专利名称：抗肿瘤药物贝卡瑞特合成工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及有机化合物制备工艺改进，更具体地说是新药贝卡瑞特(bexarotene)的合成工艺改进。
背景技术：
Bexarotene的化学名为4-[1-(5，6，7，8-四氢-3，5，5，8，8-五甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸，是由美国Ligand制药公司研制，2000年1月15日在美国首次上市。商品名Targretin 1。 维A酸用于肺癌治疗，扩展了传统的药物类别，其受体与细胞内类固醇/甲状腺受体属同一个超家族。该受体是依赖配体的转录因子，分为两种亚群维A酸受体(RAR)和维A酸类X受体(RXR)。Ligand公司的药物bexarotene对维A酸受体具有选择生，其RXR与RAR选择性之比超过50倍。而RXR可与多种受体(如维D受体、甲状腺受体、维A酸受体RAR、及过氧化物酶体增生物激活受体PPAR)形成异二聚体，当它们被激活后就可以控制基因的表达，从而控制细胞分化和增生。在体外实验中，该药物能控制某些肿瘤细胞系的生长；在动物模型体内实验中，该药物能诱使乳腺瘤消退；在体内，该药物起调控细胞分化和增殖的作用，可以阻止克隆生长，但不如RAR特异性维A酸作用大。这些已经在人头颈部鳞癌的异种一种物的体内外实验中得到证实；另外，临床前实验也表明，对鼠乳腺癌能杀灭90％肿瘤细胞，与他莫昔芬的效果相似，72％肿瘤完全消退；另外，该药物，对胃癌的肿瘤细胞也有杀灭作用。
1997年，Miller等报道了对实体瘤的首次应用bexartene的I期实验，以检验该药物的临床赖受性和药物动力学。52例患者包括20例肺癌患者参与了这项口服bexanotene研究，其中，皮肤T细胞淋巴瘤疗效最佳，9例病人中有2例有显著疗效。另有两项开发性研究显示该药物对早期和晚期难治性皮肤T细胞淋巴瘤有效第一项研究中，对至少两种治疗方法无反应或不能耐受的早期皮肤T细胞淋巴瘤病人服用该药物300mg/m2/d后，28例病人中有15例(54％)获得全部或部分反应，而更高剂量组反应率为10/15例(67％)；第二项研究中，对94例至少一种全身性治疗方法无效的晚期皮肤T细胞淋巴瘤病人，56例接受该药物300mg/m2/d后有25例(45％)获得反应，另外35例接受较高剂量，有21例(55％)获得反应。
文献报道的合成bexarotene的方法(Boehem M.F.Zhang L.et al.J.Med.Chem.1994，37，2930-2941，Dawson et al US5466861)，是以2，5-二氯-2，5-二甲基己烷2和甲苯经傅-克反应得到1，2，3，4-四氢-1，1，4，4，6-五甲基萘3后，通过又一个傅-克反应和对-(甲氧甲酰)苯甲酰氯反应得4-[(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)羰基]苯甲酸甲酯4，然后以Wittig反应将酮羰基转化为双键、酯水解反应得4-[1-(5，6，7，8-四氢-3，5，5，8，8-五甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸1，即是bexarotene(反应式1如下)。 但是，其中涉及到的Wittig反应，反应条件苛刻如，严格的惰性气体保护，严格的无水溶剂处理等，在工业化的过程中难于操作，且使用三苯基磷，反应中原子不经济，产生大量的固体废弃物，包括磷化合物，工业化生产时对环境造成很大的污染，这在环境保护日益受到重视的今天是难以接受的。这些缺点是该方法难以克服的，因此，需要研制开发工业上优越的制备方法。
发明内容
本发明的目的是提供一条能减少环境污染，易于工业化操作的合成bexarotene的简便路线。
本发明通过以下步骤实施照文献方法〔Boehem M.F.Zhang L.et al.J.Med.Chem.1994，37，2930-2941〕，可以方便的制备得到化合物，4-[(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)羰基]苯甲酸6(反应式2如下)。 由格式试剂对化合物6的酮羰基进行亲核加成，得一个叔醇7，反应条件是温度-20-20℃，最好是0℃；溶剂可以是乙醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚；亲核试剂可以是CH3MgI、CH3MgBr、CH3MgCl、CH3Li；反应时间为10-24小时。后处理方法将反应混合物倾入冰水中，加20％稀盐酸酸化，用溶剂如乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷等萃取。Na2SO4或MgSO干燥，过滤、浓缩、石油醚-乙酸乙酯重结晶，得产物7 4-[1-羟基-1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)乙基]苯甲酸(反应式3如下)。 得化合物4-[1-羟基-1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)乙基]苯甲酸7后，对叔醇的脱水成烯方法较多，文献报道的方法如对甲苯磺酸-苯回流或50％硫酸-己烷两相脱水反应的常规方法对于我们的底物结果都不是很好，我们应用方法在适当的溶剂中，如苯，二氯甲烷，氯仿，丙酮，其中，苯，二氯甲烷优选，加入底物，对甲苯磺酸作脱水剂，于适当的温度，如室温—50℃，优选室温，搅拌就可干净的得到最终产物1，即bexarotene。本方法具有条件温和、易于操作、收率高、方便经济等优点。最好的条件是在苯溶液或二氯甲烷溶液中，室温搅拌2小时，得产品。后处理过滤、水洗、NaCl洗、干燥、浓缩；或者直接过滤、浓缩；石油醚-乙酸乙酯重结晶(反应式4如下)。 本发明的优点本发明具有反应易于操作、条件温和、原子经济、环境污染很少、收率高、便于工业化生产以及低成本的合成路线，解决了文献方法的条件难以控制、污染环境、成本高的缺点，从而提供了一条制备bexarotene的新方法。
本方法所得的各化合物，均由1H-NMR、MS、IR、元素分析鉴定。所得最终产物的1H-NMR、MS、IR、元素分析、熔点均和文献报道4-[1-(5，6，7，8-四氢-3，5，5，8，8-五甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸的分析数据一致。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明，但不对本发明做任何限制。
实施例1第一步氮气保护下，镁条6.38克，注入无水乙醚110毫升，冰浴下，滴加碘甲烷16.55毫升，搅拌，使镁条溶解，滴加化合物4-[(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)羰基]苯甲酸630克溶于300毫升无水乙醚的溶液，后室温搅拌过夜，TLC检测反应完毕后，将反应混合物倾入冰水中，用稀盐酸酸化至PH为1-2，分层，水相用乙酸乙酯或乙醚萃取，合并有机层，水洗，再用饱和食盐水洗，无水Na2SO4或MgSO4干燥，过滤，蒸除溶剂后，得4-[1-羟基-1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)乙基]苯甲酸7 23克。
化合物7的数据白色固体，熔点220℃.1HNMR(400MHz)1.26(s，3H)，1.27(s，3H)，1.33(s，6H)，1.70(s，4H)，1.92(s，6H)，7.00(s，1H)，7.42(d，J＝8.3Hz，2H)，7.55(s，1H)，8.03(d，J＝8.5Hz，2H).MS366(M-)，351(base)，333，245，165，149。
第二步取化合物4-[1-羟基-1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)乙基]苯甲酸710克，溶于30毫升无水苯，加入对甲苯磺酸3克，室温搅拌2-3小时，TLC检测反应完毕后，加入乙酸乙酯，水洗，饱和食盐水洗，Na2SO4或MgSO4干燥，过滤，蒸除溶剂后，得产品8克。
化合物1的数据MP230～232℃(文献值234℃)。1HMNR(400MHz)1.28(s，6H)，131(s，6H)，1.70(s，4H)，1.95(s，3H)，5.35(s，1H)，5.84(s，1H)，7.09(s，1H)，7.14(s，1H)，7.38(d，J＝7.8Hz，2H)，8.03(d，J＝8.3Hz，2H).MS348(M+)，333(base)，303，147。
实施例2将第一步反应的溶剂无水乙醚换为无水四氢呋喃，其他操作同于实施例1。
实施例3将第二步的溶剂无水苯换为无水二氯甲烷，其他操作同于实施例1。
实施例4将第二步的溶剂无水苯换为乙酸乙酯，其他操作同于实施例1。
实施例5第一步氮气保护下，化合物4-[(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)羰基]苯甲酸6 20克，溶于200毫升无水乙醚，冰浴下，滴加CH3Li试剂，72毫升(5％的乙醚溶液)，滴加完毕后，室温搅拌过夜，TLC检测反应完毕后，将反应混合物倾入冰水中，用稀盐酸酸化至PH为1-2，分层，水相用乙酸乙酯或乙醚萃取，合并有机层，用水洗，再用饱和食盐水洗，无水Na2SO4或MgSO4干燥，过滤，蒸除溶剂后，得4-[1-羟基-1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)乙基]苯甲酸716.5克。
第二步同于实施例1或3或4。
实施例6将实施例5第一步反应的溶剂无水乙醚换为无水四氢呋喃，其他操作同于实施例权利要求
1.一种由2，5-二氯-2，5-二甲基己烷和甲苯经傅克反应，又经过一傅克反应和对-(甲氧甲酰)苯甲酰氯反应制得中间体4-[(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)羰基]苯甲酸(6)的抗肿瘤药物贝卡瑞特合成工艺，特征在于中间体4-[(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)羰基]苯甲酸(6)由格式试剂在亲核试剂存在下对其酮羰基进行亲核加成得4-[1-羟基-1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)乙基]苯甲酸(7)，化合物4-[1-羟基-1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)乙基]苯甲酸(7)在脱水剂存在下，一定温度溶剂中进行脱水反应得bexarotene。
2.根据权利要求1所述的抗肿瘤药物贝卡瑞特合成工艺，其特征在于格式试剂对(6)的酮羰基进行亲核加成反应的溶剂为乙醚、THF、乙二醇二甲醚，亲核试剂为CH3MgI、CH3MgBr、CH3MgCl、CH3Li。
3.根据权利要求1所述的抗肿瘤药物贝卡瑞特合成工艺，其特征在于格式试剂对(6)的酮羰基进行亲核加成反应的温度为-20-20℃，最好为0℃，反应时间为10-24小时。
4.根据权利要求1所述的抗肿瘤药物贝卡瑞特合成工艺，其特征在于化合物4-[1-羟基-1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)乙基]苯甲酸在脱水剂为对甲苯磺酸存在下，反应溶剂为苯，二氯甲烷，氯仿，丙酮。
5.根据权利要求1所述的抗肿瘤药物贝卡瑞特合成工艺，其特征在于化合物4-[1-羟基-1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)乙基]苯甲酸在脱水剂为对甲苯磺酸存在下，反应温度为室温-50℃。
全文摘要
本发明提供一种抗肿瘤药物贝卡瑞特(bexarotene)的合成工艺。本发明采用以亲核加成－脱水反应替代现有文献中的witting反应方法，从而避免大量使用磷化合物造成操作困难，环境污染，原子不经济等缺点。
文档编号C07C63/49GK1429807SQ0114558
公开日2003年7月16日 申请日期2001年12月29日 优先权日2001年12月29日
发明者吕伟, 阳海, 朱勤 申请人:中国科学院上海药物研究所, 上海华拓医药科技发展有限公司