一种奥美沙坦酯的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种奥美沙坦酯的制备方法，尤其是本发明的制备方法中利用4?溴苯甲醛为起始原料，与2?(2’?三苯甲基四唑?5?基)苯基硼酸(Ⅲ)经过Suzuki偶联反应，NaBH4还原得到奥美沙坦酯中间体N?三苯甲基?5?(4’?羟甲基联苯?2?基)四唑(Ⅳ)，该中间体(Ⅳ)与2?丙基?4?(1?羟基?1?甲基乙基)咪唑?5?羧酸乙酯反应直接进行反应得到化合物Ⅵ，再经过水解、酯化、脱保护得到奥美沙坦酯。与现有技术相比，该制备方法原料易得，副产物少，缩短反应路线，反应条件温和，操作简单，产品总收率提高，适合工业化生产。
【专利说明】
一种奥美沙坦酯的制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于药物合成技术领域，特别涉及一种奥美沙坦酯的制备方法。
【背景技术】
[0002] 奥美沙坦酯(011116 831^311]\16(1(?〇111；[1)是日本33111^0公司研制开发的一种口服有效 的非肽类血管紧张素 Π 受体拮抗剂。该药于2004年4月获得美国FDA批准上市，商品名为 Banicar，其特点是半衰期较长，一天服用一次，即可以在一天内有效控制血压，因此服用方 便。奥美沙坦酯与其它的血管紧张素 Π 受体拮抗剂类药物相比，该药的剂量小、起效快，降 压作用更强而持久，不良反应的发生率低，具有明显的优点。因此开发奥美沙坦酯这种高 效、长效、低毒的抗高血压药物具有非常重要的意义。奥美沙坦酯化学名为4-(1-羟基-1-甲 基乙基）-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1， 3_二氧杂环戊烯-4-基）甲基酯，结构式为：
[0003；
[0004] 国内外已对奥美沙坦酯的合成方法进行了较多研究，在制备方法中的关键步骤都 需要通过分子结构中的联苯部分和咪唑部分连接而成的骨架结构。
[0005] 目前报道的奥美沙坦酯合成路线有以下几种情况：
[0006] 1)专利EP1916246A和专利US20060258727A是以2-丙基咪唑二羧酸（I)为原料，在 干燥的氯化氢的乙醇溶液中酯化得到2-丙基咪唑二羧酸二乙酯（Π )，再经Grignard反应， 得到4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯（ΙΠ )，在叔丁醇钾的存在下，与4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯甲基溴发生N-烃化反应得到4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(1Η-四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯（V)，在氢氧化锂水溶液 的作用下，酯基水解，再与4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮进行0-烃化反应，生 成4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5_羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基）甲基酯(W)，再经乙酸水溶液酸水解，得 到目标产物奥美沙坦酯，见路线一。
[0007] 路线一：
[0008]
[0009] 此路线是工业上应用最多的一种，但是化合物απ)与化合物αν)反应过程中容易 发生成醚反应生成副产物，造成产品收率不高。
[0010] 2)专利CN1510035A是在路线一基础上进行工艺改造，在进行Ν-烃化之前，用磺酸 基代替化合物IV的苄位卤素，再进行Ν-烃化，从而得到奥美沙坦酯。磺酸基的离去能力比溴 强，这样能加快Ν-烃化反应，降低醚类副产物的生成，但是在反应步骤中多出了一步反应， 对于奥美沙坦总体收率依然不高，见路线二。
[0011] 路线二：
[0012]
[0013] 3)已知文献抗高血压药奥美沙坦酯合成新路线和相关杂质的研究[J].药学学报， 2006,4(6) :537-543报道的合成路线如下（见路线三），是以4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙 基咪唑-5-羧酸乙酯为起始原料，经水解，对甲基磺酰氯环合形成内酯，再进行N-烃化，水解 开环，0-烃化，脱保护，得到奥美沙坦酯。
[0014] 路线三：
[0015] Ο
[0016] 此路线优点在于进行Ν-烃化前，用对甲基磺酰氯将羟基环合成环，避免了羟基与 联苯部分醚化而产生副产物，提高了该反应步骤制得中间体的收率及纯度。
[0017] 缺点：此反应是路线一的工艺改进，相比较之下，路线三多增加了两步反应，反应 操作步骤较多，致使奥美沙坦酯总收率远小于路线一。
【发明内容】
[0018] 本发明目的在于提供一种奥美沙坦酯的制备方法，该制备方法原料易得，工艺简 单，操作可控，总收率提高，适合工业化生产。
[0019] 本发明合成路线如下：
[0020]
[0021] -种奥美沙坦酯的制备方法，其特征在于所述制备方法包括如下步骤：
[0022] a、起始原料4-溴苯甲醛（Π )，与2-(2'-三苯甲基四唑-5-基)苯基硼酸（ΙΠ )在有机 溶剂、催化剂、碱、无配体条件下进行Suzuki偶联反应，再经过NaBH4还原制得中间体N-三苯 甲基-5-(4羟甲基联苯-2-基）四唑(IV);
[0023] b、中间体N-三苯甲基-5-(4'_羟甲基联苯-2-基）四唑（IV)与2-丙基-4-(1-羟基- 1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸乙酯（V)在有机溶剂、有机磷化合物及偶氮试剂存在条件下，经 Mitsunobu反应制得化合物VI;
[0024] c、化合物VI经水解、酯化、脱保护制得奥美沙坦酯。
[0025]优选的，步骤a所述有机溶剂乙二醇或丙三醇，进一步优选丙三醇；所述催化剂为 醋酸钯、氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯或10%钯碳，进一步优选醋酸钯;所述碱为磷酸钾、 碳酸钾、甲醇钠或氢氧化钠，进一步优选磷酸钾;所述Suzuki偶联反应温度为20-25Γ。 [0026]优选的，所述步骤b有机溶剂为有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈;所述有机磷化合物为三苯基膦、三丁基膦或三环己基膦，进一步优选 三苯基膦;所述偶氮试剂为偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二对硝基 苄酯、偶氮二甲酸二对氯苄酯或偶氮二甲酸二苄酯，进一步优选偶氮二甲酸二乙酯。
[0027]优选的，偶氮试剂摩尔量为2-丙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸乙酯(式 V所示化合物)摩尔量的1.5~2倍，偶氮试剂与有机磷化合物摩尔比为2:1。
[0028]相比于现有技术，本发明的有益效果在于：
[0029] (1)本发明化合物IV与化合物V通过Mitsunobu-步反应使联苯部分和咪唑部分 连接，制备中间体(VI)，相比现有技术，简化了工艺路线，反应条件温和，操作简单，提高了 产品总收率。
[0030] (2)采用现有原料4-溴苯甲醛与2-(2'_三苯甲基四唑-5-基)苯基硼酸（m)进行偶 联反应，相比现有技术(如路线一、路线三)在4-溴甲苯基础上进一步生成对溴溴苄，减少了 污染环境卤代试剂的使用，且避免了对溴溴苄致使技术人员流泪的副作用，适合工业化大 生产。
[0031] (3)传统的Suzuki反应都需要在惰性气体保护和钯配合物催化剂条件下才能进 行，体现出反应周期长、反应条件苛刻、产率低等不足。这些缺点对大规模的工业化生产构 成了巨大的障碍，本发明创新性的采用含有羟基的溶剂进行Suzuki偶联反应，取得了意想 不到的技术效果:采用4-溴苯甲醛与2-(2'_三苯甲基四唑-5-基)苯基硼酸（ΙΠ )在钯类催化 剂不需要外加配体、于室温和有氧空气条件下即可完全反应，极大地简化了反应条件，而且 采用环境友好型的溶剂，利于保护环境;产品收率提高，适合工业化生产。通过大量实验反 复验证，含有羟基对Suzuki偶联反应活性有重要影响。
【具体实施方式】
[0032] 下面通过具体实施例对本发明的
【发明内容】
作进一步详细的说明，但并不因此而限 定本发明的内容。
[0033] 实施例1
[0034] N-三苯甲基-5-( 4 轻甲基联苯-2-基）四唑(IV)的制备
[0035]步骤a:于反应瓶中，依次加入化合物（Π ) 20.3g，2-(2 ' -三苯甲基四唑-5-基)苯基 硼酸（ΙΠ )21.6g，醋酸钯20g，磷酸钾56g，丙三醇300ml，在20-25°C反应30min。反应结束后， 冷却过滤，将有机相减压浓缩，析出固体。
[0036] 步骤b :取步骤a中所得固体溶解于5 0 0 m 1甲醇中，冰浴冷却至0 °C后，加入 3.8gNaBH4，保持温度在0-5 °C反应3小时。反应结束后缓慢升至室温，减压蒸馏除去甲醇，然 后用乙酸乙酯萃取残留物，萃取液再减压蒸馏除去乙酸乙酯后得到N-三苯甲基-5-(4'_羟 甲基联苯-2-基）四唑(IV)47.1 g，摩尔收率95%，HPLC纯度99.7%。
[0037]以下关于化合物IV制备方法与实施例1相同，分别考察反应溶剂、催化剂的量、碱 对该反应收率的影响，结果见下表：
[0038]
[0039] 实施例2 [0040]化合物VI的制备
[0041 ] 将N-三苯甲基-5-(4'_羟甲基联苯-2-基）四唑（IV)45.1g、2-丙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸乙酯（V )19.2g、三苯基膦21.0g、四氢呋喃900ml加入到反应瓶中， 搅拌溶解，置于冰水浴中，保持l〇°C以下缓慢滴加含有偶氮二甲酸二乙酯27.9g的四氢呋喃 溶液300ml，滴加完毕，10 °C下保温反应30min，然后升至室温，至TLC显示原料消失（展开剂 为乙酸乙酯：正己烧=1: 3，Rf = 0.8)。将反应液脱溶旋干，剩余物硅胶柱层析得到固体 51.2g，摩尔收率89%，HPLC纯度99.7%，最大单杂<0.15%，总杂<0.30%。
[0042] 实施例3 [0043]化合物VI的制备
[0044] 将N-三苯甲基-5-(4'-羟甲基联苯-2-基）四唑（IV)45.1g、2-丙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸乙酯（V )19.2g、三丁基膦12. lg、乙腈1200ml加入到反应瓶中，搅拌 溶解，置于冰水浴中，保持l〇°C以下缓慢滴加含有偶氮二甲酸二异丙酯24.3g的乙腈溶液 800ml，滴加完毕，10 °C下保温反应30min，然后升至室温，至TLC显示原料消失（展开剂为乙 酸乙酯:正己烧=1:3，Rf = 0.8)。将反应液脱溶旋干，剩余物硅胶柱层析得到固体49.5g(分 子量716.88)，摩尔收率86%，HPLC纯度99.6%，最大单杂<0.25%，总杂<0.40%。
[0045] 实施例4
[0046] 奥美沙坦酯的制备
[0047] 45.3g化合物VI和5.0g氢氧化钠粉末悬浮在500ml二甲基乙酰胺中，在10°C~15°C 的温度下，搅拌8小时，化合物VI反应完全。将反应混合物冷却至0 °C，加入6.9g碳酸钾，搅拌 下，慢慢加入溶于50ml二甲基乙酰胺中的9.4g4-氯甲基-5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊 烯(W )，加毕，将反应混合物缓慢加热到60 °C~65 °C，保温反应10小时。反应结束后，将反应 混合物冷却至5°C~10°C，倒入1000ml的冰水中，过滤，浓缩，得到淡黄色固体。
[0048] 将上述固体用75 % (V/V)的乙酸水溶液处理后，冷却滤去三苯基苯甲醇，浓缩滤 液，加入甲苯除去剩余的水分及乙酸，剩余物用乙酸乙酯重结晶，得到淡黄色晶体，进一步 用乙醇重结晶后得到白色晶体奥美沙坦酯（I)25.4g，摩尔收率90%，HPLC纯度99.8%。
【主权项】
1. 一种奥美沙坦醋的制备方法，其特征在于所述制备方法包括如下步骤： a、 起始原料4-漠苯甲醒（n )，与2-(2 ' -S苯甲基四挫-5-基）苯基棚酸（虹）在有机溶 剂、催化剂、碱、无配体条件下进行Suz址i偶联反应，再经过化册4还原制得中间体N-S苯甲 基-5-(4径甲基联苯-2-基）四挫(IV); b、 中间体N-S苯甲基-5-(4'-径甲基联苯-2-基）四挫（IV)与2-丙基-4-(1-?基-1-甲 基乙基）咪挫-5-簇酸乙醋（V)在有机溶剂、有机憐化合物及偶氮试剂存在条件下，经 Mitsunobu反应制得化合物VI; C、化合物VI经水解、醋化、脱保护制得奥美沙坦醋;其合成路线如下：2. 根据权利要求1中所述的奥美沙坦醋的制备方法，其特征在于，步骤a所述有机溶剂 为乙二醇或丙S醇。3. 根据权利要求1中所述的奥美沙坦醋的制备方法，其特征在于，步骤a所述催化剂为 醋酸钮、氯化钮、=(二亚苄基丙酬)二钮或10%钮碳。4. 根据权利要求1中所述的奥美沙坦醋的制备方法，其特征在于，步骤a所述碱为憐酸 钟、碳酸钟、甲醇钢或氨氧化钢。5. 根据权利要求1中所述的奥美沙坦醋的制备方法，其特征在于，所述Suzuki偶联反应 溫度为20-25 °C。6. 根据权利要求1中所述的奥美沙坦醋的制备方法，其特征在于，所述步骤b有机溶剂 为四氨巧喃、乙酸、二氯甲烧、甲苯、N，N-二甲基甲酯胺或乙腊。7. 根据权利要求1中所述的奥美沙坦醋的制备方法，其特征在于，所述步骤b有机憐化 合物为=苯基麟、=下基麟或=环己基麟。8. 根据权利要求1中所述的奥美沙坦醋的制备方法，其特征在于，所述步骤b偶氮试剂 为偶氮二甲酸二乙醋、偶氮二甲酸二异丙醋、偶氮二甲酸二对硝基节醋、偶氮二甲酸二对氯 节醋或偶氮二甲酸二节醋。9. 根据权利要求1中所述的奥美沙坦醋的制备方法，其特征在于，偶氮试剂摩尔量为2- 丙基-4-(1-?基-1-甲基乙基）咪挫-5-簇酸乙醋(式V所示化合物)摩尔量的1.5~2倍，偶 氮试剂与有机憐化合物摩尔比为2:1。
【文档编号】C07F9/6558GK105906614SQ201610312486
【公开日】2016年8月31日
【申请日】2016年5月12日
【发明人】李晓峰, 侯善波, 刘飞飞
【申请人】山东罗欣药业集团股份有限公司