专利名称：厄贝沙坦的新合成方法
技术领域：
本发明涉及一种厄贝沙坦的新合成方法。
本申请要求申请日为2002年7月16日的美国临时专利申请60/396,424和申请日为2002年8月9日的美国临时专利申请60/402,490的优先权。
厄贝沙坦是已知的血管紧张素II的受体拮抗剂(阻断剂)。血管紧张素是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)中的重要参与者，对血压有很强的影响。厄贝沙坦的结构如下式(I)所示。
尤其是在美国专利5,270,317和5,559,233中讨论了厄贝沙坦的合成方法；它们以其全部结合于此作为参考。在其中公开的合成方法中，倒数第二个反应前的步骤(除检测和纯化步骤之外)涉及联苯环上的氰基与叠氮化物，例如三丁基锡叠氮化物反应的反应，反应时间需要210小时长，例如可参见专利‘317。
在美国专利5,629,331中也公开了使用偶极惰性溶剂，由前体2-正-丁基-3-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]-1，3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮和叠氮化钠合成厄贝沙坦的方法。如专利‘331中承认的，使用叠氮化物会带来安全风险(第4栏第39行)。而且，偶极惰性溶剂(例如甲基吡咯烷酮)具有相对较高的沸点，难以除去。
有必要改进厄贝沙坦的合成路线。
一方面，本发明涉及制备厄贝沙坦的方法，其包括在包含第一和第二相的反应体系中在相转移催化剂条件下2-丁基-1，3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮与5-(4′-溴甲基联苯-2-基)-1-三苯甲基-1H-四唑反应的步骤。
另一方面，本发明涉及制备厄贝沙坦的方法，其包括在包含第一和第二相的反应体系中在相转移催化剂条件下2-丁基-1，3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮与5-(4′-溴甲基联苯-2-基)-1-三苯甲基-1H-四唑反应的步骤，其中第一相包括芳香烃或脂肪烃的第一溶剂，第二相包括水和无机碱，例如KOH、NaOH或LiOH，特别是KOH。
另一方面，本发明涉及包括在季铵化合物为相转移催化剂的条件下2-丁基-1，3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮与5-(4′-溴甲基联苯-2-基)-1-三苯甲基-1H-四唑反应制备厄贝沙坦的方法，反应体系包含第一和第二相，其中的第一相包括芳香烃或脂肪烃的第一溶剂，第二相包括水和无机碱，例如KOH、NaOH或LiOH，特别是KOH。
再一方面，本发明涉及包括在四丁基铵氢硫酸盐存在的条件下2-丁基-1，3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮与5-(4′-溴甲基联苯-2-基)-1-三苯甲基-1H-四唑反应制备厄贝沙坦的方法，反应体系包含第一和第二相，第一相包括芳香烃或脂肪烃的第一溶剂，第二相包括水和无机碱，特别是KOH。
仍然进一步的方面，本发明涉及包含在相转移催化剂存在的条件下2-丁基-1，3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮与5-(4′-溴甲基联苯-2-基)-1-三苯甲基-1H-四唑反应的步骤制备2-丁基-3-[(2′-三苯甲基四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-1，3-二氮杂螺环4.4]壬烷-1-烯-4-酮的方法，反应体系包含第一和第二相。
本发明的另一个具体实施方式
涉及了在相转移催化剂存在的条件下通过将2-丁基1，3-二氮-螺环[4 4]壬烷-1-烯-4-酮和5-(4′-溴甲基联苯-2-基)-1-三苯甲基-1H-四唑反应的步骤制备2-丁基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-1，3-二氮杂螺环[4 4]壬烷-1-烯-4-酮的方法，反应体系包含第一和第二相。
附图简述附
图1是本发明制备厄贝沙坦过程的示意图。
发明详述本发明提供了一种在包含第一和第二液相的两相反应体系中厄贝沙坦的新合成方法。反应是在相转移催化剂存在下进行的。
第一和第二相分别包括第一和第二溶剂，它们基本上彼此不互溶，以使得当在反应器中混合时形成了两相体系。当彼此基本上不互溶的溶剂同体积混合时，形成两相体系，其中两相的体积基本相等。优选地，基本上不互溶的溶剂彼此溶解的程度约为1％(以重量计)或更少。
第一溶剂可以是芳香烃或脂肪烃，优选的第一溶剂为芳香烃。优选的芳香烃的例子包括苯、甲苯、间二甲苯、邻二甲苯和1，2，3，4-四氢化萘，仅提到其中的一些。在本发明的实施中有用的其它的芳香烃对于本领域技术人员是显而易见的。甲苯是作为第一溶剂使用的特别优选芳香烃。
第二溶剂包括水。水可以单独使用，或优选地无机碱与水合用，无机碱例如KOH、NaOH或LiOH，仅提到其中的一些。优选的无机碱是KOH。优选地，第二相的水中含有碱的摩尔量为下述讨论的反应物二氮杂螺环或二联苯摩尔量的约7至约12倍。
相转移催化剂对于有机合成领域的技术人员来说是已知的。当要彼此反应的至少第一个化合物和第二个化合物具有如此不同的溶解特性以至于没有它们实际上通用的溶剂，从而，合并溶解其一化合物的溶剂和溶解另一种化合物的溶剂就形成了两相体系，此时相转移催化剂具有特殊的应用。
典型地，当这些化合物反应时，第一反应物溶于第一种溶剂，第二反应物溶于第二种溶剂。因为第一个反应物的溶剂基本上不溶于第二个反应物的溶剂而形成了两相体系，反应发生在两相的界面上。使用相转移催化剂(PTC)能极大地提高界面反应的反应率。
已知某些种类的化合物可以用作相转移催化剂，例如季铵化合物和鏻化合物，仅提到其中两例。四丁基铵氢硫酸盐是本发明实例中应用的优选的PTC。
本发明合成方法的第一步中，得到2-丁基-3-[(2′-三苯甲基四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-1，3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮(IRB-03)。在该中，制得5-(4′-溴甲基联苯-2-基)-1-三苯甲基-1H-四唑(IBR-02)溶于第一溶剂的第一溶液。IBR-02是本领域已知的，例如在美国专利5,128,355中被公开，其中公开的内容以其全部结合于此作为参考。
包含2-丁基-1，3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮(IBR-01)、水、PTC和碱，优选为无机碱，最优选为KOH的第二溶液也可被制得。碱的存在量大约为相当于IBR-01的摩尔数的约7至约12倍当量。2-丁基-1，3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮是本领域已知的，例如在美国专利5,559,233中被公开，也结合于此作为参考。
第一和第二溶液、以及它们的组分以任意顺序混合形成含有第一和第二相的两相反应体系。混合是在任意合适的容器中，其中装配有猛力振荡反应体系的工具，以使反应体系中两相的界面最大化。混合可以在从约20℃到约95℃的任意温度下，优选为约90℃。反应允许在两相体系中进行一段时间，本领域技术人员可以根据反应温度调整该时间。当反应温度约为90℃时，通常约1到约2小时的反应时间是足够的。
反应过后为了促进相分离，允许反应体系冷却，优选地冷却至约15℃至约30℃的温度，分离第一(有机，芳香烃)和第二(水)相。如果需要，水相可以用甲苯萃取一次或多次，将萃取物与第一相(有机，芳香烃)合并。从分离的第一相中除去溶剂，优进通过蒸发，特别是在减压的条件下，得到粗的残余物。
在本发明中合成方法的第二个步骤中将三苯甲基从四唑环上裂开。粗的残余物溶入合适的水溶性溶剂。如果一种溶剂至少以从80∶20至20∶80(以重量计)中的任意比例与水互溶，该溶剂为水溶性溶剂。丙酮为优选的水溶性溶剂。将得到的溶液酸化，优选用无机酸或硫酸，在约15℃至约30℃之间的温度下搅拌。使用薄层色谱法可以方便利地监测裂解反应的时间。用摩尔过量的碱中和酸(即就是溶液是碱性的)，优选用无机碱，特别优选KOH水溶液。碱化至pH值为约8至约12，优选碱化至pH值为约9-约10.5。蒸发水溶性溶剂，优选在减压条件下，浓缩碱液从而形成悬浮液。碱化和蒸发的顺序并不重要。也就是可以先蒸发水溶性溶剂，然后碱化浓缩物。
分离形成的三苯甲醇，酸化液相(例如酸化至pH值为约2至约3.5)，优选使用无机酸，最优选用盐酸。冷却形成的悬浮液，通过例如过滤回收产物。如果需要，可将分离出的产物用有机溶剂洗涤，优选低级脂肪醇，最优选异丙醇，并干燥，优选在减压条件下。
在另一具体实施方案中，本发明提供了微粒大小或“微粉化的”厄贝沙坦，其包含大多数的厄贝沙坦粒子的平均粒度(d.05)为约2μm至约7μm，大多数粒子中有10体积百分数或更少的粒子具有等于或大于约30μm的粒径，优选为20μm。
包括大多数厄贝沙坦粒子的微粉化的厄贝沙坦可以通过流体动力粉碎机粉碎得到，其中产生的平均粒度(d.05)为约2μm至7μm，大多数粒子中的10体积百分数或更少的粒子粒径等于或大于约10μm。
流体动力粉碎机或“微粉粉碎机”是一种特别优选的粉碎机类型，因为它具有生产粒径分布很窄的小粒子的能力，例如微粉材料。如本领域技术人员所知，微粉粉碎机是利用高速运动的流体(典型地为空气)气流中悬浮的粒子间碰撞的动能使粒子裂开。空气气流粉碎机就是一种优选的流体动力粉碎机。在压力下将悬浮的粒子注入再循环的粒子气流。更小的粒子就带到了粉碎机内部的高处，再被扫入一个与粒度分级器如旋流分离器相连的孔口中。原料可以先通过常规的磨球机、碾压机或锤磨机磨至约150至850μm。
起始物料可具有约为20-100微米的平均粒径。
物料投入通过螺杆加料器或振动给料器控制加料速率的微粉化体系。空气气流粉碎机是用控制空气压力来操作。Microgrinding MC-500 KX加料速率为40-80千克/小时，进料气压是6-8.5巴，研磨气压为3-6巴。
微粉化也可以通过针磨机来完成。起始物料可具有约为20-100微米的平均粒径。物料投入通过螺杆加料器或振动给料器控制加料速率的微粉化体系。粉碎机通过控制速度来操作。Alpine UPZ 160加料速率为60-75千克/小时，粉碎机转速为7,000-15,000转数/分。
微粉化的厄贝沙坦可用于制备固体口服剂形式的药物组合物，例如压制片。压制片可以通过本领域已知的干式或湿式制粒法制得。除药理的活性剂或药品之外，压制片还包含了大量药学上的惰性成分，指的是赋形剂。一些赋形剂允许或益于将药物制成片剂。另一些赋形剂能有助于药物完全地运送，例如有助于崩解。
本发明可以以下列非限制性的实施例作为它的实施方式之一来阐述。
实施例实施例1将KOH(10.4克，157.0毫摩尔)、IRB-01(12.0克，52.0毫摩尔)和Bu4NHSO4(1.8克，5.3毫摩尔)的水溶液(40毫升)加入IRB-02(24.6克，44.1毫摩尔的甲苯溶液(240毫升)中，将形成的两相混合物加热至90℃，剧烈搅拌1.5小时。将混合物冷却至室温，分离两相，用甲苯(50毫升)萃取水相。蒸发合并的有机相；把残余物溶于丙酮(100毫升)和3N盐酸(52毫升，156毫摩尔，3eq)，并在室温下搅拌(TLC监测)。缓慢加入KOH(14.6克，260毫摩尔，5eq)的水溶液(100毫升)，在减压下蒸除丙酮。过滤形成的沉淀物(三苯甲醇)，用水洗涤(2×50毫升)；用甲苯洗涤滤液，用3N盐酸缓慢酸化至pH值为4。把形成的悬浮液冷却至0-4℃，另外搅拌30分钟，过滤。滤饼用冷的异丙醇(2×25毫升)洗涤，在50-60℃下减压干燥；得到粗的IRB-00(14.5克，33.8毫摩尔)。产率84.3％，纯度94％(用HPLC测定)。
实施例2在35-40℃下，将H2SO4(98％，22.6克，12.3毫升，0.225摩尔，1.5eq)的水溶液(160毫升)加入IRB-03(100.6克，0.150摩尔)的丙酮悬浮液(600毫升)中，搅拌7小时(悬浮液消失；TLC监测-己烷/EtOAc＝1∶1).在30-40℃下，减压蒸除反应混合物中的丙酮。
将水(500毫升)加入形成的悬浮液中。剧烈搅拌所得混合物，冷却至0-5℃。缓慢加入KOH(85％，39.6克，0.600摩尔，4eq)的水溶液(100毫升)，并保持反应温度低于15℃，将混合物搅拌30分钟直至得到稳定的pH值(9-10)。然后加入第二部分的KOH(3.0克，50毫摩尔，0.3eq)水溶液(10毫升)，在5-10℃(pH10.5-11.5)条件下将反应物再搅拌30分钟。过滤沉淀物(三苯甲醇)，用水洗涤(2×100毫升)，在50℃下减压(10毫米汞柱)干燥得到36.5克三苯甲醇(产率约为95％)。用乙酸乙酯(300毫升)萃取水相滤出液，冷却至10℃，缓慢加入20％的含水H2SO4酸化至pH值为2.0-3.5。在0-4℃条件下，将形成的悬浮液再搅拌30分钟，过滤。将滤饼用水洗涤两次(2×100毫升)，然后用EtOAc(100毫升)洗涤，在50℃下减压干燥3小时得到60.0克(产率为93％)的粗厄贝沙坦。将粗产物(60.0克)在95％的含水乙醇(600毫升)中回流1小时(形成澄清溶液)，允许剧烈搅拌冷却至室温。在0-5℃的条件下将混合物再搅拌2小时，过滤，再用冷的95％含水乙醇(100毫升)洗涤。减压干燥所收集到的固体(3h，50℃，10毫米汞柱)，得到56.0克白色粉末(产率93％)。
权利要求
1.一种制备2-丁基-3-[2′-(三苯甲基四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-1，3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮的方法，包括在包含第一相和第二相的反应体系中在相转移催化剂存在的条件下2-丁基-1，3-二氮杂-螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮与5-(4′-溴甲基联苯-2-基)-1-三苯甲基-1H-四唑反应的步骤。
2.权利要求1的方法，其中的第一相包括芳香烃或脂肪烃，第二相包括水。
3.权利要求2的方法，其中在反应之前将2-丁基-1，3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮溶于碱性水溶液。
4.权利要求3的方法，其中的碱性水溶液选自KOH、NaOH和LiOH。
5.权利要求4的方法，其中的碱性水溶液为KOH水溶液。
6.权利要求2的方法，其中在反应之前将5-(4′-溴甲基联苯-2-基)-1-三苯甲基-1H-四唑溶于芳香烃或脂肪烃。
7.权利要求6的方法，其中5-(4′-溴甲基联苯-2-基)-1-三苯甲基-1H-四唑溶于芳香烃溶液中，芳香烃溶液为甲苯。
8.权利要求2的方法，其中将5-(4′-溴甲基联苯-2-基)-1-三苯甲基-1H-四唑溶于脂肪烃。
9.权利要求1的方法，其中的相转移催化剂为季铵化合物。
10.权利要求9的方法，其中的季铵化合物为四丁基铵氢硫酸盐。
11.一种制备厄贝沙坦的方法，包括的步骤为根据权利要求1的方法制备2-丁基-3-[2′-(三苯甲基四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-1，3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮；加热混合物至约20和约90℃；分离第一相和第二相；从第一相中除去溶剂得到残余物；用无机酸酸化残余物，溶于水溶性溶剂的溶液，用无机碱碱化该水溶性溶剂的溶液；从溶液中除去水溶性溶剂；分离形成的三苯甲醇；并回收厄贝沙坦。
12.权利要求11的方法，其中的水溶性溶剂是丙酮。
13.权利要求11的方法，其中用无机碱碱化至pH值为约8至约12。
14.权利要求13的方法，其中用无机碱碱化至pH值为约9至约10.5。
15.2-丁基-3-[2′-(三苯甲基四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-1，3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮，其是通过包括在包含第一相和第二相的反应体系中在相转移催化剂存在的条件下2-丁基-1，3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮与5-(4′-溴甲基联苯-2-基)-1-三苯甲基-1H-四唑反应的步骤的方法制备的。
16.权利要求15的2-丁基-3-[2′-(三苯甲基四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-1，3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮，其中第一相包含芳香烃或脂肪烃，第二相包含水。
17.2-丁基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-1，3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮，其是通过包括在包含第一相和第二相的反应体系中在相转移催化剂存在的条件下2-丁基-1，3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮与5-(4′-溴甲基联苯-2-基)-1-三苯甲基-1H-四唑反应的步骤的方法制备的。
18.权利要求17的2-丁基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-1，3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮，其中第一相包含芳香烃或脂肪烃，第二相包含水。
全文摘要
本发明提供了一种使用相转移催化剂合成厄贝沙坦的新方法。还提供了具有微粒大小的厄贝沙坦。
文档编号C07D403/10GK1668612SQ03816733
公开日2005年9月14日 申请日期2003年7月16日 优先权日2002年7月16日
发明者G·尼斯涅维奇, I·鲁克曼, B·佩尔特西科夫, J·卡夫塔诺夫, B·-Z·多利茨基 申请人:特瓦制药工业有限公司