具有抗肿瘤活性的6-氧代-1,6-二氢-哒嗪衍生物与其他抗肿瘤化合物的组合的制作方法
【专利摘要】3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物与选自厄洛替尼、西妥昔单抗、阿普西柏、贝伐单抗的化合物联合的药物组合物。
【专利说明】具有抗肿瘤活性的6-氧代-1, 6-二氢-哒嗪衍生物与其他 抗肿瘤化合物的组合
[0001] 发明领域
[0002] 本发明涉及用于癌症病症的药物组合物，其包括与具有抗癌活性的选自厄洛 替尼（erlotinib)、西妥昔单抗（cetuximab)、阿普西柏（aflibercept)、贝伐珠单抗 (bevacizumab)的化合物组合的、具有抗癌活性的化合物，即3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌 啶-4-基甲氧基）-嘧啶-2-基]-苄基} -6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基）-苄腈或其药 学上可接受的盐和/或溶剂化物。
[0003] 发明背景 本发明的目的是寻找具有重要特性的新药物组合物，特别是可用于制备药物的药物组 合物。
[0004] 此外，本发明的目标是用于预防和治疗恶性肿瘤（包括但不限于实体瘤癌症、淋 巴系统或血液系统的癌症）的新组合物。
[0005] 业已发现，按照本发明的药物组合物及其药学上可接受的盐和/或溶剂化物具有 非常有价值的药理学特性，同时耐受性良好。
[0006] 靶向疗法选择性地抑制肿瘤中的特定靶标。通过将这些靶向疗法与标准护理 (SoC)结合，SoC活性可以得到提高。已经发现，通过将3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲 氧基）-嘧啶-2-基]-苄基} -6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基）-苄腈或其药学上可接受的 盐和/或溶剂化物与厄洛替尼、西妥昔单抗、阿普西柏或B20-4. 1 (贝伐珠单抗（avastin?) 的鼠版本）组合，厄洛替尼、西妥昔单抗、阿普西柏或B20-4. 1在异种移植中的活性得到提 商。
[0007] 与单一疗法相比，NSCLC(非小细胞肺癌）异种移植模型中的疗效增强。观察到联 合药物组的疗效增强而不增加毒性。
[0008] 现有技术
[0009] 3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基）-嘧啶-2-基]-苄基}-6_氧 代-1，6-二氢-哒嗪-3-基）-苄腈已描述于W0 2009/006959 A1中。
[0010] 3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）-嘧啶-2-基]-苄基}-6_氧 代-1，6-二氢-哒嗪-3-基）-苄腈盐酸盐水合物已描述于W0 2009/007074 A1中。
[0011] 西妥昔单抗（Erbitux)是已知的嵌合（小鼠/人）单克隆抗体，一种表皮生长因 子受体（EGFR)抑制剂，经静脉输注给药用于治疗转移性结肠直肠癌和头颈癌。
[0012] 盐酸厄洛替尼（商品名Tarceva)是用于治疗非小细胞肺癌、胰腺癌和几种其他类 型癌症的药物。它是可逆的酪氨酸激酶抑制剂，其作用于表皮生长因子受体（EGFR)。
[0013] 阿普西柏是美国批准用于治疗湿性黄斑变性的融合蛋白。它正在研发用于治疗癌 症。它是血管内皮生长因子的抑制剂。其用于结合VEGF-A、VEGF-B和胎盘生长因子（PIGF)。
[0014] B20-4. 1是贝伐珠单抗的鼠特定版本。贝伐珠单抗（商品名Avastin，Genentech/ Roche)是阻断血管生成（新血管的生成）的药物。它通常用于治疗各种各样的癌症，包括 结肠直肠癌、肺癌、乳腺癌、肾癌和成胶质细胞瘤。
[0015] 贝伐珠单抗是抑制血管内皮生长因子A(VEGF-A)的人源化单克隆抗体。VEGF-A是 在各种各样疾病、尤其是癌症中刺激血管生成的化学信号。在美国贝伐珠单抗是第一个临 床上使用的血管生成抑制剂。
[0016] 发明概述 本发明涉及3- (1- {3- [5- (1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）-嘧啶-2-基]-苄基} -6-氧 代-1，6-二氢-哒嗪-3-基）-苄腈或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物与选自厄洛替 尼、西妥昔单抗、阿普西柏、贝伐珠单抗的化合物组合的药物组合物。
[0017] 此外，本发明涉及3- (1- {3- [5- (1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）-嘧啶-2-基]-苄 基} -6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基）-苄腈盐酸盐水合物与选自厄洛替尼、西妥昔单抗、 阿普西柏、贝伐珠单抗的化合物组合的药物组合物。
[0018] 此外，本发明涉及3-(1-{3_[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）_嘧啶-2-基]-苄 基} -6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基）-苄腈或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物与厄 洛替尼组合的按照权利要求1的药物组合物。
[0019] 此外，本发明涉及3-(1-{3_[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）_嘧啶-2-基]-苄 基} -6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基）-苄腈或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物与西 妥昔单抗组合的按照权利要求1的药物组合物。
[0020] 此外，本发明涉及3- (1- {3- [5- (1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）-嘧啶-2-基]-苄 基} -6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基）-苄腈或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物与阿 普西柏组合的按照权利要求1的药物组合物。
[0021] 此外，本发明涉及3-(1-{3_[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）_嘧啶-2-基]-苄 基} -6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基）-苄腈或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物与贝 伐珠单抗组合的按照权利要求1的药物组合物。
[0022] 此外，本发明涉及3- (1- {3-[5- (1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）-嘧啶-2-基]-苄 基} -6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基）-苄腈盐酸盐水合物与厄洛替尼组合的按照权利要 求1的药物组合物。
[0023] 此外，本发明涉及3- (1- {3-[5- (1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）-嘧啶-2-基]-苄 基} -6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基）-苄腈盐酸盐水合物与西妥昔单抗组合的按照权利 要求1的药物组合物。
[0024] 此外，本发明涉及3- (1- {3-[5- (1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）-嘧啶-2-基]-苄 基} -6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基）-苄腈盐酸盐水合物与阿普西柏组合的按照权利要 求1的药物组合物。
[0025] 此外，本发明涉及3- (1- {3-[5- (1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）-嘧啶-2-基]-苄 基} -6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基）-苄腈盐酸盐水合物与贝伐珠单抗组合的按照权利 要求1的药物组合物。
[0026] 此外，本发明涉及3-(1-{3_[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）_嘧啶-2-基]-苄 基} -6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基）-苄腈或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物与选 自厄洛替尼、西妥昔单抗、阿普西柏、贝伐珠单抗的化合物组合的药物组合物，其用于治疗 选自头、颈、眼、口、咽喉、食道、支气管、喉、咽、胸、骨豁、肺、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、子 宫、子宫颈、乳房、卵巢、睾丸或其他生殖器官、皮肤、甲状腺、血液、淋巴结、肾、肝、胰腺、脑、 中枢神经系统癌症、实体瘤和血源性肿瘤的病症。
[0027] 此外，本发明涉及用于治疗癌症的3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基）_嘧 啶-2-基]-苄基} -6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基）-苄腈或其药学上可接受的盐和/ 或溶剂化物，其中该药物将与具有抗癌活性的选自厄洛替尼、西妥昔单抗、阿普西柏、贝伐 珠单抗的化合物联合使用。
[0028] 此外，本发明涉及3- (1- {3-[5- (1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）-嘧啶-2-基]-苄 基} -6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基）-苄腈或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物在制 备用于治疗癌症的药物中的用途，其中该药物将与选自厄洛替尼、西妥昔单抗、阿普西柏、 贝伐珠单抗的化合物联合使用。
[0029] 此外，本发明涉及3-(1-{3_[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）_嘧啶-2-基]-苄 基} -6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基）-苄腈盐酸盐水合物在制备用于治疗癌症的药物中 的用途，其中该药物将与选自厄洛替尼、西妥昔单抗、阿普西柏、贝伐珠单抗的化合物联合 使用。
[0030] 此外，本发明涉及3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基）-嘧啶-2-基]-苄 基} _6_氧代-1，6-二氢-咕嗪_3_基）-节臆盐酸盐水合物在制备用于治疗选自结肠直肠 癌、肺癌、乳腺癌、肾癌和成胶质细胞瘤的癌症的药物中的用途，其中该药物将与选自厄洛 替尼、西妥昔单抗、阿普西柏、贝伐珠单抗的化合物联合使用。
[0031] 此外，本发明涉及3-(1-{3_[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）_嘧啶-2-基]-苄 基} -6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基）-苄腈盐酸盐水合物在制备用于治疗EGFR依赖性 癌症的药物中的用途，其中该药物将与选自厄洛替尼、西妥昔单抗、阿普西柏、贝伐珠单抗 的化合物联合使用。
[0032] 此外，本发明涉及3- (1- {3-[5- (1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）-嘧啶-2-基]-苄 基} -6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基）-苄腈盐酸盐水合物在制备用于治疗肺癌的药物的 用途，其中该药物将与选自厄洛替尼、西妥昔单抗、阿普西柏、贝伐珠单抗的化合物联合使 用。
[0033] 此外，本发明涉及3- (1- {3-[5- (1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）-嘧啶-2-基]-苄 基} _6_氧代-1，6-二氢-咕嗪_3_基）-节臆盐酸盐水合物在制备用于治疗选自小细胞肺 癌（SCLC)、非小细胞肺癌（NSCLC)、头颈部鳞状细胞癌（SCCHN)的癌症的药物中的用途，其 中该药物将与选自厄洛替尼、西妥昔单抗、阿普西柏、贝伐珠单抗的化合物联合使用。
[0034] 此外，本发明涉及上述用途，其中按每周250 mg至12500 mg的量、优选按 每周800 mg至8000 mg的量、特别优选按每周500 mg至2000 mg的量，向患者施用 3- (1- {3- [5- (1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）-嘧啶-2-基]-苄基} -6-氧代-1，6-二氢-哒 嗪-3-基）_苄腈或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物、或3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌 啶-4-基甲氧基）-嘧啶-2-基]-苄基} -6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基）-苄腈盐酸盐 水合物。
[0035] 按照本发明，治疗活性成分还可借助于药盒来提供，所述药盒含有于单独包装 或在分开的容器内含有3- (1- {3-[5- (1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）-嘧啶-2-基]-苄 基} -6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基）-苄腈或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，和 具有抗癌活性的选自厄洛替尼、西妥昔单抗、阿普西柏、贝伐珠单抗的化合物的包装。
[0036] 使用这些组合的疗法还可任选包括放射疗法。本发明还涉及新的治疗形式，包括 在放射疗法之前开始施用3-(1-{3_[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）-嘧啶-2-基]-苄 基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基）_苄腈或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
[0037] 在包括于放射疗法之前开始施用3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）_嘧 啶-2-基]-苄基} -6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基）-苄腈或其药学上可接受的盐和/ 或溶剂化物的这种新治疗形式中，优选的特征为3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧 基）-嘧啶-2-基]-苄基} -6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基）-苄腈或其药学上可接受的 盐和/或溶剂化物在另外的癌症治疗剂给药之前和/或给药期间施用，优选至少在治疗方 案的重要阶段施用。在本文中，按照本发明放射或放射疗法优选应被理解为癌症治疗剂。
[0038] 本发明还涉及旋光形式（立体异构体）、对映异构体、外消旋体、非对映异构体和 这些化合物的水合物与溶剂化物。
[0039] 本发明还涉及所述化合物的盐的溶剂化物，例如盐酸盐的单水合物或二水合物。
[0040] 术语所述化合物的溶剂化物是指所述化合物的惰性溶剂分子加成物，它的形成是 由于其相互吸引力所致。溶剂化物为，例如单或二水合物或醇化物。
[0041 ] 表达语"有效量"表示药物或活性成分在组织、系统、动物或人中引起例如由研究 者或医生寻求或需要的生物学反应或医学反应的量。
[0042] 此外，表达语"治疗有效量"表示与相应的未接受该量的受治疗者相比具有下列影 响的量：改善治疗、康复、预防或消除疾病、综合征、病况、不适、障碍或副作用，或还减少疾 病、不适或障碍的发展。
[0043] 表达语"治疗有效量"还包括有效提高正常生理学功能的量。
[0044] 药物盐和其他形式 按照本发明的所述化合物可以其最终的非盐形式使用。另一方面，本发明还包括这些 化合物以其药学上可接受的盐形式的应用，所述盐形式可通过本领域熟知的方法由各种各 样的有机和无机酸和碱衍生。式I化合物的药学上可接受的盐形式在很大程度上通过常规 方法制备。如果式I化合物含有羧基，则其适当的盐中的一种可通过将该化合物与适当的 碱反应以得到相应的碱加成盐来制备。这些碱为：例如碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢 氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，诸如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇盐，例如乙醇 钾和丙醇钠；和各种各样的有机碱，诸如哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。式I化合物的 铝盐同样包括在内。就式I的某些化合物而言，酸加成盐可通过用药学上可接受的有机酸 和无机酸处理这些化合物而形成，所述有机酸和无机酸例如为：齒化氢，诸如氯化氢、溴化 氢或碘化氢，其他无机酸及其相应的盐，诸如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等，和烷基磺酸盐和 单芳基磺酸盐，诸如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐，和其他有机酸及其相应的盐，诸如 乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏 血酸盐等。相应地，化合物的药学上可接受的酸加成盐包括如下：乙酸盐、己二酸盐、海藻 酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐（苯磺酸盐（besylate))、硫酸氢盐、亚硫 酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯代苯甲酸盐、柠檬酸盐、 环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、 延胡索酸盐、半乳糖二酸盐（得自粘酸）、半乳糖醛酸盐、葡庚酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘 油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、 2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸 盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟 酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐（pectinate)、过硫酸盐、苯基乙酸 盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、酞酸盐，但这不代表限制。
[0045] 此外，按照本发明化合物的碱盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁（III)盐、铁（II) 盐、锂盐、镁盐、锰（III)盐、锰（II)盐、钾盐、钠盐和锌盐，但这并不意味代表限制。上述 盐之中，优选铵盐；碱金属盐钠盐和钾盐，和碱土金属盐钙盐和镁盐。由药学上可接受的有 机无毒碱衍生的化合物的盐包括伯胺、仲胺和叔胺，取代胺，还包括天然发生的取代的胺、 环状胺和碱性离子交换树脂的盐，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、Ν，Ν' -二 苄基乙二胺（苄星青霉素）、二环己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨 基乙醇、乙醇胺、乙二胺、Ν-乙基吗啉、Ν-乙基哌啶、还原葡糖胺、葡糖胺、组氨酸、海巴明 (hydrabamine)、异丙胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、Ν-甲基-D-葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌陡、 聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三（羟甲基）甲基 胺（氨丁三醇），但这并不意味代表限制。
[0046] 含有碱性含氮基团的本发明化合物可使用试剂诸如（(；_(；)烷基卤，例如甲基、乙 基、异丙基和叔丁基氣、漠和鹏；一 (C「C4)烧基硫酸盐，例如_甲基、_乙基和_戊基硫酸 盐；（C1(I_C 18)烧基1?，例如癸基、十_烧基、月桂基、肉?蓮基和硬脂基氣、漠和鹏；和芳基 (Ci-C；)烷基釓例如苄基氯和苯乙基溴来季铵化。水溶性和油溶性的本发明化合物都可使 用这些盐来制备。
[0047] 优选的上述药用盐包括乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、葡 糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙基磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺、硝酸 盐、油酸盐、膦酸盐、新戊酸盐、磷酸钠盐、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代 苹果酸盐、甲苯磺酸盐和氨丁三醇，但这并不意味代表限制。
[0048] 特别优先选择盐酸盐、二盐酸盐、氢溴酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、硫酸盐 和琥珀酸盐。
[0049] 碱性化合物的酸加成盐可按常规方式通过使游离碱形式接触足够量的所需酸而 形成盐来制备。游离碱可按常规方式通过使盐形式与碱接触并分离游离碱而重新形成。游 离碱形式在某些方面就某些物理性质，诸如在极性溶剂中的溶解性而言与其相应的盐形式 不同；然而，为了本发明的目的，盐在其它方面相当于其相应的游离碱形式。
[0050] 如上所述，化合物的药学上可接受的碱加成盐用金属或胺，诸如碱金属和碱土金 属或有机胺来形成。优选的金属为钠、钾、镁和I丐。优选的有机胺为Ν, Ν'-二节基乙二胺、 氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、Ν-甲基-D-葡糖胺和普鲁卡因。
[0051] 按照本发明的酸性化合物的碱加成盐按常规方式通过使游离酸形式与足够量的 所需碱接触而形成盐来制备。游离酸可按常规方式通过使盐形式与酸接触并分离游离酸 而重新形成。游离酸形式在某些方面就某些物理性质，诸如在极性溶剂中的溶解性而言与 其相应的盐形式不同；然而，为了本发明的目的，盐在其它方面则相当于其相应的游离酸形 式。
[0052] 如果按照本发明的化合物含有超过一个能够形成该类型的药学上可接受的盐的 基团，那么本发明还包括复式盐。典型的复式盐形式包括例如酒石酸氢盐、二乙酸盐、二延 胡索酸盐、二葡甲胺、二磷酸盐、二钠盐和三盐酸盐，但这并不意味代表限制。
[0053] 关于上文所述，可以看到在本上下文联系中表达语"药学上可接受的盐"是指含有 一种盐形式的式I化合物的活性成分，特别是在与之前使用的活性成分的游离形式或活性 成分的任何其他盐形式相比，该盐形式给予活性成分改进的药代动力学性质的情况下。活 性成分的药学上可接受的盐形式还可首次提供给该活性成分在以前没有的所需药代动力 学性质，甚至可能在其体内治疗功效方面对该活性成分的药效学有积极的影响。
[0054] 此外，本发明涉及含有至少一种化合物和/或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互 变异构体和立体异构体（包括其所有比例的混合物）和任选的赋形剂和/或辅助剂的药 物。
[0055] 药物制剂可以剂量单位的形式施用，其每剂量单位含有预定量的活性成分。这样 的单位可含有例如0.5 mg至1 g、优选1 mg至700 mg、特别优选5 mg至100 mg的本发明 化合物，取决于所治疗的病况、给药方法和患者的年龄、体重和状况，或药物制剂可以剂量 单位的形式施用，其每剂量单位含有预定量的活性成分。优选的剂量单位制剂是含有如上 文所示的日剂量或分剂量、或其相应部分的活性成分的制剂。此外，该类型的药物制剂可使 用本药学领域中通常已知的方法来制备。
[0056] 药物制剂可适应于通过任何所需适当的方法来给药，例如经口腔（包括颊或舌 下）、直肠、鼻、局部（包括颊、舌下或经皮）、阴道或胃肠外（包括皮下、肌内、静脉内或皮 内）的方法来给药。这样的制剂可用药学领域已知的所有方法，通过例如将活性成分与赋 形剂或辅助剂混合来制备。
[0057] 适应于口服给药的药物制剂，可以分开的单位施用，所述分开的单位为诸如，例如 胶囊或片剂；散剂或颗粒剂；含水液体或非水液体中的溶液或混悬剂；可食用泡沫或泡沫 食物；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。
[0058] 因此，例如，就以片剂或胶囊形式口服给药而言，活性成分组分可与口服、无毒和 药学上可接受的惰性赋形剂（诸如，例如乙醇、甘油、水等）混合。散剂通过粉碎所述化合 物至适当的微细大小并将其与以类似方式粉碎的药物赋形剂（诸如，例如可食用的碳水化 合物，诸如，例如淀粉或甘露醇）混合来制备。矫味剂、防腐剂、分散剂和染料同样可存在。 [0059] 胶囊通过如上文所述制备粉末混合物并随后填充成形的明胶壳来制备。助流剂和 润滑剂，诸如，例如高度分散的硅酸、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体形式的聚乙二醇，可 在填充操作前加入所述粉末混合物中。在获得胶囊之后同样可加入崩解剂或增溶剂，诸如 例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠，以便提高药物利用度。
[0060] 此外，如果需要或必要，适当的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及染料同样可掺入混合 物中。适当的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖，诸如，例如葡萄糖或β-乳糖、由玉米制成的 甜味剂、天然橡胶和合成橡胶，诸如，例如阿拉伯树胶、黄芪胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素、 聚乙二醇、蜡等。这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙 酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但其不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂 如下形成：例如，制备粉末混合物，将混合物制成颗粒或干压，加入润滑剂和崩解剂，并挤压 整个混合物以获得片剂。粉末混合物如下制备：如上文所述将以适当的方式粉碎的化合物 与稀释剂或碱混合，任选与以下成分混合：粘合剂，诸如例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶 或聚乙烯吡咯烷酮，溶解阻滞剂，诸如例如石錯，吸收促进剂，诸如例如季铵盐，和/或吸收 齐?，诸如例如膨润土、高岭土或磷酸氢二钙混合来制备。粉末混合物可通过用粘合剂（诸如 例如糖浆、淀粉糊剂、阿卡迪亚黏液或纤维素溶液或聚合物材料）将其润湿并经过筛挤压 来形成颗粒。作为制粒的备选方案，可将粉末混合物通过压片机，获得非统一形状的团块， 将其破碎以形成颗粒。该颗粒可通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油润滑以便防止粘 到片剂铸模上。然后挤压经润滑的混合物以获得片剂。按照本发明的化合物还可与自由流 动的惰性赋形剂混合，然后直接挤压获得片剂，而不进行制粒或干压步骤。可存在由虫胶密 封层、糖或高分子材料层和光滑蜡层组成的透明或不透明保护层。染料可加入这些涂层中 以便能够区分不同的剂量单位。
[0061] 口服液，诸如例如溶液、糖浆和酏剂可以剂量单位的形式制备，以便指定的量包含 预定量的所述化合物。糖浆可通过使化合物溶解在适当矫味剂的水溶液中制备，而酏剂使 用无毒醇溶媒来制备。混悬剂可通过在无毒溶媒中分散化合物来制备。同样可加入增溶剂 和乳化剂（诸如例如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨糖醇醚）、防腐剂、香味添加剂（诸 如例如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其他人造甜味剂）等。
[0062] 如果需要，口服给药的剂量单位制剂可被封装入微胶囊中。该制剂还可以延长或 延迟释放这样的方式制备，诸如例如通过将颗粒状材料包覆或埋入聚合物、蜡等中来制备。 [0063] 所述化合物及其盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体还可以脂质体传递系统 (诸如例如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡）的形式施用。脂质体可由各种各样的磷脂 (诸如例如胆固醇、十八烷胺或磷脂酰胆碱）来形成。
[0064] 所述化合物及其盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体还可使用单克隆抗体作 为单独载体来递送，其中所述化合物分子偶联至单克隆抗体上。所述化合物还可偶联至作 为靶向药物载体的可溶性聚合物上。这样的聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚 羟基丙基甲基丙烯酰胺基酚、聚羟乙基天冬酰胺基酚或聚氧化乙烯聚赖氨酸，被棕榈酰基 取代。所述化合物还可偶联至一类适合获得药物控释的可生物降解性聚合物，例如聚乳酸、 聚ε -己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的 交联或两亲嵌段共聚物。
[0065] 适于经皮给药的药物制剂可作为与接受者的表皮有延长的紧密接触的独立硬膏 剂来施用。因此，例如活性成分可经离子电渗疗法从硬膏剂递送，如于Pharmaceutical Research, 3(6)，318 (1986)中概括描述的。
[0066] 适于局部给药的药物化合物可配制为软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、散剂、溶液 齐IJ、糊剂、凝胶、喷雾剂、气雾剂或油。
[0067] 对于眼或其他外部组织例如口和皮肤的治疗，优选所述制剂作为局部软膏剂或乳 膏剂施用。就产生软膏剂的制剂而言，活性成分可与石蜡或水可混溶性乳膏基一起使用。或 者，活性成分可配制以得到具有水包油乳膏基或油包水基的乳膏剂。
[0068] 适于眼局部给药的药物制剂包括滴眼剂，其中的活性成分溶解或悬浮于适当的载 体，特别是含水溶剂中。
[0069] 适于口局部给药的药物制剂包括锭剂、软锭剂和漱口剂。
[0070] 适于直肠给药的药物制剂可以栓剂或灌肠剂的形式施用。
[0071] 适于鼻腔给药的药物制剂，其中载体物质是含有粒径在例如20-500微米的范围 内的粗粉的固体，其采用鼻吸的方式施用，即通过从靠近鼻的含有粉末的容器经鼻道快速 吸入来施用。作为用液体作为载体物质的鼻喷雾剂或滴鼻剂给药的适当制剂含有活性成分 的水溶液或油溶液。
[0072] 适于经吸入给药的药物制剂含有细颗粒粉尘或烟雾，其可通过各种各样类型的具 有气雾剂的加压分配器、喷雾器或吹药器来产生。
[0073] 适于阴道给药的药物制剂可作为阴道栓、卫生棉条、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂 或喷雾制剂给药。
[0074] 适于胃肠外给药的药物制剂包括：含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质的含水和 非水无菌注射液，借助于溶质使制剂与待治疗的受治疗者的血液等渗；和含水和非水无菌 混悬剂，其含有混悬介质和增稠剂。该制剂可在单剂量或多剂量容器（例如密封安瓿瓶和 小瓶）中施用，并以冷冻干燥（冻干的）状态储存，因此仅需要在临用前加入无菌载体液 体，例如注射用水。根据配方制备的注射溶液和混悬剂可由无菌粉末、颗粒和片剂制备。
[0075] 不言而喻，除了上文具体提及的成分之外，制剂还可含有本领域中与制剂的特殊 类型有关的其他常见的药剂；因此，例如适合口服给药的制剂可含有矫味剂。
[0076] 化合物的治疗有效量取决于多种因素，包括例如，动物的年龄和体重、需要治疗的 精确病症、及其严重性、制剂的性质和给药方法，并最终由治疗医生或兽医确定。然而，按照 本发明化合物的有效量范围通常是每天〇. 1 - 1〇〇 mg/kg受治疗者（哺乳动物）体重，且 范围尤其通常是每天1 一 10 mg/kg体重。因此，对于体重70 kg的成年哺乳动物而言每天 实际量通常为70 - 700 mg，其中该量可以每天单剂量或通常以一连串分剂量（诸如例如 二、三、四、五或六个分剂量）施用，因此每天总剂量是相同的。其盐、溶剂化物、互变异构体 和立体异构体的有效量可按照本发明化合物本身有效量的分数来确定。可以假定相似的剂 量适于治疗上文提及的其他病症。
[0077] 该类型的联合治疗可借助于同时、连续或分开配发单个治疗组分来获得。该类型 的组合产品使用本发明化合物。
[0078] 本文所定义的抗癌治疗可作为单一治疗来应用，或除了本发明的组合物以外还可 包括常规手术或放射疗法。
[0079] 本文所使用的"治疗"表示全部或部分缓解与障碍或疾病相关的症状，或放缓或终 止那些症状进一步发展或恶化，或在有发生所述疾病或障碍风险的受治疗者中阻止或预防 所述疾病或障碍。
[0080] 与所述化合物有关的术语"有效量"可表示能够全部或部分缓解与障碍或疾病相 关的症状、或放缓或终止那些症状进一步发展或恶化，或在患有本文公开的疾病（诸如癌 症）或有发生所述疾病风险的受治疗者中防止或提供预防疾病或障碍的量。
[0081] 术语"治疗有效的"或"治疗有效量"是指有效治疗哺乳动物的疾病或障碍的药物 的量。就癌症而言，所述药物的治疗有效量可减少癌细胞的数量；减小肿瘤大小；抑制（即 在一定程度上减缓并优选阻止）癌细胞浸润入外周器官；抑制（即在一定程度上减缓并 优选阻止）肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；和/或在一定程度上减轻一种或多种 与癌症有关的症状。对于药物可阻止已有癌细胞生长和/或杀死已有癌细胞的程度，它可 以是细胞抑制性的和/或细胞毒性的。对于癌症治疗，疗效例如可通过评估疾病发展时间 (TTP)和/或确定反应速率（RR)来测定。
[0082] 优选厄洛替尼、西妥昔单抗、阿普西柏、贝伐珠单抗每周施用一次，优选静脉输注。 优选初始剂量为每平方米体表100 - 1000 mg，特别优选每平方米体表200 - 600 mg。随 后剂量为每平方米体表50 - 600 mg，特别优选每平方米体表100 - 400 mg。
[0083] 用途 本发明化合物适合作为用于哺乳动物（尤其是人类）的药物活性成分，治疗免疫调节 性疾病和应激反应激酶诱导的疾病。这些疾病包括恶性肿瘤，包括但不限于实体瘤癌症、淋 巴系统或血液系统癌症、肿瘤细胞的增殖、促进实体瘤生长的病理性新血管生成（或血管 生成）、神经退行性疾病（阿尔茨海默病、核心脱髓鞘疾病多发性硬化症等）、免疫相关疾病 比如关节炎、牛皮癣、狼疮或其他自身免疫疾病、以及慢性感染。
[0084] 本发明包括所述化合物和/或其生理学上可接受的盐和溶剂化物用于制备治疗 或预防癌症的药物的用途。治疗的优选癌选自脑癌、泌尿生殖道癌、淋巴系统癌、胃癌、喉癌 和肺癌。另一组优选形式的癌为单核细胞白血病、肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、成胶质细胞 瘤、黑色素瘤和乳腺癌。另一组优选形式的癌包括但不限于宫颈癌、成神经细胞瘤、睾丸癌、 巨球蛋白血症和肉瘤。
[0085] 本发明特别涉及化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体和立体异 构体，包括其所有比例的混合物，其用于治疗恶性肿瘤（实体瘤癌症、淋巴或血液系统癌症 等）、神经退行性疾病、免疫相关障碍比如关节炎、牛皮癣、狼疮、多发性硬化或其他自身免 疫疾病、以及慢性感染。
[0086] 特别优选治疗疾病的用途，其中该疾病为恶性肿瘤。
[0087] 恶性肿瘤优选选自肺、鳞状上皮、膀胱、胃、肾、头颈、食道、子宫颈、甲状腺、肠、肝 脏、脑、前列腺、泌尿生殖道、淋巴系统、胃和/或喉的肿瘤。
[0088] 此外，恶性肿瘤优选选自肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、结肠癌和乳 腺癌。
[0089] 此外，优选治疗血液系统和免疫系统的恶性肿瘤的用途，优选治疗选自急性髓性 白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴白血病和/或慢性淋巴白血病的肿瘤。
[0090] 化合物可用于治疗或预防的代表性的癌症包括但不限于头、颈、眼、口、咽喉、食 道、支气管、喉、咽、胸、骨、肺、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、子宫、子宫颈、乳房、卵巢、睾丸 或其他生殖器官、皮肤、甲状腺、血液、淋巴结、肾、肝、胰腺、脑、中枢神经系统的癌症、实体 瘤和血源性肿瘤。
[0091] 此外，本发明特别涉及用于治疗和/或预防癌症的化合物， 其中有待治疗的癌症是实体瘤或血液系统和免疫系统的肿瘤。
[0092] 此外，本发明特别涉及用于癌症治疗和/或预防的化合物，其中该肿瘤源于急性 髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴白血病和/或慢性淋巴白血病。
[0093] 此外，本发明特别涉及用于治疗和/或预防癌症的化合物，其中实体瘤源自上皮、 膀胱、胃、肾、头颈、食道、子宫颈、甲状腺、肠、肝、脑、前列腺、泌尿生殖道、淋巴系统、胃、喉、 骨（包括软骨肉瘤和尤文肉瘤）、生殖细胞（包括胚胎组织肿瘤），和/或肺的肿瘤，源自单 核细胞白血病、肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、纤维神经瘤、血管肉瘤、乳腺癌 和/或恶性黑色素瘤。
[0094] 所公开的化合物可与其他已知的治疗剂（包括抗癌剂）联合施用。这里所使用的 术语"抗癌剂"涉及向癌症患者施用的用于治疗癌症的任何药剂。
[0095] 与单一疗法相比，在NSCLC异种移植模型中的疗效提高。观察到联合用药组疗效 提高，而毒性没有增加，如动物没有显著的体重减轻所示。
[0096] 与西妥昔单抗组合： 方法：给雌性CD-1裸鼠￠-8周龄）皮下注射人类H1975 NSCLC肿瘤细胞并在肿瘤形成 之后将其分成4组（一组九只动物）。每天单独向相应的各组口服施用3-(1-{3-(5-(1-甲 基-哌啶-4-基甲氧基）-嘧啶-2-基]-苄基} -6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基）-苄 腈盐酸盐水合物（l〇〇mg/kg)或每周腹腔内施用一次西妥昔单抗（15mg/kg)，或两种药 物同时施用，施用三周。治疗结束时计算T/C值，并观察肿瘤再生长。结果：单一施用的 3- (1- {3- [5- (1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）-嘧啶-2-基]-苄基} -6-氧代-1，6-二氢-哒 嗪-3-基）_苄腈盐酸盐水合物是无活性的，而西妥昔单则是有活性的，T/C值为13%，诱导 肿瘤生长延迟CTCD)21天。两种药剂的组合是有活性的，T/C值为-1%，且TCD为42天。所 有治疗都耐受良好。
[0097] 与厄洛替尼组合： 方法：向雌性⑶-1裸鼠（6-8周龄）皮下注射人类NCI-H441 NSCLC肿瘤细胞， 并在肿瘤形成之后将其分成4组（一组十只动物）。分组单独向相应各组口服施用 3- (1- {3- (5- (1-基-哌啶-4-基甲氧基）-嘧啶-2-基]-苄基} -6-氧代-1，6-二氢-哒 嗪-3-基）_苄腈盐酸盐水合物（100mg/kg-用药5天并停药2天）或施用厄洛替尼（初 始40mg/kg随后30mg/kg(MTD) -用药4天并停药4天，随后用药3天并停药4天）或两种 药物同时施用，施用18天。治疗结束时计算T/C值并观察肿瘤再生长。结果：单一施用的 3- (1- {3- [5- (1-基-哌啶-4-基甲氧基）-嘧啶-2-基]-苄基} -6-氧代-1，6-二氢-哒 嗪-3-基）-苄腈盐酸盐水合物是有活性的，T/C值为20%且TCD为16天。厄洛替尼是无活 性的（T/C为82%)。两种药剂的组合导致抗肿瘤活性增强，T/C值为-36%且TCD为27天。 两种药剂联用耐受性良好，因为与厄洛替尼单一治疗组相比，联合用药组没有观察到显著 的体重减轻。统计计算已在第7天完成，这一天是厄洛替尼单一治疗与联合用药组相比体 重差异最大的一天。
【权利要求】
L 3- (1- {3- [5- (1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）-嘧啶-2-基]-苄基} -6-氧代-1，6-二 氢-哒嗪-3-基）-苄腈或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物与选自厄洛替尼、西妥昔单 抗、阿普西柏、贝伐珠单抗的化合物组合的药物组合物。 2. 3- (1- {3- [5- (1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）-嘧啶-2-基]-苄基} -6-氧代-1，6-二 氢-哒嗪-3-基）-苄腈盐酸盐水合物与选自厄洛替尼、西妥昔单抗、阿普西柏、贝伐珠单抗 的化合物组合的药物组合物。
3. 按照权利要求1的3-(l-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）-嘧啶-2-基]-苄 基} -6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基）-苄腈或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物与厄 洛替尼组合的药物组合物。
4. 按照权利要求1的3-(l-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）-嘧啶-2-基]-苄 基} -6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基）-苄腈或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物与西 妥昔单抗组合的药物组合物。
5. 按照权利要求1的3-(l-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）-嘧啶-2-基]-苄 基} -6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基）-苄腈或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物与阿 普西柏组合的药物组合物。
6. 按照权利要求1的3-(l-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）-嘧啶-2-基]-苄 基} -6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基）-苄腈或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物与贝 伐珠单抗组合的药物组合物。
7. 按照权利要求1的3-(l-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）-嘧啶-2-基]-苄 基} -6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基）-苄腈盐酸盐水合物与厄洛替尼组合的药物组合物。
8. 按照权利要求1的3-(l-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）-嘧啶-2-基]-苄 基} -6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基）-苄腈盐酸盐水合物与西妥昔单抗组合的药物组合 物。
9. 按照权利要求1的3-(l-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）-嘧啶-2-基]-苄 基} -6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基）-苄腈盐酸盐水合物与阿普西柏组合的药物组合物。
10. 按照权利要求1的3- (1- {3-[5- (1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）-嘧啶-2-基]-苄 基} -6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基）-苄腈盐酸盐水合物与贝伐珠单抗组合的药物组合 物。 11. 3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基）-嘧啶-2-基]-苄基}-6_氧 代-1，6-二氢-哒嗪-3-基）-苄腈或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物与选自厄洛替 尼、西妥昔单抗、阿普西柏、贝伐珠单抗的化合物组合的药物组合物，其用于治疗选自以下 的疾病：头、颈、眼、口、咽喉、食道、支气管、喉、咽、胸、骨豁、肺、结肠、直肠、胃、前列腺、膀 胱、子宫、子宫颈、乳房、卵巢、睾丸或其他生殖器官、皮肤、甲状腺、血液、淋巴结、肾、肝、胰 腺、脑、中枢神经系统的癌症、实体瘤和血源性肿瘤。 12. 3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基）-嘧啶-2-基]-苄基}-6_氧 代-1，6-二氢-哒嗪-3-基）-苄腈或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物在制备用于治 疗癌症的药物中的用途，其中该药物将与选自厄洛替尼、西妥昔单抗、阿普西柏、贝伐珠单 抗的化合物联合使用。 13. 3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基）-嘧啶-2-基]-苄基}-6_氧 代-1，6-二氢-哒嗪-3-基）-苄腈盐酸盐水合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其 中该药物将与选自厄洛替尼、西妥昔单抗、阿普西柏、贝伐珠单抗的化合物联合使用。 14. 3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基）-嘧啶-2-基]-苄基}-6_氧 代-1，6-二氢-哒嗪-3-基）-苄腈盐酸盐水合物在制备用于治疗选自结肠直肠癌、肺癌、 乳房癌、肾癌和成胶质细胞瘤的癌症的药物中的用途，其中该药物将与选自厄洛替尼、西妥 昔单抗、阿普西柏、贝伐珠单抗的药物联合使用。
15. 按照权利要求12、13或14的用途，其中3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲 氧基）-嘧啶-2-基]-苄基} -6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基）-苄腈或其药学上可接 受的盐和/或溶剂化物或3- (1- {3-[5- (1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）-嘧啶-2-基]-苄 基} -6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基）-苄腈盐酸盐水合物按每周250 mg至12500 mg的 量向患者施用。
【文档编号】A61K31/506GK104203243SQ201380015339
【公开日】2014年12月10日 申请日期:2013年2月21日 优先权日:2012年3月19日
【发明者】F.布拉特, M.弗里泽-哈米姆 申请人:默克专利股份公司