仑、氯漆西泮、依替唑仑、羟。秦、阿普唑仑、氟地西泮、氯氮萆、氯嚅唑仑、氯革酸和奥沙唑仑；用于预防或治疗患者的抑郁症或焦虑性神经官能症的方法，所述患者有糖尿病、高脂血症、高血压或代谢综合症背景，该方法包括给药(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氢-之H-茚并[5,4七]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺与一种或多种选自下述药物的组合氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、米安色林、米那普仑、西酞普兰、依他普仑、氟伏沙明、米那普令、度洛西汀、文拉法辛、丙咪。秦、氯米帕明、多塞平、曲唑酮、奈法唑酮、阿米替林、卡马西平、米氮平、地西泮、氟他唑仑、劳拉西泮、丁螺环酮、坦度螺酮、氯氟萆乙酯、氟托西泮、美沙唑仑、氯噻西泮、依替唑仑、羟。秦、阿普唑仑、氟地西泮、氯氮革、氯喁唑仑、氯革酸和奥沙唑仑；(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺在制备预防或治疗抑郁症或焦虑性神经官能症的药物组合物中的用途。(S)-N-[2-(1,6，7,8-四氢-211-茚并[5,4七]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺在制备用于预防或治疗患者的抑郁症或焦虑性神经官能症的药物组合物中的用途，所述患者有糖尿病、高脂血症、高血压或代谢综合症背景；(S)-N-[2-(l,6，7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺与一种或多种选自其他抗抑郁药物和抗焦虑药的药物的组合在制备用于预防或治疗抑郁症或焦虑性神经官能症的药物组合物中的用途。(S)-N-[2-(l,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺与一种或多种其他抗抑郁药和抗焦虑药在制备用于预防或治疗患者的抑郁症或焦虑性神经官能症的药物组合物中的用途，所述患者有糖尿病、高脂血症、高血压或代谢综合症背景；(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺与一种或多种选自下述药物的组合在制备用于预防或治疗抑郁症或焦虑性神经官能症的药物组合物中的用途氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、米安色林、米那普仑、西酞普兰、依他普仑、.氟伏沙明、米那普令、度洛西汀、文拉法辛、丙咪嗪、氯米帕明、多塞平、曲唑酮、奈法唑酮、阿米替林、卡马西平、米氮平、地西泮、氟他唑仑、劳拉西泮、丁螺环酮、坦度螺酮、氯氟萆乙酯、氟托西泮、美沙唑仑、氯噻西泮、依替唑仑、羟嗪、阿普唑仑、氟地西泮、氯氮蕈、氯嚅唑仑、氯萆酸和奥沙唑仑；(S)-N-[2-(l,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺与一种或多种选自下述药物的组合在制备用于预防或治疗患者的抑郁症或焦虑性神经官能症的药物组合物中的用途氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、米安色林、米那普仑、西酞普兰、依他普仑、氟伏沙明、米那普令、度洛西汀、文拉法辛、丙咪。秦、氯米帕明、多塞平、曲唑酮、奈法唑酮、阿米替林、卡马西平、米氮平、地西泮、氟他唑仑、劳拉西泮、丁螺环酮、坦度螺酮、氯氟萆乙酯、氟托西泮、美沙唑仑、氯P塞西泮、依替唑仑、羟嗪、阿普唑仑、氟地西泮、氯氮萆、氯嚅唑仑、氯革酸和奥沙唑仑，所述患者有糖尿病、高脂血症、高血压或代谢综合症背景；等。根据本发明，提供低毒性的用于抑郁症或焦虑性神经官能症的预防或治疗剂。图1为在饮水冲突试验(water-drinkingconflictingtest)中舌恭的频率的图2为在饮水冲突试验中电击频率的图。图3为在饮水冲突试验中舔的频率的图。图4为在饮水冲突试验中电击频率的图。图5为在高架十字迷路(elevatedplus-maze)的开放臂中滞留时间的图。图6为进入高架十字迷路的开放臂的频率的图。图7为单独的帕罗西汀和化合物A对不动时间的作用的图。图8为单独的帕罗西汀和化合物A对不动时间的作用的图。图9为单独的帕罗西汀和化合物A对运动量的作用的图。图10为单独的帕罗西汀和化合物A对运动量的作用的图。图11为帕罗西汀和化合物A的组合对不动时间的作用的图。图12为帕罗西汀和化合物A的组合对不动时间的作用的图。图13为帕罗西汀和化合物A的组合对运动量的作用的图。图14为帕罗西汀和化合物A的组合对运动量的作用的图。具体实施例方式在本发明中使用的(S)-N-[2-(l,6，7,8-四氢-ZH-茚并[S,^b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，即，化合物A,是在美国专利6,034,239等中公开的用于睡眠障碍的已知治疗剂，且可以由比如在所述文献中公开的已知方法制备。化合物A具有抗抑郁和抗焦虑作用。因此，化合物A可用于预防或治而且，因为伴随抗抑郁和抗焦虑作用，化合物A抑制糖尿病和高脂血症，和，或改善代谢综合症比如高血压，其对预防或治疗患有糖尿病、高脂血症、高血压或代谢综合症背景疾病的患者的抑郁症或焦虑性神经官能症特别有效。进一步，因为化合物A为非常低毒性，其可与其它抗抑郁药和抗焦虑药组合用于预防或治疗抑郁症或焦虑性神经官能症，通过降低药物的剂量可以减少由其他的抗抑郁药和抗焦虑药引起的副作用。此外，化合物A具有几乎不加重与化合物a组合使用的其它抗抑郁药和抗焦虑药的副作用的优点。酸丙口米口秦(Imipraminehydrochloride),阿米替4木(Amitriptyline)、氯米帕明(Clomipramine)]、四环抗抑郁药[例如米安色林(Mianserine)、司普—夺#木(Setiptiline)、马普替林(Maprotiline)]、SSRI[例如氟西汀(Fluoxetine)、舍曲林(Sertraline)、巾自罗西汀(Paroxetine)、西酞普兰(Citalopram)、依他普仑(Escitalopram)、氟1^犬沙、明(Fluvoxamine)]、SNRJ[例^口米那晋仓(Milnacipran)、度洛西汀(Duloxetine)、文拉法辛(Venlafaxine)、曲哇S同(Trazodone)、奈法唑S同(Nefazodone)、米那普令(Minaprine)、米氣平(Mirtazapine)、丁螺、玉不酉同(Buspirone)],NKI拮抗剂、以及同时具有褪黑激素拮抗作用和5-羟色胺II拮抗作用的药物[例如阿戈美拉汀(Agomelatine)]等。'托西泮(Flutoprazepam)、美沙口坐仑(Mexazolam)、氯漆西泮(Clotiazepam)、依替哇仑(Etizolam)、羟漆(Hydroxyzine)、阿普口坐仑(Alprazolam)、氟地西泮(Fludiazepam)、氯氮萆(Chlordiazepoxide)、氯哺哇仑(Cloxazolam)、氯萆酸(Clorazepate)、奥沙唑仑(Oxazolam)]、以及5-羟色胺类抗焦虑药[例如丁螺环S同(Buspirone)、i旦度虫累§同(Tandospirone)]等。这些抗抑郁药和抗焦虑药可以是游离形式或药学可接受的盐。在抗抑郁药和抗焦虑药具有酸性官能基的情况下，盐类的实例包括比如;威金属盐(例如钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(例如钙盐、镁盐、钡盐等)等无机盐、铵盐等。此外，在抗抑郁药和抗焦虑药具有碱性官能基的情况下，盐类的实例包括与无机酸比如盐酸、氬溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的盐，和与有机酸比如醋酸、邻笨二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、丁二酸、曱磺酸、对曱苯磺酸等形成的盐。本文举例说明的已知抗抑郁药和抗焦虑药可以市售获得，或可以根据已知的方法制备。当化合物A与其他抗抑郁药或抗焦虑药组合使用时，给药形式的实例包括(1)给药通过同时制剂化合物A与其他抗抑郁药或抗焦虑药的单个制剂，(2)经由相同的途径同时给药通过分别制剂化合物A与其它抗抑郁药或抗焦虑药获得的两种制剂，(3)经由相同的途径间隔给药通过分别制剂化合物A与其他抗抑郁药或抗焦虑药获得的两种制剂，(4)经由不同的途径同时给药通过分别制剂化合物A与其他抗抑郁药或抗焦虑药获得的两种制剂，(5)经由不同的途径间隔给药通过将化合物A和其它抗抑郁药或抗焦虑药物分別制剂获得的两种制剂(例如，按化合物A-其他抗抑郁药或抗焦虑药的顺序给药，或按相反顺序给药)等。从方便患者的观点来看，优选给药通过同时制剂化合物A和其它抗抑郁药或抗焦虑药获得的单个制剂。组合用的药物的剂量可以适当地根据临床使用剂量选择。而且，根据给可以适当地选纟奪化合物A和其它抗抑郁药或抗焦虑药的配合比例。通常，所述比例可以根据使用的其它抗抑郁药或抗焦虑药的一般剂量确定。当给药受试者为人类时，例如相对于1重量份化合物A,使用0.01-100重量份的其化合物A可以按照常规方法(例如在日本药典中描述的方法等)以其自身或作为与药理学可接受的载体混合的药物组合物安全地口服或肠胃外(例如局部、直肠、静脉内等)给药，所述药物组合物以片剂(包括糖衣片、膜包衣片)、散剂、颗粒剂、胶嚢、溶液剂、乳剂、混悬剂、注射剂、栓剂、緩释剂、贴剂等的形式。化合物A的含量通常为基于组合物总重量的约0.01至100%重量。根据给药受试者、给药途经和疾病，化合物A的剂量不同。例如，当作为口服药剂给药成年人时，按照化合物(I)作为活性成分，剂量为约0.0005至2mgZkg体重，优选约0.001至1mg/kg体重，更优选约0.001至0.5mg/kg体重。所述药物组合物可以给药一次或以分剂量每日给药多次。本发明将通过下述实施例和制剂实施例来详细描述。然而，这些仅仅是实施例，本发明不受这些实施例的限制，可以在不背离本发明的范围内变化。实施例l(饮水冲突试验)动物购买8周龄的雄性Wister(Jcl)大鼠，在9周龄时使用。首先，将大鼠放在单独的笼中，在明暗(12小时周期)条件下禁水两天。在试验当天，让大鼠在实验室适应60分钟以上，腹腔内给药30mg/kg的化合物A、30mg/kg的褪黑激素或溶媒(vehicle)，然后在给药30分钟后进行测定。将使用的药物(化合物A,褪黑激素)悬浮在0.5。/。曱基纤维素生理盐水中以调节剂量至2mLZkg,腹腔给药。对于溶媒给药组，以同样的方式给药0.5%甲基纤维素生理盐水。所有的给药和试验在9:oo至12:oo之间进行。件下的电击(electroshocked)的冲突状态。此外，作为对照药物，采用市售抗焦虑药物地西泮显示在该系统中有作用。[测量条件]试验时间300秒，电击条件满足舔的次数为20次或舔的时间为2秒的情况。电击时间2秒，暂停时间180秒，刺激强度0.6mA[结果]使用Williams检验来测定统计学显著性差异。如图l和2所示，在与溶媒给药组比较中，在化合物A给药组中观察到舔的频率和电击频率的有意义的增加效应。此外，在褪黑激素给药组中，观察到一些抗冲突作用，但其不是有意义的作用。根据该测定的结果，表明化合物A具有抗抑郁作用和抗焦虑作用。另一方面，出乎意料地，褪黑激素没有显示出这样的作用。实施例2<^欠水冲突测定)使用动物购买8周龄的雄性Wister(Jcl)大鼠，在9周龄时使用。给药药物组和试验方法实验是在下述条件下进行的。(每组11=10)1.溶媒(0.5o/oMC)2.地西泮0.3mg/kg3.地西泮0.3mg/kg+化合物A0.3mg/kg4.地西泮0.3mgZkg十化合物A10mg/kg5.地西泮0.3mg/kg十化合物A30mg/kg6.化合物A30mg/kg将化合物A和地西泮悬浮在0.5%的甲基纤维素溶液中以调节剂量至2mL/kg，腹腔内给药。对于对照组，给药作为溶媒的0.5%的曱基纤维素注射用生理盐水。对于组合用的药物溶液，制备具有两倍最终浓度的药物溶液，通过等量混合调节为最终浓度。腹腔内分别给药2mL/kg的剂量。所有的给药和试验是在9:oo至13:oo之间进行的。首先，将大鼠放在单独的笼中，在明暗(12小时周期)条件下禁水两天。在试验当天，在实验室驯养大鼠60分钟以上，腹腔内给药各药物，然后在给药30分钟后进行测定。试验时间300秒，电击条件满足舔的频率为20次或舔的时间为2秒情况。电击时间2秒，暂停时间180秒，刺激强度0.6mA使用Williams检验对于溶媒给药组和多药物给药组，进行显著差异性测定。对于溶媒给药组和单药物给药组，使用T检验。给药化合物A(0.3、10和30mg/kg)和0.3mg/kg的地西泮的组合。如图3和4所示，分别与溶i某组和0.3mg/kg的地西泮《合药组相比，用量为30mg/kg的化合物A与0.3mgZkg的地西泮的组合观察到舔的频率和电击频率的有意义增加。实施例3(高架十字迷路)动物购买5周龄的雄性Wister(Jcl)大鼠，在6周龄时使用。使用具有臂长50cm宽10cm的高架十字迷路试验装置。其高度为40cm,调节封闭臂的高度至与其相同。使用黑色作为壁的颜色。实验室的照明设定为装置上的照度为51ux。从测定前2天处理动物。实验在上午8点至下午13点进行，从实验开始前1小时在行为测定实验室，在测定照度下进行驯养。将使用的药物(化合物A,褪黑激素)悬浮在0.5%曱基纤维素生理盐水中以调节剂量至2mL/kg，腹腔内给药。对于溶媒给药组，以同样的方式给药0.5%曱基纤维素生理盐水。在高架十字迷路实验中，将动物放进迷路的中心位置，头朝着封闭臂的结果]方向，观察5分钟时间的行为。测定项目为进入开放臂的频率和在开放臂中滞留的时间，将其作为焦虑行为的指标，认为进入开放臂的频率、在开放臂中滞留的时间和好近光(dipping)频率越高，焦虑行为越少。此外，测量进入封闭臂的频率，将其用作行动量的指标。而且，作为对照药物，采用市售抗焦虑药物地西泮证实在该系统中显示有作用。每组n=10进行实验。进行2天试验，综合2天的数据作为一次测定。[结果]对于溶媒给药组和多药物给药组，使用Williams检验进行显著性差异性测定。如在图5和6中所示，与溶媒给药组相比，在化合物A给药组中观察到进入开放臂的频率和滞留时间增加。此外，通过给药药物，作为活动量指标的进入封闭臂的频率几乎没有改变。另一方面，在褪黑激素给药组中没有观察到有意义的作用。根据该实验结果，表明化合物A具有抗抑郁作用和抗焦虑作用。实施例4(小鼠悬尾试验)单独试验帕罗西汀和化合物A测定对不动时间(Immobility)和运动量(movingpower)的作用使用的动物使用6周龄的雄性ICR(Jd)小鼠。给药药物组和试验方法在下述条件下进行试验(每组n=12)1.溶媒(0.5%曱基纤维素)2.帕罗西汀0.3mg/kg3.帕罗西汀1mg/kg4.帕罗西汀3mg/kg5.帕罗西汀10mg/kg6.化合物A3mg/kg7.化合物A10mg/kg8.化合物A30mg/kg将帕罗西汀溶于0.5%的曱基纤维素注射用生理盐水中，将化合物A悬浮在0.5。/。的曱基纤维素注射用水中。对于对照组，给药作为溶i某的0.5%的曱基纤維素注射用生理盐水。分别腹腔内给药20ml/kg的剂量。在悬尾试验之前30分钟进行给药。将动物放在5排笼(5-row-cage)中，每个笼8只，进行充分驯养。在13:00至17:OO之间进行给药药物和试验。使用根据Stem等的方法(Psycopharmacology85,367-370,1985)制造的自动测定装置来测定。将小鼠分别分开悬尾在隔音箱(16cmx38cmx33cm)中,然后，测定10分钟时间的不动率(immobilityrate)。将5cm的金属丝安装到传感器上，在其端部用带子固定尾巴来悬吊小鼠，从而进行悬尾。通过每10msec称重'通过A/D转"i匕器计算以1移'的运动量表示的小鼠的运动。以运动量不到小鼠的1。/。体重的作为不动状态，测定每分钟的不动率。进行测定10分钟，用个人计算机(NEC-9801)控制所有的试验。计算试验后5分钟的随时间的数据和1分钟后的平均值，显示在图中。如图7至10所示，用0.3、1、3和10mg/kg(i.p)剂量的作为SSRI的帕罗西汀观察到剂量依赖性的不动时间的减少，证实了其抗抑郁样作用。但是在用于多组的Williams检测中，所述作用不是有意义的作用。而且，关于悬尾试验时的运动量，观察到在帕罗西汀给药组中比溶纟泉给药组中稍微增加的趋势。3、10和30mg/kg(i.p.)剂量的化合物A对不动时间和悬尾试验时的运动量没有影口向。实施例5(小鼠悬尾试验)帕罗西汀和化合物A的组合应用试验中对不动状态和运动量的作用使用的动物使用6周龄的雄性ICR(Jcl)小鼠。给药药物组和试验方法在下述条件下进行实-验(每组n=15-16)1.溶媒(0.5%曱基纤维素)2.帕罗西汀0.3mg/kg3.帕罗西汀lmg/l(g+化合物A1mg/kg4.帕罗西汀1mg/kg+化合物A3mg/kg5.帕罗西汀1mg/kg+化合物A10mg/kg将帕罗西汀溶于0.5%的曱基纤维素注射用生理盐水中，将化合物A悬浮在0.5%的曱基纤维素注射用水中。对于对照组，给药作为溶媒的0.5%的曱基纤维素注射用生理盐水。对于组合用的药物溶液，制备具有两倍最终浓度的药物溶液，通过等量混合调节为最终浓度。分别腹腔内给药20ml/kg的剂量。在悬尾试验之前30分钟进行给药。将动物放在5排笼中，每个笼8只，充分驯养。在13:00至17:00之间进行给药药物和试验。[测定方法]使用根据Stem等的方法(Psycopharmacology85，367-370,1985)制造的自动测定装置来测定。将小鼠分别分开悬尾在隔音箱(16cmx38cmx33cm)中，然后，测定10分钟时间的不动率(immobilityrate)。将5cm的金属丝安装到传感器上，在其端部用带子固定尾巴来悬吊小鼠，从而进行悬尾。通过每10msec称重，通过A/D转化器计算以1秒的运动量表示的小鼠的运动。以运动量不到小鼠的1%体重作为不动状态，测定每分钟的不动率。进行测定10分钟，用个人计算机(NEC-9801)控制所有的试-睑。计算试验后5分钟的随时间的数据和1分钟后的平均值，显示在图中。如图11至14所示，确认了通过组合4吏用1mg/kg(i.p.)的帕罗西汀和1、3和10mg/kg的化合物A，不动率减少，显示出化合物A增强帕罗西汀的抗抑郁作用。制剂实施例在流化床制粒千燥器中均匀地混合化合物A(160g)、乳糖(4064g)和玉米淀粉(640g),在干燥器中喷雾羟丙基纤维素(160g)在水中的溶液，接着在所述干燥器中干燥来制粒该混合物。通过使用粉末研磨装置以1.5mm(f)冲压筛粉碎得到的粒子，获得均匀的颗粒。向所述均匀的颗粒(3894g)中加入玉米淀粉(124g)和硬脂酸镁(12.4g),混合所述混合物以得到用于压片的颗粒。使用压片机用7.0mm的冲模将这些颗粒压片成130mg每片的重量以制备素片。在膜包衣机中，用其中分散有氧化钛和黄色氧化铁的羟丙基曱基纤维素2910和共聚维酮(copolividone)的溶液喷雾到该素片，得到约25000个薄膜包衣片，每片包含4mg的化合物A，且具有在表1中所示的配方。[表1]<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>工业实用性根据本发明，提供一种用于抑郁症或焦虑性神经官能症的预防或治疗齐等。权利要求1.用于预防或治疗抑郁症或焦虑性神经官能症的药物组合物，其包含(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺。2.用于预防或治疗抑郁症或焦虑性神经官能症的药物组合物，其包含(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氢JH-茚并[5,4七]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺与一种或多种选自其它抗抑郁药和抗焦虑药的药物的组合。3.用于预防或治疗抑郁症或焦虑性神经官能症的药物组合物，其包含(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺与一种或多种选自下述药物的组合氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、米安色林、米那普仑、西酞普兰、依他普仑、氟伏沙明、米那普令、度洛西汀、文拉法辛、丙咪嗪、氯米帕明、多塞平、曲唑酮、奈法唑酮、阿米替林、卡马西平、米氮平、地西泮、氟他唑仑、劳拉西泮、丁螺环酮、坦度螺酮、氯氟革乙酯、氟托西泮、美沙唑仑、氯噻西泮、依替唑仑、羟嗪、阿普唑仑、氟地西泮、氯氮革、氯哺唑仑、氯萆酸和奥沙唑仑。4.根据权利要求1至3中任一项的用于预防或治疗抑郁症或焦虑性神经官能症的药物组合物，其为用于有糖尿病、高脂血症、高血压或代谢综合症背景的患者的抑郁症或焦虑性神经官能症的预防剂或治疗剂。5.用于预防或治疗抑郁症或焦虑性神经官能症的方法，该方法包括给药(S)-N-[2-(1，6,7，8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺。6.用于预防或治疗患者的抑郁症或焦虑性神经官能症的方法，该方法包括给药(S)-N-[2-(1,6，7,8-四氢-2H-茚并[S,^b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，所述患者有糖尿病、高脂血症、高血压或代谢综合症背景。7.用于预防或治疗抑郁症或焦虑性神经官能症的方法，该方法包括给药(S)-N-[2-(1，6，7,8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺与一种或多种选自其它抗抑郁药和抗焦虑药的药物的组合。8.用于预防或治疗患者的抑郁症或焦虑性神经官能症的方法，所述患者有糖尿病、高脂血症、高血压或代谢综合症背景，该方法包括给药(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5，4-1]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺与一种或多种选自其它抗抑郁药和抗焦虑药的药物的组合。9.用于预防或治疗抑郁症或焦虑性神经官能症的方法，该方法包括给药(S)-N-P-(1,6,7,8-四氢-:ZH-茚并[5,4_13]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺与一种或多种选自下述药物的组合氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、米安色林、米那普仑、西酞普兰、依他普仑、氟伏沙明、米那普令、度洛西汀、文拉法辛、丙咪嗪、氯米帕明、多塞平、曲唑酮、奈法唑酮、阿米替林、卡马西平、米氮平、地西泮、氟他唑仑、劳拉西泮、丁螺环酮、坦度螺酮、氯氟萆乙酯、氟托西泮、美沙唑仑、氯噻西泮、依替唑仑、羟嗪、阿普唑仑、氟地西泮、氯氮萆、氯嚅唑仑、氯萆酸和奥沙唑仑。10.用于预防或治疗患者的抑郁症或焦虑性神经官能症的方法，所述患者有糖尿病、高脂血症、高血压或代谢综合症背景，该方法包括给药(S)-N-[2-(1，6,7，8-四氢-2H-節并[5,4七]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺与一种或多种选自下述药物的组合氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、米安色林、米那普仑、西酞普兰、依他普仑、氟伏沙明、米那普令、度洛西汀、文拉法辛、丙咪嗪、氯米帕明、多塞平、曲唑酮、奈法唑酮、阿米替林、卡马西平、米氮平、地西泮、氟他唑仑、劳拉西泮、丁螺环酮、坦度螺酮、氯氟萆乙酯、氟托西泮、美沙唑仑、氯噻西泮、依替唑仑、羟嗪、阿普唑仑、氟地西泮、氯氮革、氯嚅唑仑、氯萆酸和奥沙唑仑。11.(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺在制备预防或治疗抑郁症或焦虑性神经官能症的药物组合物中的用途。12.(S)-N-[2-(l,6，7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺在制备用于预防或治疗患者的抑郁症或焦虑性神经官能症的药物组合物中的用途，所述患者有糖尿病、高脂血症、高血压或代谢综合症背景。13.(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺与一种或多种选自其他抗抑郁药物和抗焦虑药的药物的组合在制备用于预防或治疗抑郁症或焦虑性神经官能症的药物组合物中的用途。14.(S)-N-[2-(l,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺与一种或多种其他抗抑郁药和抗焦虑药在制备用于预防或治疗患者的抑郁症或焦虑性神经官能症的药物组合物中的用途，所述患者有糖尿病、高脂血症、高血压或代谢综合症背景。15.(S)-N-[2-(l，6，7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺与一种或多种选自下述药物的组合在制备用于预防或治疗抑郁症或焦虑性神经官能症的药物组合物中的用途氟西汀、舍曲林，帕罗西汀，米安色林，米那普仑，西酞普兰，依他普仑，氟伏沙明，米那普令，度洛西汀，文拉法辛，丙咪嗪，氯米帕明，多虑平，曲唑酮，奈法唑酮，阿米替林，卡马西平，米氮平，安定，氟他唑仑，劳拉西泮，丁螺环酮，坦度螺酮，氯氟萆乙酯，氟托西泮，美沙唑仑，氯噻西泮，依替唑仑，羟嗪，阿普唑仑，氟地西泮，氯氮革，氯嚅唑仑，氯革酸和奥沙唑仑。16.(S)-N-[2-(，6乂8-四氢JH-茚并[5，4七]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺与一种或多种选自下述药物的组合在制备用于预防或治疗患者的抑郁症或焦虑性神经官能症的药物组合物中的用途氟西汀、舍曲林，帕罗西汀，米安色林，米那普仑，西酞普兰，依他普仑，氟伏沙明，米那普令，度洛西汀，文拉法辛，丙咪。秦，氯米帕明，多虑平，曲唑酮，奈法唑酮，阿米替林，卡马西平，米氮平，安定，氟他唑仑，劳拉西泮，丁螺环酮，坦度螺酮，氯氟萆乙酯，氟托西泮，美沙唑仑，氯p塞西泮，依替。坐仑，羟嗪，阿普唑仑，氟地西泮，氯氮萆，氯e恶唑仑，氯革酸和奥沙唑仑，所述患者有糖尿病、高脂血症、高血压或代谢综合症背景。全文摘要本发明提供一种用于抑郁症或焦虑性神经官能症的预防剂或治疗剂，其包含(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺。文档编号C07D307/00GK101189219SQ200680019779公开日2008年5月28日申请日期2006年4月3日优先权日2005年4月4日发明者宫本政臣,平井圭介申请人:武田药品工业株式会社