一种改进的四氮唑化工艺的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种改进的四氮唑化工艺。氰基化合物中加入催化剂，用非质子溶剂溶解氰基化合物，溶解态的氰基化合物与叠氮试剂反应，得到四氮唑产物。通过本发明所述的改进，不仅提高了四氮唑产物的产率，还降低了反应毒性和合成成本。
【专利说明】
一种改进的四氮唑化工艺
技术领域
[0001 ]本发明涉及有机合成领域，涉及一种药物制备方法;具体涉及一种改进的四氮唑 化工艺。
【背景技术】
[0002] 抗高血压药物主要可分为六类:利尿剂、β-受体阻滞剂、α-受体阻滞剂、弼离子拮 抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体措抗剂(ARB)。其中，ARB是目前国 内外应用评价最高的一类抗高血压药物。代表药品有:洛沙坦、織沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦 等，统称为"沙坦"类。
[0003] 沙坦类药物多含有四氮唑，四氮唑的合成是沙坦类药物合成的关键，对总收率影 响最大。四氮唑通常用烷基金属叠氮化合物与氰基的偶极环加成，而后在酸性条件下脱除 烷基金属，形成四氮唑环。
[0004] 坎地沙坦酯（candesartan cilexetil，1)，化学名为（± )_2_乙氧基_1_[ [2'-(1Η_ 四唑-5-基）[1;1'-联苯基]-4-基]甲基]-1Η-苯并咪唑-7-羧酸卜[[(环己基氧基)羰基]氧 基]乙酯，是一种化学结构独特、口服有效的高选择性血管紧张素 II型受体拮抗剂类抗高血 压药，由日本武田公司和瑞典阿斯特拉公司共同开发，于1997年11月首次在瑞典上市，商品 名Atacand。现已在英国、丹麦、德国、美国等地上市。本品对ATI受体的亲和力强，且耐受性 好、半衰期长，无食物/药物以及代谢相互作用，是一种具有良好前景的抗高血压新药。
[0005] 坎地沙坦酯的主要制备法为：以3-硝基邻苯二甲酸为起始原料，经酯化、卤代、重 排、取代、还原、闭环、四氮唑化、水解、酯化、转晶等反应制得。
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[0007] 闭环反应产物为l-[[(2~氰基联苯基)-4-基]甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸 乙酯，即上述合成步骤中的产物4。产物4经过四氮唑化得到产物5,该反应通常采用三丁基 叠氮化锡、三甲基叠氮化锡做四氮唑化剂，但含锡四氮唑化剂价格高、毒性大，且反应过程 中易产生副产物，导致该反应产率较低。该副产物的结构如下。
[0008]
[0009] 景世云(沈阳药科大学硕士论文《血管紧张素 π受体拮抗剂坎地沙坦酯的合成研 究》)将产物4与三甲基叠氮锡加热溶于甲苯中，回流96h后回收甲苯;产物溶于含酸的甲醇 中，室温反应30min后回流除去甲醇，产物用氯仿萃取后冷冻结晶，得到产物5,产率为 69.9%。申请号为00135191.5的发明中，用三丁基叠氮锡做叠氮试剂、与产物4在DMF溶剂 中，120-130°C回流反应40h，四氮唑产物产率为67.1 %。
[0010] 王佳昌（《坎地沙坦制备工艺的研究》）将产物4与叠氮化钠、三乙胺盐酸盐溶于 DMF，加热至140 °C反应72h，产率为65%。申请号为201310039937.5的发明中，用叠氮化钠为 叠氮试剂，氯化铵为催化剂，N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，在135-140°C下反应24h，四氮唑产 物产率为63.5%。
[0011] 上述方法中，四氮唑产物产率都比较低，而且反应毒性大，对环境会造成污染。
[0012] 为克服上述缺陷，本发明对四氮唑化步骤进行了改进。
【发明内容】
[0013] 本发明提供了一种改进的四氮唑化工艺，氰基化合物在催化剂的存在下，于反应 溶剂中加热溶解并与叠氮试剂反应，得到四氮唑产物。本发明所述的改进，减小了反应毒性 和污染，有效的降低了副产物产率、四氮唑产物的产率提高至90 %以上。本发明的四氮唑化 工艺可以用于沙坦类或坎地沙坦酯合成工艺。
[0014] -种改进的四氮唑化工艺，其特征在于，包括以下步骤：
[0015] (1)氰基化合物溶解：向氰基化合物中加入催化剂，加入反应溶剂加热溶解，得到 料液1;
[0016] (2)叠氮化:加热料液1至70~160°C，加入叠氮试剂，叠氮试剂的投加量为氰基化 合物质量的2.5~5倍，保温反应1~100h，得到料液2;
[0017] ⑶溶剂回收:加热回流料液2,回收反应溶剂，得到四氮唑产物。
[0018] 本发明的氰基化合物包括但不局限于:坎地沙坦酯制备过程中闭环反应的产物1-[[C -氰基联苯基)-4-基]甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸乙酯。
[0019] 作为优选，步骤（1)所述的反应溶剂为非质子溶剂，选自二甲苯、甲苯、乙二醇二甲 醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或六甲基磷酰三胺中的一种或几种;反应溶剂投加体积与氰 基化合物质量比为5~10:1。
[0020] 作为优选，步骤（1)中，将氰基化合物、催化剂与反应溶剂的混合物加热至30~100 °C，搅拌溶解。优选加热至40-90°C。
[0021 ]步骤（1)所述催化剂为相转移催化剂，催化剂选自四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、 四丁基氟化铵、十六烷基-三甲基溴化铵或十六烷基苯磺酸钠中的一种或几种;催化剂的投 加量为氰基化合物质量的10~100%。催化剂也可以在步骤(2)中加入，效果等同。
[0022] 步骤(2)保温反应时间优选为2~30h，更为优选的为2~20h，保温过程中分批次加 入叠氮试剂，每次可等量加入或按随机量加入。步骤(2)加热至70-150 °C，保温80-160 °C。再 优选，步骤(2)加热至70-130 °C，保温80-140 °C。
[0023]目前应用的有机叠氮试剂，大多为烷基叠氮化锡。步骤(2)采用烷基叠氮化锡时， 为了提高目标物的产率，缩短反应时间，必须升高反应温度，但是温度升高的同时，副产物 的产率也会升高。经检测发现，温度升高至160°C时，副产物产率可达到20%。所以，为了降 低副产物产率，不得不降低反应温度；同时，为了提高目标物产率，不得不延长反应时间。由 此可见，采用烷基叠氮化锡时，反应温度和目标物产率呈现矛盾状态。通过研究，发现叠氮 三甲基硅烷可在低温下较快反应，不仅缩短反应时间，还降低反应温度、避免了副反应发 生，提尚了反应的广率。
[0024]本发明中，叠氮试剂可以是有机叠氮试剂，优选为叠氮三甲基硅烷(TMSN3)，所述 叠氮三甲基硅烷采用三甲基氯硅烷和叠氮化钠反应制得，质量浓度为90~98% JMSN3易吸 潮、变质，保质期为1-10天。所以，作为优选，TMSN3现配现用。TMSN3分批次加入，批次大于等 于2 JMSN3的总加量为氰基化合物质量的2.5-5倍。
[0025] 氰基化合物和催化剂在加热的非质子溶剂中溶解，得到料液1，将料液1加热至 100-150°C，分批次加入叠氮试剂，搅拌并保温反应l-100h，得到料液2，料液2中含有非质子 溶剂和四氮唑化产物，通过加热回流可回收非质子溶剂，得到不含溶剂的四氮唑化产物。
[0026] 上述四氮唑化产物为溶液态，最后还可以包括步骤(4)制备四氮唑产物晶体：向步 骤(3)所得四氮唑产物中加入有机溶剂，萃取分液，得到溶剂相和料液3,溶剂相加热回流回 收有机溶剂;料液3冷却结晶，得到四氮唑产物晶体。
[0027] 优选地吗，步骤(4)中所述有机溶剂为有机酯或有机酮中一种或两种;有机溶剂投 加体积与氰基化合物质量比为10~1〇〇: 1。
[0028] 作为优选，步骤(3)中料液2可以在去除催化剂后回收溶剂。
[0029] 采用本发明所述的四氮唑化工艺，可对沙坦类药物合成工艺进行改进。对于坎地 沙坦酯的合成，其改进方法如下：（合成工艺见【背景技术】）
[0030] (1)产物4溶解:向产物4中加入非质子溶剂，加热溶解产物4,得到料液1;
[0031] (2)四氮唑化：向料液1中加入催化剂后，加热料液并向其中加入叠氮试剂，保温反 应l-100h，得到料液2;
[0032] (3)溶剂回收:加热回流料液2,回收反应溶剂，得到产物5。
[0033] 与现有技术相比，本发明所述四氮唑化工艺具有以下优点：
[0034] (1)采用催化剂，提高反应速率，降低反应温度，减少副产物产生量，提高反应产 率；
[0035] (2)采用新的叠氮试剂，降低反应温度和副产物产量，提高反应产率。
[0036] (3)改变叠氮试剂的投加方式，提高反应产率；
[0037] (4)通过改进，坎地沙坦酯的产物5的产率可提高至90%以上；
[0038] (5)通过改进，反应毒性大大降低。
【具体实施方式】
[0039] 本发明实施例以坎地沙坦酯合成为例，但本发明所述的四氮唑化工艺改进，不仅 应用于坎地沙坦酯合成，包含四氮唑化步骤的合成工艺都可采用本发明所述的工艺改进方 法，都属于本发明的保护范围。
[0040] 实施例1
[0041] 坎地沙坦酯制备：以3-硝基邻苯二甲酸为起始原料，经酯化、卤代、重排、取代、还 原、闭环、得闭环产物4(氰基化合物）。
[0042]
[0043]制备方法参照【背景技术】所述。
[0044] (1)向闭环产物4中加入等质量的四丁基氯化铵做催化剂，再加入二甲苯(二甲苯 的加入体积= 10*产物4的质量），加热至50°C，搅拌溶解lh，得到黄色料液1。
[0045] (2)将料液1加热至100°C，分3次加入TMSN3(TMSN3质量浓度为92%)，每次加入质量 为产物4投加质量的70 %，加料完毕后保温110 °C反应1.5h。最终得到的料液中加入盐酸洗 涤，得到料液2。
[0046] (3)加热回流料液2,回收馏分二甲苯，得到产物5。测得二甲苯回收率为98.5%。 [0047] (4)向产物5中加入丙酮(丙酮的加入体积=20*产物4的质量），萃取分液，非溶剂 相冷却至室温静置析晶，得到产物5晶体和丙酮。丙酮回流得到不含杂质的干净丙酮。测得 产物5的回收率为95%，丙酮回收率为98%。
[0048] 实施例2
[0049] 如实施例1所述的坎地沙坦酯合成工艺中，按以下步骤进行四氮唑化：
[0050] (1)向产物4中加入甲苯（甲苯的加入体积=8*物4的质量），加热至100°C，搅拌溶 解〇.5h，得到黄色料液1。
[0051 ] (2)向将料液1中加入产物4质量80 %的四丁基氟化铵，再加热至130°C，分4次加入 TMSN3(TMSN3的质量浓度为98%)，每次加入质量为产物4投加质量的50%，加料完毕后保温 130 °C反应2h。最终得到料液2。
[0052] (3)加热回流料液2,回收馏分甲苯，得到产物5。测得甲苯回收率为99.5%。
[0053] (4)向产物5中加入氢氧化钠，水解反应2h，得到的产物用盐酸中和后加入乙酸甲 酯（乙酸甲酯的加入体积= 15*产物4的质量），萃取分液，得到的非溶剂相静置析晶，得到产 物6晶体(坎地沙坦)和乙酸甲酯。乙酸甲酯回流得到不含杂质的干净乙酸甲酯。测得产物6 的回收率为97%，丙酮回收率为99%。
[0054] 实施例3
[0055]如实施例1所述的坎地沙坦酯合成工艺中，按以下步骤进行四氮唑化：
[0056] (1)向产物4中加入DMF(DMF的加入体积=5*物4的质量），加热至30 °C，搅拌溶解 1.511，得到黄色料液1。
[0057] (2)向将料液1中加入产物4质量10%的四丁基氟化铵，再加热至70°C，分5次加入 TMSN3(TMSN3的质量浓度为95%)，每次加入质量为产物4投加质量的50%，加料完毕后保温 80 °C反应4h。最终得到料液2。
[0058] (3)加热回流料液2，回收馏分DMF，得到产物5。测得DMF回收率为99.5 %。
[0059] (4)向产物5中加入质量浓度为20%的氢氧化钠溶液，水解反应2h，得到的产物用 质量浓度为10 %的盐酸溶液中和后加入乙酸乙酯（乙酸乙酯的加入体积=10*产物4的质 量），萃取分层，得到的非溶剂相静置析晶，得到产物6晶体(坎地沙坦)和乙酸乙酯。乙酸乙 酯回流得到不含杂质的干净乙酸乙酯。测得产物6的回收率为92%，丙酮回收率为97%。
[0060] 对比例1
[0061] 实施例1所述的实施方案中，不加四丁基氯化铵。其余操作相同，最终得到的产物5 的收率为85 %，测得副产物产率为9 %。
[0062] 对比例2
[0063]实施例1所述的实施方案中，将TMSN3替换为三丁基氯化锡，加量为产物4质量的4 倍。其余操作相同，最终得到的产物5的收率为65%，测得副产物产率为18%。
[0064] 对比例3
[0065] 实施例1所述的实施方案中，TMSN3-次性加完，加量为产物4质量的5倍。其余操作 相同，最终得到的产物5的收率为83%，测得副产物产率为2%。
【主权项】
1. 一种改进的四氮唑化工艺，其特征在于，包括以下步骤： (1) 氰基化合物溶解：向氰基化合物中加入催化剂，加入反应溶剂加热溶解，得到料液 1； (2) 叠氮化:加热料液1至70~160 °C，加入叠氮试剂，叠氮试剂的投加量为氰基化合物 质量的2.5~5倍，保温反应1~I OOh，得到料液2; (3) 溶剂回收:加热回流料液2，回收反应溶剂，得到四氮唑产物。2. 如权利要求1所述的四氮唑化工艺，其特征在于，步骤（1)所述的反应溶剂为非质子 溶剂，选自二甲苯、甲苯、乙二醇二甲醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或六甲基磷酰三胺中的 一种或几种;反应溶剂投加体积与氰基化合物质量比为5~10:1。3. 如权利要求1所述的四氮唑化工艺，其特征在于，步骤（1)中加热至30~100°C搅拌溶 解。4. 如权利要求1所述的四氮唑化工艺，其特征在于，步骤（1)所述催化剂为相转移催化 剂，催化剂选自四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基氟化铵、十六烷基-三甲基溴化铵或十 六烷基苯磺酸钠中的一种或几种;催化剂的投加量为氰基化合物质量的10~100%。5. 如权利要求1所述的四氮唑化工艺，其特征在于，步骤(2)保温反应2~30h，保温过程 中分批次加入叠氮试剂。6. 如权利要求5所述的四氮唑化工艺，其特征在于，所述叠氮试剂为叠氮三甲基硅烷 (TMSN3),所述叠氮三甲基硅烷采用三甲基氯硅烷和叠氮化钠反应制得，质量浓度为90~ 98% 〇7. 如权利要求1所述的四氮唑化工艺，其特征在于，最后还包括步骤(4)制备四氮唑产 物晶体：向步骤(3)所得四氮唑产物中加入有机溶剂，萃取分液，得到溶剂相和料液3,溶剂 相加热回流回收有机溶剂;料液3冷却结晶，得到四氮唑产物晶体。8. 如权利要求7所述的四氮唑化工艺，其特征在于，步骤(4)中所述有机溶剂为有机酯 或有机酮中一种或两种;有机溶剂投加体积与氰基化合物质量比为10~100:1。9. 如权利要求1或7所述的四氮唑化工艺，其特征在于，料液2去除催化剂后回收溶剂。10. 如权利要求1所述的四氮唑化工艺，其特征在于，所述氰基化合物是坎地沙坦酯制 备过程中闭环反应的产物1-[ [ (2'-氰基联苯基)-4-基]甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸 乙酯。
【文档编号】C07D403/10GK105906611SQ201610398532
【公开日】2016年8月31日
【申请日】2016年6月7日
【发明人】金城, 张静, 张通, 梁伟
【申请人】浙江奇彩环境科技股份有限公司