包含非马沙坦和氢氯噻嗪的药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及包含非马沙坦（fimasartan)和氢氯噻嘆的药物组合物，更具体地，涉 及包含血管紧张素 II受体拮抗剂非马沙坦和利尿剂氢氯噻嗪的药物组合物。
【背景技术】
[0002] 已知非马沙坦作为开发用于治疗高血压和其它医学适应症的血管紧张素 II受体 拮抗剂（韩国专利第10-1058284号）。非马沙坦在化学上定义为2-正丁基-5-二甲基氨基 硫代羰基甲基-6-甲基-3-[[2'-(1Η-四唑-5-基）联苯-4-基]甲基]嘧啶-4(3H)_酮， 其是一种分子化学上定义的非肽，并且经验式为C 27H3tlN7OS,分子量为501. 65。非马沙坦已 被批准作为药品非马沙坦钾三水合物（fimasartan potassium trihydrate)在韩国使用， 并且可商购获得。
[0003] 并且，氢氯噻嗪是口服给药用于治疗水肿和高血压的利尿剂，其化学名为 6-氯-3, 4-二氢-2H-1, 2, 4-苯并噻二嘆_7_横酰胺-1，1-二氧化物，经验式为C7H8ClN3O 4S2, 分子量为297. 74。
[0004] 已知包括非马沙坦在内的ARB药物与作为利尿剂的氢氯噻嗪的联合疗法在高血 压的治疗中表现出协同治疗效力，因此，已进行了许多研宄以在结构上将ARB药物和利尿 剂氢氯噻嗪组合，但难以将两种药物均匀地组合在药物制剂中。
[0005] 当通过混合和直接压片制备包含高含量的主要组分的产品时，通常由主要组分的 性质造成例如顶裂（capping)或粘附的压片问题。非马沙坦由于其相对较低的堆密度和振 实密度而具有高分散（scattering)性质，并且倾向于相互团聚。由于其团聚性质，当在高 剪切混合机中混合非马沙坦时，非常难以实现均匀混合。此外，非马沙坦和氢氯噻嗪的混合 比的差异超过10倍，因此非常难以制备其中两种主要组分的含量均一的颗粒。
[0006] 因此，需要提供包含非马沙坦和氢氯噻嗪活性成分的药物组合物，所述药物组合 物的颗粒具有对于制备片剂而言优异的物理性质以及非马沙坦和氢氯噻嗪的高含量均一 性（content uniformity)〇
[0007] 现有技术文献
[0008] 专利文献：
[0009] 韩国专利第10-1058284号
【发明内容】
[0010] 技术问题
[0011] 本发明的目的在于提供药物组合物及其制备方法，所述药物组合物包含非马沙 坦、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物以及氢氯噻嗪、其药学上可接受的盐、其 水合物或其溶剂合物，所述药物组合物表现出作为组合制剂的主要组分的非马沙坦和氢氯 噻嗪的高含量均一性，并且具有优异的物理性质。
[0012] 技术方案
[0013] 本发明提供药物组合物，其包含：非马沙坦、其药学上可接受的盐、其水合物或其 溶剂合物；氢氯噻嗪、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物；以及在25°c下表现出 20mPa · S-IOOOmPa · s的粘度的粘合剂。
[0014] 包含在25°C的室温下表现出20mPa ^s-IOOOmPa · s的粘度的粘合剂的所述药物组 合物具有高含量均一性。这使得能够通过均匀混合主要组分非马沙坦和氢氯噻嗪来制备稳 定的药物组合物，并且表现出预防或治疗心血管疾病的优异效果。
[0015] 所述粘合剂可以是淀粉、明胶、葡萄糖浆、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶、聚乙二醇 6000、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素等，并且 可优选地包括选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种。
[0016] 如本文所用，术语"药学上可接受的盐"是指制药工业中常规使用的盐，并且所述 盐的实例包括无机离子盐，例如钙、钾、钠和镁等的盐；无机酸盐，例如盐酸、硝酸、磷酸、溴 酸、氢碘酸、高氯酸和硫酸等的盐；有机酸盐，例如乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、琥珀酸、 草酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、丙酸、乳酸、乙醇酸、葡糖酸、半乳糖醛酸、谷氨酸、戊 二酸、葡糖醛酸、天冬氨酸、抗坏血酸、碳酸、香草酸、氢碘酸、粘酸、扑酸和泛酸等的盐；磺酸 盐，例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸或萘磺酸等的盐；氨基酸盐，例如甘 氨酸、精氨酸、赖氨酸等的盐；以及胺盐，例如三甲胺、三乙胺、氨、吡啶、甲基吡啶等的盐，但 不限于此。
[0017] 本发明的非马沙坦的水合物可以是一水合物、二水合物、三水合物、四水合物、五 水合物等，优选三水合物。
[0018] 优选地，所述药物组合物可以包含非马沙坦钾三水合物和氢氯噻嗪。
[0019] 所述药物组合物可以是呈片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂等形式，优选呈片剂的 形式的固体制剂。所述固体制剂可以在本发明的组合物中包含至少一种添加剂，例如赋形 剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、吸附剂、湿润剂、包衣剂或控释添加剂。具体地，所述添加剂的 实例可以包括淀粉、明胶、葡萄糖浆、阿拉伯胶、聚乙二醇、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基 纤维素钠、微晶粉末纤维素、羧甲基纤维素钙、滑石、玉米淀粉、胶态二氧化硅、十二烷基硫 酸钠、十二烷基硫酸镁、氯化钠、硬脂酸镁、硬脂酸、甘油、丙二醇、山梨醇、Eudragit、聚乙酸 乙烯邻苯二甲酸酯、白蜂蜡、巴西棕榈蜡、石蜡、硬化植物油、虫胶或玉米醇溶蛋白等。
[0020] 所述片剂可以是在未包衣片剂上包覆有糖或糖醇的糖衣片剂，或在未包衣片剂上 包覆有合适的包衣剂的薄膜衣片剂。或者，所述片剂可以是通过合适的方法制备的缓释片 剂或肠溶衣片剂。此外，所述片剂可以是通过将具有不同组成的粒状物质压缩在多层中而 制备的多层片剂，或者通过合适的方法用具有不同组成的外层包覆内核片剂而制备的干法 包衣片剂，并且所述片剂可优选包含未包衣片剂和包衣层。
[0021] 本发明提供制备药物组合物的方法，所述药物组合物包含非马沙坦、其药学上可 接受的盐、其水合物或其溶剂合物以及氢氯噻嗪、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂 合物，所述方法包括以下步骤：
[0022] 制备包含非马沙坦、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物以及氢氯噻嗪、 其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物的混合物；
[0023] 通过将所述混合物与粘合溶液混合来制备颗粒，所述粘合溶液中溶解有粘合剂以 在25°C下表现出20mPa · S-IOOOmPa · s的粘度；以及
[0024] 制备包含所述颗粒的未包衣片剂。
[0025] 所述药物组合物通过湿法制粒方法制备，即通过将粘合剂溶解在诸如纯净水或乙 醇等的溶剂中制备粘合溶液，然后通过将活性成分例如非马沙坦、其药学上可接受的盐、其 水合物或其溶剂合物以及氢氯噻嗪、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物溶解在 所述粘合溶液中来制备颗粒。
[0026] 所述粘合剂可以是淀粉、明胶、葡萄糖浆、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶、聚乙二醇 6000、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素等，并且 可优选地包括选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种。
[0027] 在25 °C下表现出20mPa · S-IOOOmPa · s的粘度的粘合溶液可以在25 °C下包含 3% (w/w)-25% (w/w)的羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮，并且可优 选地包含：3% (w/w)_15% (w/w)的低粘度轻丙基纤维素（Klucel-ELF/Ashland) ;3% (w/ w)_10% (w/w)的高粘度轻丙基纤维素（Klucel-LF/Ashland) ;3% (w/w)_15% (w/w)的 羟丙基甲基纤维素（HPMC2910/Methocel);或10% (w/w)-25% (w/w)的聚乙烯吡咯烷酮 (Kollidon30/BASF)〇
[0028] 在所述制备方法中，当粘合溶液在25°C的室温下表现出20mPa · S-IOOOmPa · s的 粘度时，所述药物组合物具有高含量均一性。这使得能够通过均匀混合非马沙坦和氢氯噻