专利名称：2－丁基－1,3－二氮杂螺环[4.4]壬烷－1－烯－4－酮的改进的生产工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种抗高血压药物厄贝沙坦(Irbesartan)的中间体的制备方法，更具体地说涉及一种俗称螺杂环的改进的生产工艺。
背景技术：
2-丁基-1，3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮(4)俗称螺杂环，主要用于血管紧张素II(ATII)受体拮抗剂厄贝沙坦的合成，如Bernhart C.A.，Perreaut P. M.，Ferrari B.P.等在《J Med Chem》[1993，36(22)3371～3380]以及由沈敬山，严铁马，李卉君等在《中国药物化学杂志》(2001，11(2)104～106)中所描述的。我们在研究Irbesartan的生产工艺过程中发现，该螺杂环的合成是整个工艺过程的关键。Takenaka H.，Hayase Y.在《Heterocycles》[1989，29(6)1185～1189]报道的该螺杂环的合成路线主要是以环戊酮为起始原料经如下步骤得到(反应式1)。
反应式1 反应条件a.NaCN，NH3·H2O；b.H2SO4；c.C4H9COCl；d.KOH/H2O； e.C4H9C(＝NH)OC2H5起始原料环戊酮在氨存在下与NaCN加成得1，1的氰基水解后产生氨基酰胺2。2的氨基在三乙胺存在下经戊酰化后得二酰胺3，3在碱性条件下环合得螺杂环4。其中，1的氰基水解为酰胺的过程。Cook A.H.和Cox S.F.在《J Chem Soc》[19492334～2337]，Speelman J.C.，Talma A.G.t和Kellogg R.M.等人在《J Org Chem》[1989，54(5)1061]的文章中以及Spinale F.G.，Charleston S.C.的美国专利US 5541209中大多采用在浓H2SO4中加热的反应条件，水解结束后，大量的H2SO4以氨水中和，再以氯仿提取。因为生成的氨基酰胺2为水溶性化合物(＞1g/ml，25℃)，所以实际操作中需将水相以无机盐饱和，并在氯仿中掺加少量甲醇以增加2在氯仿中的溶解量。但这仍不能将2很好地提取出来(实际收率＜55％)，而且在以氨水中和硫酸的过程中，倘若温度超过50℃，则2的提取率会更低(估计2部分分解成为不影响后续反应的其它水溶性化合物)。另外，3的环合反应中同时会形成4的异构体5，5产生的量的多少取决于反应所用的碱及溶剂系统。如按文献方法在KOH-THF-H2O系统中进行环合反应，则所得产物主要为5。
发明内容
本发明的目的是优化Irbesartan的工艺条件，特别是对关键中间体——螺杂环4的工艺条件改进，从而降低成本，提高纯度与收率，适应它的工业生产。
本发明采用如下路线(反应式2)反应式2 (1)环戊酮在氨存在下与NaCN经加成反应得1。(2)1的氰基在碱性条件下水解为2。对该步反应，文献报道的是在浓H2SO4中加热，本发明改为在碱性条件下水解，则反应液最终的水相体积可以很好地控制，同时避免了酸碱中和放热时对产物2的破坏。其中，所用的碱可为Ba(OH)2、KOH、NaOH、Mg(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、醇钠等，反应溶剂为醇-水混合溶剂，醇可以为C1～C5低级醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇等)，醇-水的比例为醇∶水＝1～9∶9～1(V∶V)。(3)水解结束后，反应物2不需分离提取，可直接将反应液冷却至-10℃左右，在三乙胺存在下滴加戊酰氯使其形成二酰胺3。由于水解产物不经分离，当水解所用的碱过量时，酰化反应也可不加三乙胺，直接以反应液中原有的碱催化该步反应。由于化合物3为脂溶性化合物，很容易被提取并易形成结晶，可通过重结晶消除反应过程中可能形成的少量杂质，在实际操作中可不经纯化直接用于下一步的环合反应。3重结晶后的收率大于85％(以化合物1计算)，这比酸水解后提取2再酰化得二酰胺3的收率高得多，后者收率小于50％(以化合物1计算)。(4)化合物3的环合反应采用正丁醇-水(醇∶水＝7～9∶3～1，V∶V)作为环合反应的溶剂，用无机碱Ba(OH)2作为催化剂，碱的浓度为2～3.5mol/L，得到纯度较高的化合物4。在这种反应条件下可防止4的异构体化合物5产生，这样就大大提高了化合物4的生成量。
本发明采用的工艺简单，操作简便，反应时间缩短，且减少了副产物5的生成，所得的中间体化合物3、4收率提高，纯度较好。
具体实施例方式
下面以实施例进一步说明本发明，但对本发明不作任何限制实施例11-氨基环戊氰(1)的制备。
将NaCN(588g，12mol)，NH4Cl(1177g，22mol)与水(1500ml)混合，搅拌下慢慢滴入环戊酮(840g，10mol)与THF(200ml)组成的溶液。滴完后常温下搅拌1小时，50℃加热反应1小时。放冷，有机相分出，用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，减压浓缩，得油状物1(粗品)(971g，88.3％)，静置后固化。水相中溶解的少量产物以二氯甲烷提取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，减压浓缩去CH2Cl2后又得1(粗品)(69g，6.3％)，共计得1粗品1040g。可不经纯化直接用于下步反应。分析样品(草酸盐)mp 220℃(分解)(美国专利US5541209报道mp 220℃)。实施例21-戊酰氨基环戊酰胺(3)的制备。
取1(990g，9.0mol)与氢氧化钡[Ba(OH)2·8H2O](或如前所述其它碱)(3150g，10.0mol)、异丙醇(或如前所述其它醇)(900ml)和水(1800ml)混合，60℃加热反应4小时，放冷后冷却至-12℃，滴加戊酰氯(1145g，9.5mol)。滴完后在-15℃～-10℃再反应1小时，自然升温至环境温度，浓缩去大部分异丙醇，有固体析出，滤出固体，以甲醇重结晶，得3(1740g，91.2％，以1计)。1HNMR(DMSO-d6)δppm0.85(3H，t，CH3)，1.25(2H，m，CH2CH3)，1.45(2H，m，CH2CH2CH3)，1.56(4H，m，cyclopentane-CH2)，1.84(2H，m，cyclopentane-CH2)，1.95(2H，m，cyclopentane-CH2)，2.09(2H，t，COCH2)，6.75(1H，brs，CONH2)，6.90(1H，brs，CONH2)，7.79(1H，brs，NHCO)。实施例32-丁基-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬烷-1-烯-4-酮(4)的制备取3(1696g，8.0mol)与正丁醇(9000ml)、水(1000ml)及Ba(OH)2·8H2O(7875g，25mol)混合后在60℃反应3小时，放冷。加入乙酸乙酯(1000ml)和水(1000ml)，搅动后分层，有机相分出，干燥，浓缩得淡黄色油状物4(1450g，93.4％)。1HNMR(CDCl3)δppm0.91(3H，t，CH3)，1.36(2H，m，CH2CH3)，1.63(2H，m，CH2CH2CH3)，1.87～1.95(8H，m，cyclopentane-CH2)，2.43(2H，t，COCH2)，9.60(1H，brs，NH)。4的盐酸盐mp244℃(分解)(美国专利US5541209报道mp 240℃)。
权利要求
1.一种生产2-丁基-1，3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮的改进的生产工艺，其特征在于其反应式为 化合物1的氰基在碱性条件下、稀的醇溶液中水解得化合物2，2不经分离直接将反应液冷却到-10℃以下，再将戊酰氯滴入反应液中，生成二酰胺3，3在正丁醇-水混合溶剂、Ba(OH)2的存在下进行环合反应得4。
2.根据权利要求1所述的生产2-丁基-1，3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮的改进的生产工艺，其特征在于化合物1在碱性条件下水解，所用的碱可为Ba(OH)2、KOH、NaOH、Mg(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、醇钠。
3.根据权利要求1所述的生产2-丁基-1，3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮的改进的生产工艺，其特征在于化和物1在碱性条件下水解，反应溶剂为不同比例的醇和水，醇可以为C1～C5低级醇，包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇，醇-水的比例为醇∶水＝1～9∶9～1(V∶V)。
4.根据权利要求1所述的生产2-丁基-1，3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮的改进的生产工艺其特征在于化合物3的环合反应在碱性条件下进行，碱为Ba(OH)2，碱的浓度为2～3.5mol/L，反应溶剂为不同比例的正丁醇和水，正丁醇-水的比例为醇∶水＝7～9∶3～1(V∶V)。
5.根据权利要求1所述的生产2-丁基-1，3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮的改进的生产工艺，其特征在于化合物1在碱性条件下水解后，不经分离中间产物，直接将反应液冷却到-10℃左右，滴加戊酰氯。
全文摘要
本发明涉及一种抗高血压药物厄贝沙坦(Irbesartan)的中间体的生产工艺改进。环戊酮经加成反应得1－氨基环戊氰，该氰化物在碱性条件下水解，再经酰化、环合得产物。本发明特征在于将现有技术中报道的用酸水解1－氨基环戊氰的氰基改为用碱水解，并且不经分离过程产物而直接与戊酰氯反应形成酯溶性大的中间体后再进行分离纯化。环合介质采用正丁醇—水—氢氧化钡体系，减少了副产物5的生成，从而降低了成本，简化了操作，提高了收率，保证了产品质量，使该工艺更好地适应工业化生产。
文档编号C07D235/00GK1429817SQ0114558
公开日2003年7月16日 申请日期2001年12月29日 优先权日2001年12月29日
发明者沈敬山, 李剑锋, 毛睿, 刘为四, 嵇汝运 申请人:中国科学院上海药物研究所, 上海特化医药化工有限公司