抗肿瘤活性的喹啉衍生物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域，本发明涉及喹啉衍生物在制备用于治疗抗肿瘤的药物组合 物的用途。具体而言，本发明涉及喹啉衍生物在治疗软组织肉瘤中的用途。
【背景技术】
[0002] 软组织肉瘤（Softtissuesarcomas,STS)是一组起源于间质细胞的罕见恶性肿 瘤，可发生于任何年龄，无明显性别差异，分布广泛，组织学表现各异。虽然STS在成人恶性 肿瘤中所占比例不到1 %，儿童恶性肿瘤的15 %，但约50 %的STS患者会发生远处转移甚至 死亡。
[0003] 软组织肉瘤的病因尚不明确，普遍认为是多因素引起，目前已知少部分遗传因素 与某些软组织肉瘤发病有一定的关系。STS的发展是一个由局部逐渐蔓延至全身的过程，主 要表现为肿胀和（或）深部肿块。发生于成人及部分儿童患者的软组织肉瘤局部期持续时 间较长。最常见的转移部位首先是肺，其次为骨和肝脏等器官，区域淋巴结较少累及。
[0004] 常见的软组织肉瘤包括恶性纤维组织细胞瘤、纤维肉瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、 横纹肌肉瘤、滑膜肉瘤。其他的软组织肉瘤还包括隆突性皮肤纤维肉瘤、恶性外周神经鞘 瘤、腺泡状软组织肉瘤、透明细胞肉瘤、血管肉瘤、恶性间叶瘤等。
[0005] 恶性纤维组织细胞瘤（简称恶纤组，malignantfibroushistiocytoma,MFH)是一 种起源于组织细胞的肉瘤，一般由组织细胞和成纤维细胞两者共同构成。
[0006] 纤维肉瘤（fibrosarcoma)是纤维细胞及其产生的纤维构成的恶性肿瘤，其形态 相对单一并具人字形（herringbone)结构。不包括来自兼性成纤维细胞的其它类型的肿 瘤，肿瘤的主要组成是保持产生网硬蛋白（reticulin，一种胶原蛋白前体，aprecursorof collagen)能力的退行发育的梭形细胞。
[0007] 脂肪肉瘤（liposarcorna)是一种软组织恶性肿瘤，其特征为瘤细胞向脂肪母细 胞分化，表现为存在不同分化阶段的非典型性脂肪母细胞。
[0008] 平滑肌肉瘤（Leiomyosaromaofsofttissue)是平滑肌细胞或具有向平滑肌分化 能力的间叶细胞发生的恶性肿瘤。
[0009] 横纹肌肉瘤（rhabdomyosarcomaRMS)是源于向横纹肌分化的原始间叶细胞，并由 不同分化程度的横纹肌母细胞组成的软组织恶性肿瘤。横纹肌肉瘤发病男性多于女性。发 病年龄跨度很大，从新生儿到高龄老人均可发病，儿童发病为最多。横纹肌肉瘤是软组织肉 瘤中恶性程度较高者，预后较差。
[0010] 滑膜肉瘤（synovialsarcoma,SS)是瘤细胞呈双相分化，上皮样细胞形成裂隙和 不典型腺腔，梭形细胞产生网状纤维和胶原纤维的一种恶性肿瘤。滑膜肉瘤的发病率在软 组织肉瘤中居中游水平。
[0011] 腺泡状软组织肉瘤（alveolarsoft-partsarcomaASPS)，是一种组织来源尚未明 确的软组织恶性肿瘤，具独特的组织学表现，呈腺泡状，为假性分泌样结构，是一种少见的 肿瘤。
[0012] 目前软组织肉瘤强调以手术为主的多学科综合治疗。低度恶性的软组织肉瘤通常 以手术或联合放疗为主要治疗手段，而对于远处转移的晚期软组织肉瘤患者，化疗则是主 要的治疗方法。由于STS常发生全身播散，早期可能发生肺转移，因此对孤立的肺转移灶仍 主张手术切除，其他均需进行药物治疗。对晚期难治且不适合手术或常用化疗药物耐药的 STS患者选择合适的药物治疗尤为重要。
[0013] 目前仅有少数几种化疗药物对STS有效，其中包括蒽环类药物如阿霉素、多柔比 星、表柔比星、吡柔比星等，烷化剂药物如环磷酰胺、异环磷酰胺、氨烯咪胺等。单药有效率 为14%~30%。一线化疗以阿霉素和异环磷酰胺的疗效最好。虽然上述药物均能有效治 疗STS，但是药物安全性、耐药性等限制了此类药物在晚期复发难治性STS治疗中的应用， 临床上迫切需要研发新型二线STS治疗药物。
[0014] 2012年4月，美国FDA批准葛兰素史克公司的帕唑帕尼（pazopanib，Votrient)用 于治疗曾接受化疗的晚期软组织肉瘤患者。
[0015]
[0016] 由于软组织肉瘤是一种罕见的多相群的肿瘤，治疗通常比较复杂，现有可提供治 疗药物和方案还比较有限。随着对肉瘤分子生物学性质的进一步理解，还需要进一步开发 更多特异性强、靶点专一、毒副作用小，疗效显著的新型治疗药物，以达到令人期待的治疗 效果。
【发明内容】
[0017] 一方面，本发明提供了一种治疗软组织肉瘤的方法，包括给予需要治疗的患者治 疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐。所述的软组织肉瘤包括常见的软组织肉瘤， 例如恶性纤维组织细胞瘤、纤维肉瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、滑膜肉瘤；以及 其他的软组织肉瘤，例如隆突性皮肤纤维肉瘤、恶性外周神经鞘瘤、腺泡状软组织肉瘤、透 明细胞肉瘤、血管肉瘤、恶性间叶瘤。
[0018] 在本发明的一个实施方案中，提供了一种治疗晚期软组织肉瘤的方法。在本发明 的一个实施方案中，提供了一种治疗曾接受过化疗的晚期软组织肉瘤的方法。
[0019] 化合物I的化学名为1_[[ [4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基）氧基-6-甲氧基 喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺，其具有如下的结构式：
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[0021] 化合物I可以以它的游离碱形式给药，也可以以其盐、水合物和前药的形式给药， 该前药在体内转换成化合物化合物I的游离碱形式。例如，以药学上可接受的盐形式给予 化合物I在本发明的范围内，按照本领域公知的方法由不同的有机酸和无机酸产生盐。
[0022] 在一些实施方案中，以化合物I盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以化合物 I一盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以化合物I二盐酸盐的形式给药。在一些实 施方案中，以化合物I盐酸盐的晶体形式给药。在特定的实施方案中，以化合物I二盐酸盐 的晶体形式给药。
[0023] 化合物I或其药学上可接受的盐可通过多种途径给药，该途径包括但不限于选自 以下的途径：口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、透颊、鼻内、经 吸入、阴道、眼内、经局部给药、皮下、脂肪内、关节内、腹膜内和鞘内。在一个特定的实施方 案中，通过口服给药。
[0024] 给予化合物I或其药学上可接受的盐的量可根据疾病的严重程度、疾病的响应、 任何治疗相关的毒性、患者的年龄和健康状态来确定。在一些实施方案中，给予化合物I或 其药学上可接受的盐的日剂量为8毫克至20毫克。在一些实施方案中，给予化合物I或其 药学上可接受的盐的日剂量为10毫克至16毫克。在一些实施方案中，给予化合物I或其 药学上可接受的盐的日剂量为10毫克至14毫克。在一个特定的实施方案中，给予化合物 I或其药学上可接受的盐的日剂量为10毫克。在一个特定的实施方案中，给予化合物I或 其药学上可接受的盐的日剂量为12毫克。在一个特定的实施方案中，给予化合物I或其药 学上可接受的盐的日剂量为14毫克。在一个特定的实施方案中，给予化合物I或其药学上 可接受的盐的日剂量为16晕克。
[0025] 化合物I或其药学上可接受的盐可以每日施用一次或多次。在一些实施方案中， 每天一次给予化合物I或其药学上可接受的盐。化合物I或其药学上可接受的盐也可以单 剂量形式给药。在一个实施方案中，每天给药1次，并且可以任选以单剂量每天给药1次。 在一个实施方案中，以单剂量的口服固体制剂每天给药一次。
[0026] 给药的周期可根据药物的活性、毒性以及患者的耐受性等来综合确定。在一些实 施方案中，每3周为一个治疗的周期，其中连续用药2周，停1周。
[0027] 在一个实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐是作为唯一的活性成分单独 给予患者的。
[0028] 另一方面，本发明提供了化合物I或其药学上可接受的盐在制备用于治疗软组织 肉瘤的药物中的用途。其中，所述的软组织肉瘤包括常见的软组织肉瘤，例如恶性纤维组织 细胞瘤、纤维肉瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、滑膜肉瘤；以及其他的软组织肉瘤， 例如隆突性皮肤纤维肉瘤、恶性外周神经鞘瘤、腺泡状软组织肉瘤、透明细胞肉瘤、血管肉 瘤、恶性间叶瘤。
[0029] 在