用于治疗异常肾上腺皮质细胞疾病的化合物和方法
【专利摘要】提供的方法和组合物用于治疗与异常肾上腺皮质细胞行为相关的疾病，包括(但不限于)治疗肾上腺皮质癌(ACC)、库欣综合征和/或垂体ACTH过量(库欣病)。这样的方法包括向患者施用有效量的N-(2，6-二(1-甲基乙基)苯基)-N′-((1-(4-(二甲基氨基)苯基)环戊基)-甲基)脲盐酸盐。
【专利说明】用于治疗异常肾上腺皮质细胞疾病的化合物和方法
[0001] 对相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求于2012年3月22日提交的美国临时申请第61/614, 269号依据35U. S.C. § 119(e)的益处，所述申请通过引用以其整体结合于此。
[0003] 背景
【技术领域】
[0004] 提供的方法和组合物用于治疗与异常肾上腺皮质细胞行为（aberrant adrenal cortex cell behavior)相关的疾病。
[0005] 相关抟术描沭
[0006] 肾上腺由两部分组成：其中产生某些激素的外皮质，以及作为神经系统的一部 分的内髓质，其中产生神经系统激素。皮质致力于合成皮质类固醇和雄激素激素。特定 的皮质细胞产生特定的激素，包括醛固酮、皮质醇和雄激素如雄留烯二酮。肾上腺皮质瘤 (adrenocortical tumor)起源于皮质中。
[0007] 有两个主要类型的肾上腺皮质肿瘤：良性的腺瘤和恶性的肾上腺皮质癌。很多人 中的腺瘤不产生症状，但是在一些情况中，肿瘤导致过量激素产生。肾上腺皮质癌可以产 生激素皮质醇、醛固酮、雌激素或睾酮，以及其他激素。肾上腺皮质癌（肾上腺皮质癌症） (ACC)是罕有的、高度恶性的肿瘤。在女性中，肿瘤通常释放这些激素，这些激素可以导致男 性特征。过量的激素可能导致症状也可能不导致症状。通常，腺瘤通过除去肾上腺或利用 治疗性干预来治疗。同样地，肾上腺皮质癌可能导致激素产生，该激素产生可能导致显著的 身体变化如体重增加、体液增加（fluid build-up)、儿童的青春期提早或女性中的过多面 毛或体毛。虽然病因是未知的，但是肾上腺皮质癌在小于5岁的儿童以及30几岁和40几 岁的成年人中是最常见的。肾上腺皮质癌可能与通过家庭一代传一代的癌症综合征（遗传 的）有联系。男性和女性都可能发展出此肿瘤。
[0008] 肾上腺皮质癌的不同阶段定义如下。阶段I是这样的肾上腺癌症，其小于5厘米 (小于2英寸）并且仅发现于肾上腺中。阶段II是这样的肾上腺癌症，其大于5厘米（约 2英寸）并且仅发现于肾上腺中。阶段III是这样的肾上腺癌症，其已扩展至肾上腺附近的 脂肪和淋巴结中。阶段IV是这样的肾上腺癌症，其已扩展至肾上腺附近的脂肪或器官中以 及扩展至淋巴结或扩展至身体的其他部分，如肺、肝、骨和腹部。
[0009] 虽然随着现代分子技术的出现对该疾病的了解已经有所进步，但是代表诊断中 的约一半的患有晚期疾病的患者的预后仍然是不令人乐观的。靶向疗法处于临床开发 中，但是其是否将在该疾病的处理中产生突破还是未知的（Hammer，G.D.和T. Else编辑， Adrenocortical Carcinoma, Basic Science and Clinical Concepts (肾上腺皮质癌，基 础科学和临床概念），2011，New York :Springer)。
[0010] 唯一 FDA批准的用于ACC的治疗剂是米托坦（mitotane) (〇? p' -DDD)，其是杀虫 剂DDT的衍生物，发现于20世纪50年代，那时发现其破坏狗的肾上腺皮质。虽然使用了半 个世纪，但其分子机制仍然是不清楚的。该药物需要化学转化为有活性的、自由基形式，其 然后诱发脂质过氧化和细胞死亡。米托坦还抑制类固醇产生并且抑制其他细胞色素P450 类酶（同上（Id.))。
[0011] 虽然米托坦被广泛用于治疗ACC，但其具有仅在四分之一至三分之一的患者中增 加的无进展存活期。对于取得治疗益处的患者，效果是短暂的，平均延迟疾病进展五个月 (同上）。作为治疗剂，米托坦具有很多问题，这使得其难以使用，并且需要紧密监测患者。 这些问题包括：
[0012] ?严重的副作用：实践中，所有患者都经历胃肠功能障碍和CNS症状。米托坦 导致升高的胆固醇和甘油三酯，降低的甲状腺激素功能，升高的肝酶，和白细胞减少症 (leukopenia)(同上）；
[0013] ?窄的治疗窗：需要14mg/l来获得治疗益处，20mg/l是有毒的（Hermsen，I. G.等， J. Clin. Endocrinol. Metab.，96(6) :1844-51，2011);和
[0014] ?不良的ADME性质：必须频繁地调整米托坦的剂量以在不产生副作用的情况下实 现足够的加载速率。即使患者摄取大量的药物，也需要数月来达到目标治疗血液水平。该 药物积累在脂肪组织中，具有数月的消除半衰期。米托坦干扰其他药物的代谢，使得ACC 患者的很多使人虚弱无力的症状的医学处理和额外的化疗受挑战（Kroiss，M.等，Clin. Endocrinol. (Oxf)75(5) :585-91,2011 ；van Erp, N. P, Eur. J. Endocrinol. 164(4) :621-6, 2011)。
[0015] 由于米托坦作为用于ACC的疗法的多种限制，所以对于此致命疾病管理来说，非 常需要具有更好的效力和安全性特征的替代。
[0016] 概要
[0017] 简言之，公开了用于治疗多种疾病或病症的方法，所述方法通过向患者施用治 疗有效量的N-(2,6-二（1-甲基乙基）苯基）-N' -((1-(4-(二甲基氨基）苯基）环戊 基）_甲基）脲盐酸盐（ATR-101)，其中这样的方法包括治疗肾上腺皮质癌（ACC)、良性腺 瘤、增加的激素产生（increased hormone production)、转移性肾上腺皮质癌（metastatic adrenocortical carcinoma)、先天性肾上腺增生（congenital adrenal hyperplasia) > 库欣综合征（Cushing's syndrome)、过量皮质醇产生（excess cortisol production)、与 过量皮质醇产生相关的症状、醒固酮过多症（hyperaldosteronism)或21-轻化酶缺乏症 (21-hydroxylase deficiency)以及减小肾上腺皮质瘤尺寸。
[0018] 在一个实施方案中，公开了一种用于治疗患者的ACC的方法，所述方法包括向患 者施用治疗有效量的ATR-101。
[0019] 在另一个实施方案中，公开了一种用于治疗患者的库欣综合征的方法，所述方法 包括向患者施用治疗有效量的ATR-101。
[0020] 在另一个实施方案中，以上方法还包括施用第二治疗剂。在进一步的实施方案中， 第二治疗剂是化疗剂（chemotherapeutic agent),米托坦，米非司酮（mifepristone),二甲 双胍（甲福明，metformin),依维莫司（everolimus)，革巴向剂（targeting agent),抑肾上腺 素剂（抗肾上腺素剂，adrenolysis agent)，或IGFR拮抗剂。
[0021] 在另一个实施方案中，公开了一种用于抑制患者的异常肾上腺激素产生 (aberrant adrenal hormone production)的方法，所述方法包括向患者施用有效量的 ATR-101以抑制激素产生。在进一步的实施方案中，所述方法还包括施用第二治疗剂。在进 一步的实施方案中，所述激素是盐皮质激素（包括醛固酮），糖皮质激素（包括皮质醇），或 雄激素（包括雄留烯二酮、脱氢表雄酮和肾上腺雄留酮）。
[0022] 在进一步的实施方案中，以上方法包括口服施用ATR-101。
[0023] 在进一步的实施方案中，通过以上方法治疗的患者每天施用一次、两次、三次或四 次ATR-101。
[0024] 在进一步的实施方案中，通过以上方法治疗的患者患有选自由以下各项组成 的组中的病症：库欣综合征；过量皮质醇产生；导致肾上腺皮质醇过量的ACTH过量； 垂体 ACTH 过量（库欣病（Cushing's disease));异位性 ACTH 综合征（ectopic ACTH syndrome);原发性肾上腺皮质醇过量；或不依赖ACTH大结节样增生（ACTH independent macronodular hyperplasia)(总是双侧的）；或先天性肾上腺增生（包括11轻化酶缺乏 症（llhydroxylase deficiency)，21_轻化酶缺乏症，醒固酮过多症（康恩综合征（Conn syndrome))，或双侧肾上腺增生（bilateral adrenal hyperplasia))。
[0025] 在另一个实施方案中，公开了一种组合物，所述组合物在单位剂量中包含ATR-101 和第二治疗剂。在进一步的实施方案中，第二治疗剂是化疗剂。在进一步的实施方案中，第 二治疗剂选自由以下各项组成的组：米非司酮；化疗剂；二甲双胍；依维莫司；靶向剂；抑 肾上腺素剂；和IGFR拮抗剂。
[0026] 附图简述
[0027] 图1描绘了在SCID小鼠中ATR-101治疗对H295R细胞系异种移植物的尺寸的作 用。具有被填充的符号的实线表示施用300mg/kg/天ATR-101的小鼠。虚线和空心的符号 表示施用赋形剂的小鼠。在给药的前8天期间，施用的ATR-101在10% DMS0,0. 9% NaCl， 0.5 % CMC pH 3. 9,0.2 % Tween-20 (吐温-20)(制剂 I)中。随后，施用的 ATR-101 在 0.5 % CMC pH I. 9,0. 2% Tween-20 (制剂 II)中。
[0028] 图2描绘了在SCID小鼠中ATR-101治疗对H295R细胞系异种移植物的尺寸的作 用。具有被填充的符号的实线表示施用300mg/kg/天ATR-101的小鼠。虚线和空心的符号 表示施用赋形剂的小鼠。在第1-6天和在剩下的实验中施用来自在10% DMS0,0. 9% NaCl， 0? 5% CMC pH 3. 9,0? 2% Tween-20中的分开制备的两个批次的ATR-101。
[0029] 图3描绘了来自治疗和对照组的小鼠的肿瘤和器官的事后分析的结果，并且显示 治疗组中的存活小鼠的肿瘤显著小于对照组中的小鼠的肿瘤。
[0030] 图4描绘了相比于用赋形剂治疗的对照小鼠（圆圈），作为在开始口服施用 ATR-101(三角形）后的时间的函数的异种移植物尺寸。
[0031] 图5描绘了相比于用赋形剂治疗的对照小鼠（圆圈），作为在开始口服施用 ATR-101联合二甲双胍（球体）后的时间的函数的异种移植物尺寸。
[0032] 图6描绘了相比于用赋形剂治疗的对照小鼠（圆圈），作为在开始口服施用 ATR-101联合依维莫司（正方形）后的时间的函数的异种移植物尺寸。
[0033] 图7描绘了 ATR-101施用对ACC异种移植物建立的作用。给注射以H295R细胞的 10只小鼠的随机组施用700mg/kg/天ATR-101达4天，之后在细胞注射后14天开始通过填 喂法施用300mg/kg/天ATR-101或赋形剂。异种移植物的尺寸每周测量三次。数据显示在 注射后的不同时间异种移植物体积（椭球模型）的平均值和标准偏差。
[0034] 图8描绘了用赋形剂或ATR-101治疗的具有H295R异种移植物的小鼠中的尿皮质 醇水平。给注射以H295R细胞的10只小鼠的随机组施用700mg/kg/天ATR-IOl达4天， 之后在细胞注射后14天开始通过填喂法施用300mg/kg/天ATR-101或赋形剂。在细胞注 射后22天（开始ATR-101或赋形剂施用后8天）开始指示的天数上收集尿液，并且使用 DetedX'皮质醇测定试剂盒（Arbor Assays)确定皮质醇水平。
[0035] 图9描绘了在SCID小鼠中高剂量的ATR-101对H295R细胞系异种移植物的尺寸 的作用。异种移植物尺寸被显示为相对于用赋形剂治疗的对照小鼠（菱形），在开始口服施 用1，000mg/kg/天ATR-101 (正方形）后的时间的函数。
[0036] 图10描绘了与赋形剂治疗的小鼠相比，用1，000mg/kg/天ATR-101治疗的小鼠中 的异种移植物重量。
[0037] 图11描绘了 ATR-101对H295R细胞（A)ATP水平和（B)刃天青（resazurin)减少 的作用。将指定浓度的ATR-101加入到H295R细胞（20, 000个细胞/孔用于ATP测定和 40, 000个细胞/孔用于刃天青测定，在于无血清培养基中之前的那天铺板）。条状图显示 用在图表的右侧指示的ATR-101的浓度处理达该条状图下方指示的时间的细胞的平均发 光和荧光强度。
[0038] 图12A-F描绘了在H295R细胞中胆固醇缺失对由ATR-101引起的ATP水平的变化 的作用。将指定浓度的ATR-101添加到H295R细胞，该H295R细胞在无血清培养基中培养 了 4天，继之以：(A) 4小时，利用ATR-101 ; (B) 4小时，利用ATR-101和MPCD (2mM);或（〇4 小时，利用与胆固醇复合的ATR-101和MP 。条状图显示在用ATR-101温育4小 时后制备的溶解产物的平均发光信号。将指定浓度的ATR-101添加到H295R细胞：(D)描 绘了在H295R细胞中ATR-101对刃天青减少的作用；(E)描绘了在H295R细胞中ATR-101 和MP CD(2mM)对刃天青减少的作用；并且（F)描绘了在H295R细胞中与胆固醇复合的 ATR-101和M P⑶(2mM)对刃天青减少的作用。
[0039] 图13描绘了在治疗期间以及在恢复期期间的1、7、14和28天测量的在施用了 0、 0? 3、3或30mg/kg/天的ATR-101的公狗（雄性狗）中的基础和ACTH刺激的皮质醇水平。
[0040] 图14描绘了在治疗期间以及在恢复期期间的1、7、14和28天测量的在施用了 0、 0? 3、3或30mg/kg/天的ATR-101的母狗（雌性狗）中的基础和ACTH刺激的皮质醇水平。
[0041] 图15A-E描绘了相比于对照动物，施用了高剂量的ATR-101的狗的肾上腺的组织 病理学。
[0042] 图16A-C描绘了在施用0、0? 3、3或30mg/kg/天的ATR-101达28天后公狗中的肾 上腺重量。图16A描绘了以绝对肾上腺重量的剂量相关的变化。图16B描绘了以肾上腺与 体重之比（肾上腺：体重（％))的剂量相关的变化。图16C描绘了以肾上腺与脑重量之比 (肾上腺：脑重量（BrW))的剂量相关的变化。
[0043] 图17A-C描绘了在施用0、0? 3、3或30mg/kg/天的ATR-101达28天后母狗中的肾 上腺重量。图17A描绘了以绝对肾上腺重量的剂量相关的变化。图17B描绘了以肾上腺与 体重之比（肾上腺：体重（％))的剂量相关的变化。图17C描绘了肾上腺与脑重量之比 (肾上腺：脑重量（BrW))的剂量相关的变化。
[0044] 图18描绘了在被给予100mg/kg/天达7天的雌性大鼠中ATR-101的组织分布。显 示的数值为平均值土标准偏差，N = 3。
[0045] 图19描绘了在被给予3mg/kg/天达7天的母狗中ATR-101的组织分布。显示的 数值为平均值土标准偏差，N = 3。
[0046] 图20描绘了作为血浆浓度的百分比的ATR-101在大鼠和狗中的组织分布。显示 的数值为平均值土标准偏差，N = 3。
[0047] 详述
[0048] 定义
[0049] 当在本文中使用时，"治疗"包括用于减缓或阻止与异常的肾上腺皮质细胞活性相 关的疾病的进展的治疗性应用，用于防止与异常的肾上腺皮质细胞活性相关的疾病的发展 的预防性应用，以及与异常的肾上腺皮质细胞活性相关的疾病的逆转。疾病的逆转与减缓 或阻止疾病的治疗性应用的不同之处在于：利用逆转的方法，不仅疾病的进展被完全阻止， 细胞行为在某种程度上被移向在缺乏异常的肾上腺皮质细胞活性下将会观察到的正常状 态。
[0050] 当在本文中使用时，"异常的肾上腺皮质细胞行为"包括增加的激素产生，良性腺 瘤，肾上腺皮质癌，转移性肾上腺皮质癌，先天性肾上腺增生，醛固酮过多症（包括康恩综 合征），单侧醛固酮产生腺瘤，双侧肾上腺增生（或特发性醛固酮过多症（IHA))，肾素响应 性腺瘤（renin-responsive adenoma)，原发性肾上腺增生和糖皮质激素可抑制醒固酮增多 症（glucocorticoid-remediable aldosteronism) (GRA)和 21-轻化酶缺乏症。因此，在本 文中使用"与异常的肾上腺皮质细胞活性相关的疾病"是指直接或间接地起因于异常的肾 上腺皮质细胞行为的症状和/或病症。如在本文中将变得明显的，这些直接或间接地起因 于异常的肾上腺皮质细胞行为的症状和/或病症有很多。当在本文中使用时，"肾上腺皮质 的（adrenocortical)"和"肾上腺皮质（adrenal cortex)"意在表示相同含义。
[0051] 当在本文中使用时，"库欣综合征"是指由身体组织对高水平皮质醇的长期暴露引 起的激素紊乱。库欣综合征有时被称为"皮质醇增多症（hypercortisolism)"（过量皮质醇 产生）。库欣综合征包括多种疾病亚型，包括库欣病（Cushing's disease)、肾上腺库欣综合 征（adrenal Cushing's syndrome)和异位性ACTH综合征（ectopic ACTH syndrome)，其是 通过皮质醇增多症的病因分类的。库欣病，也被称为垂体库欣病（pituitary Cushing's), 是由分泌过量ACTH(其又刺激肾上腺产生更多的皮质醇）的垂体瘤引起的。异位性ACTH 综合征是由在可以产生ACTH的垂体外出现的、刺激皮质醇产生的肿瘤引起的。肾上腺库欣 综合征是由导致过量皮质醇分泌的肾上腺异常（通常是肾上腺肿瘤）引起的。
[0052] 当在本文中使用时，短语"转移性癌症"被定义为具有扩展至身体的其他区域的潜 力或已经开始扩展至身体的其他区域的癌症。
[0053] 当在本文中使用时，术语"治疗有效量"是指治疗、改善或预防疾病或病症，或展现 可检测的治疗或预防效果的治疗剂的量。效果通过例如肿瘤尺寸的减小来检测。效果也通 过例如化学标记物或抗原水平来检测。疗效也包括物理症状的减少，如体温下降。受试者 的精确的有效量将取决于受试者的尺寸和健康，病症的性质和程度，所选择用于施用的治 疗剂或治疗剂的组合，以及本领域技术人员已知的其他变量。特定情况的有效量由常规实 验确定并且属于临床医生的判断。
[0054] "前药"是这样的化合物，其典型地本身几乎不具有或不具有药理活性，但是在施 用于受试者后能够例如通过水解或代谢分解键接如酯部分来释放活性药物。
[0055] 方法
[0056] 本文提供了用于治疗与异常的肾上腺皮质细胞活性相关的疾病的方法。在不同 的方面中，还提供了用于减缓或阻止与异常的肾上腺皮质细胞活性相关的疾病的进展的方 法。在不同的方面中，还提供了用于预防与异常的肾上腺皮质细胞活性相关的疾病的方法。 在不同的方面中，还提供了用于逆转与异常的肾上腺皮质细胞活性相关的疾病的方法。
[0057] 根据本发明的方法还包括减缓或阻止进展、预防或逆转与异常的肾上腺皮质细胞 行为相关的症状。
[0058] 治疗
[0059] 在不同的方面中，提供一种用于治疗患者的增加的激素产生的方法，所述方法包 括向患者施用治疗有效量的ATR-101。
[0060] 在不同的方面中，提供一种用于治疗患者的良性腺瘤的方法，所述方法包括向患 者施用治疗有效量的ATR-101。
[0061] 在不同的方面中，提供一种用于治疗患者的肾上腺皮质癌的方法，所述方法包括 向患者施用治疗有效量的ATR-101。
[0062] 在不同的方面中，提供一种用于治疗患者的转移性肾上腺皮质癌的方法，所述方 法包括向患者施用治疗有效量的ATR-101。
[0063] 在不同的方面中，提供一种用于治疗患者的先天性肾上腺增生的方法，所述方法 包括向患者施用治疗有效量的ATR-101。
[0064] 在不同的方面中，提供一种用于治疗患者的库欣综合征的方法，所述方法包括向 患者施用治疗有效量的ATR-101。
[0065] 在不同的方面中，提供一种用于治疗患者的过量皮质醇产生的方法，所述方法包 括向患者施用治疗有效量的ATR-101。
[0066] 在不同的方面中，提供一种用于治疗患者的与过量皮质醇产生相关的症状的方 法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的ATR-101。
[0067] 在不同的方面中，提供一种用于治疗患者的醛固酮过多症的方法，所述方法包括 向患者施用治疗有效量的ATR-101。
[0068] 在不同的方面中，提供一种用于治疗患者的康恩综合征的方法，所述方法包括向 患者施用治疗有效量的ATR-101。
[0069] 在不同的方面中，提供一种用于治疗患者的单侧产生醛固酮的腺瘤（unilateral aldosterone-producing adenoma)的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的 ATR-101。
[0070] 在不同的方面中，提供一种用于治疗患者的双侧肾上腺增生（或特发性醛固酮过 多症（IHA))的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的ATR-101。
[0071] 在不同的方面中，提供一种用于治疗患者的肾素响应性腺瘤的方法，所述方法包 括向患者施用治疗有效量的ATR-101。
[0072] 在不同的方面中，提供一种用于治疗患者的原发性肾上腺增生的方法，所述方法 包括向患者施用治疗有效量的ATR-101。
[0073] 在不同的方面中，提供一种用于治疗患者的糖皮质激素可抑制醛固酮增多症 (GRA)的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的ATR-101。
[0074] 在不同的方面中，提供一种用于治疗患者的21-羟化酶缺乏症的方法，所述方法 包括向患者施用治疗有效量的ATR-101。
[0075] 在不同的方面中，提供一种用于减小患者的肾上腺皮质瘤尺寸的方法，所述方法 包括向患者施用有效量的ATR-101。
[0076] 在不同的方面中，提供一种抑制患者的异常肾上腺激素产生的方法，所述方法包 括向患者施用有效量的ATR-101以抑制激素产生。
[0077] 减缓或阳Mh讲展
[0078] 在不同的方面中，提供一种用于减缓或阻止患者的增加的激素产生的进展的方 法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的ATR-101。
[0079] 在不同的方面中，提供一种用于减缓或阻止患者的良性腺瘤的进展的方法，所述 方法包括向患者施用治疗有效量的ATR-101。
[0080] 在不同的方面中，提供一种用于减缓或阻止患者的肾上腺皮质癌的进展的方法， 所述方法包括向患者施用治疗有效量的ATR-101。
[0081] 在不同的方面中，提供一种用于减缓或阻止患者的转移性肾上腺皮质癌的进展的 方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的ATR-101。
[0082] 在不同的方面中，提供一种用于减缓或阻止患者的库欣综合征的进展的方法，所 述方法包括向患者施用治疗有效量的ATR-101。
[0083] 在不同的方面中，提供一种用于减缓或阻止患者的过量皮质醇产生的进展的方 法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的ATR-101。
[0084] 在不同的方面中，提供一种用于减缓或阻止患者的与过量皮质醇产生相关的症状 的进展的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的ATR-101。
[0085] 在不同的方面中，提供一种用于减缓或阻止患者的先天性肾上腺增生的进展的方 法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的ATR-101。
[0086] 在不同的方面中，提供一种用于减缓或阻止患者的醛固酮过多症的进展的方法， 所述方法包括向患者施用治疗有效量的ATR-101。
[0087] 在不同的方面中，提供一种用于减缓或阻止患者的康恩综合征的进展的方法，所 述方法包括向患者施用治疗有效量的ATR-101。
[0088] 在不同的方面中，提供一种用于减缓或阻止患者的单侧产生醛固酮的腺瘤的进展 的方法,所述方法包括向患者施用治疗有效量的ATR-101。
[0089] 在不同的方面中，提供一种用于减缓或阻止患者的双侧肾上腺增生（或特发性醛 固酮过多症（IHA))的进展的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的ATR-101。
[0090] 在不同的方面中，提供一种用于减缓或阻止患者的肾素响应性腺瘤的进展的方 法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的ATR-101。
[0091] 在不同的方面中，提供一种用于减缓或阻止患者的原发性肾上腺增生的进展的方 法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的ATR-101。
[0092] 在不同的方面中，提供一种用于减缓或阻止患者的糖皮质激素可抑制醛固酮增多 症（GRA)的进展的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的ATR-101。
[0093] 在不同的方面中，提供一种用于减缓或阻止患者的21-羟化酶缺乏症的进展的方 法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的ATR-101。
[0094] ME
[0095] 在不同的方面中，提供一种用于预防患者的增加的激素产生的方法，所述方法包 括向患者施用治疗有效量的ATR-101。
[0096] 在不同的方面中，提供一种用于预防患者的良性腺瘤的方法，所述方法包括向患 者施用治疗有效量的ATR-101。
[0097] 在不同的方面中，提供一种用于预防患者的肾上腺皮质癌的方法，所述方法包括 向患者施用治疗有效量的ATR-101。
[0098] 在不同的方面中，提供一种用于预防患者的转移性肾上腺皮质癌的方法，所述方 法包括向患者施用治疗有效量的ATR-101。
[0099] 在不同的方面中，提供一种用于预防患者的库欣综合征的方法，所述方法包括向 患者施用治疗有效量的ATR-101。
[0100] 在不同的方面中，提供一种用于预防患者的过量皮质醇产生的方法，所述方法包 括向患者施用治疗有效量的ATR-101。
[0101] 在不同的方面中，提供一种用于预防患者的与过量皮质醇产生相关的症状的进展 的方法,所述方法包括向患者施用治疗有效量的ATR-101。
[0102] 在不同的方面中，提供一种用于预防患者的先天性肾上腺增生的方法，所述方法 包括向患者施用治疗有效量的ATR-101。
[0103] 在不同的方面中，提供一种用于预防患者的醛固酮过多症的方法，所述方法包括 向患者施用治疗有效量的ATR-101。
[0104] 在不同的方面中，提供一种用于预防患者的康恩综合征的方法，所述方法包括向 患者施用治疗有效量的ATR-101。
[0105] 在不同的方面中，提供一种用于预防患者的单侧产生醛固酮的腺瘤的方法，所述 方法包括向患者施用治疗有效量的ATR-101。
[0106] 在不同的方面中，提供一种用于预防患者的双侧肾上腺增生（或特发性醛固酮过 多症（IHA))的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的ATR-101。
[0107] 在不同的方面中，提供一种用于预防患者的肾素响应性腺瘤的方法，所述方法包 括向患者施用治疗有效量的ATR-101。
[0108] 在不同的方面中，提供一种用于预防患者的原发性肾上腺增生的方法，所述方法 包括向患者施用治疗有效量的ATR-101。
[0109] 在不同的方面中，提供一种用于预防患者的糖皮质激素可抑制醛固酮增多症 (GRA)的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的ATR-101。
[0110] 在不同的方面中，提供一种用于预防患者的21-羟化酶缺乏症的方法，所述方法 包括向患者施用治疗有效量的ATR-101。
[0111] 逆转（reversing)
[0112] 在不同的方面中，提供一种用于逆转患者的激素产生的方法，所述方法包括向患 者施用治疗有效量的ATR-101。
[0113] 在不同的方面中，提供一种用于逆转患者的良性腺瘤的方法，所述方法包括向患 者施用治疗有效量的ATR-101。
[0114] 在不同的方面中，提供一种用于逆转患者的肾上腺皮质癌的方法，所述方法包括 向患者施用治疗有效量的ATR-101。
[0115] 在不同的方面中，提供一种用于逆转患者的转移性肾上腺皮质癌的方法，所述方 法包括向患者施用治疗有效量的ATR-101。
[0116] 在不同的方面中，提供一种用于逆转患者的库欣综合征的方法，所述方法包括向 患者施用治疗有效量的ATR-101。
[0117] 在不同的方面中，提供一种用于逆转患者的过量皮质醇产生的方法，所述方法包 括向患者施用治疗有效量的ATR-101。
[0118] 在不同的方面中，提供一种用于逆转患者的先天性肾上腺增生的方法，所述方法 包括向患者施用治疗有效量的ATR-101。
[0119] 在不同的方面中，提供一种用于逆转患者的醛固酮过多症的方法，所述方法包括 向患者施用治疗有效量的ATR-101。
[0120] 在不同的方面中，提供一种用于逆转患者的康恩综合征的方法，所述方法包括向 患者施用治疗有效量的ATR-101。
[0121] 在不同的方面中，提供一种用于逆转患者的单侧产生醛固酮的腺瘤的方法，所述 方法包括向患者施用治疗有效量的ATR-101。
[0122] 在不同的方面中，提供一种用于逆转患者的双侧肾上腺增生（或特发性醛固酮过 多症（IHA))的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的ATR-101。
[0123] 在不同的方面中，提供一种用于逆转患者的肾素响应性腺瘤的方法，所述方法包 括向患者施用治疗有效量的ATR-101。
[0124] 在不同的方面中，提供一种用于逆转患者的原发性肾上腺增生的方法，所述方法 包括向患者施用治疗有效量的ATR-101。
[0125] 在不同的方面中，提供一种用于逆转患者的糖皮质激素可抑制醛固酮增多症 (GRA)的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的ATR-101。
[0126] 在不同的方面中，提供一种用于逆转患者的21-羟化酶缺乏症的方法，所述方法 包括向患者施用治疗有效量的ATR-101。
[0127] 化合物
[0128] 可用于本发明的方法的化合物包括，在不同的方面中，诱发肾上腺皮质细胞中的 静止状态的那些化合物。在不同的方面中，化合物和方法不杀死肾上腺干细胞。在不同的 方面中，本发明的化合物和方法选择性地消融肾上腺皮质细胞。在不同的方面中，本发明的 化合物选择性地抑制肾上腺皮质细胞中的细胞色素C氧化酶（复合体IV)的酶活性，和/ 或选择性地抑制靶肾上腺皮质细胞中的呼吸作用。在不同的方面中，本发明的化合物和方 法调节肾上腺皮质细胞中（和来自肾上腺皮质细胞）的激素产生。
[0129] 在一个实施方案中，本发明的方法利用酰基辅酶A的抑制剂：胆固醇0-酰基转移 酶（ACAT ;EC 2. 3. L 26)，其被指定为 PD132301 或 PD132301-2(N-(2,6-二（1-甲基乙基） 苯基）-N' -((1-(4-(二甲基氨基）苯基）环戊基）-甲基）脲盐酸盐；PD-132301-2 ;PD 132301-2 ;N-(2,6-二（1-甲基乙基）-苯基）-N' -((1-(4-(二甲基氨基）苯基）-环戊 基）甲基）_脲单盐酸盐）。HH32301的前药及其盐也被考虑。如由以下结构描绘的游离 碱的单盐酸盐在本文中被称为"ATR-101"。
[0130]
【权利要求】
1. 一种用于治疗患者的肾上腺皮质癌的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效 量的N-(2,6-二（1-甲基乙基）苯基）-N' -((1-(4-(二甲基氨基）苯基）环戊基）-甲 基）脲盐酸盐。
2. -种用于治疗患者的良性腺瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的 N-(2,6-二（1-甲基乙基）苯基）-N' -((1-(4-(二甲基氨基）苯基）环戊基）-甲基）脲 盐酸盐。
3. -种用于治疗患者的增加的激素产生的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有 效量的^(2,6-二（1-甲基乙基）苯基）-以-((1-(4-(二甲基氨基）苯基）环戊基）-甲 基）脲盐酸盐。
4. 一种用于治疗患者的转移性肾上腺皮质癌的方法，所述方法包括向所述患者施用 治疗有效量的N-(2,6-二（1-甲基乙基）苯基）-Ν' -((1-(4-(二甲基氨基）苯基）环戊 基）_甲基）脲盐酸盐。
5. -种用于治疗患者的先天性肾上腺增生的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗 有效量的N-(2,6-二（1-甲基乙基）苯基）-N' -((1-(4-(二甲基氨基）苯基）环戊基）-甲 基）脲盐酸盐。
6. -种用于治疗患者的库欣综合征的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量 的N-(2,6-二（1-甲基乙基）苯基）-N' -((1-(4-(二甲基氨基）苯基）环戊基）-甲基） 脲盐酸盐。
7. -种用于治疗患者的过量皮质醇产生的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有 效量的^(2,6-二（1-甲基乙基）苯基）-以-((1-(4-(二甲基氨基）苯基）环戊基）-甲 基）脲盐酸盐。
8. -种用于治疗患者的与过量皮质醇产生相关的症状的方法，所述方法包括向所述患 者施用治疗有效量的N-(2,6-二（1-甲基乙基）苯基）-Ν' -((1-(4-(二甲基氨基）苯基） 环戊基）_甲基）脲盐酸盐。
9. 一种用于治疗患者的醛固酮过多症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效 量的N-(2,6-二（1-甲基乙基）苯基）-N' -((1-(4-(二甲基氨基）苯基）环戊基）-甲 基）脲盐酸盐。
10. -种用于治疗患者的21-羟化酶缺乏症的方法，所述方法包括向所述患者施用治 疗有效量的N-(2,6-二（1-甲基乙基）苯基）-N' -((1-(4-(二甲基氨基）苯基）环戊 基）_甲基）脲盐酸盐。
11. 一种用于减小患者的肾上腺皮质瘤尺寸的方法，所述方法包括向所述患者施用有 效量的^(2,6-二（1-甲基乙基）苯基）-以-((1-(4-(二甲基氨基）苯基）环戊基）-甲 基）脲盐酸盐。
12. 权利要求1-11中任一项所述的方法，所述方法还包括施用第二治疗剂。
13. 权利要求12所述的方法，其中所述第二治疗剂是化疗剂。
14. 权利要求12所述的方法，其中所述第二治疗剂是米托坦。
15. -种抑制患者的异常肾上腺激素产生的方法，所述方法包括向所述患者施用有效 量的N-(2,6-二（1-甲基乙基）苯基）-N' -((1-(4-(二甲基氨基）苯基）环戊基）-甲 基）脲盐酸盐以抑制激素产生。
16. 权利要求15所述的方法，所述方法还包括施用第二治疗剂。
17. 权利要求15或16所述的方法，其中所述激素是盐皮质激素、糖皮质激素或雄激素。
18. 权利要求17所述的方法，其中所述盐皮质激素是醛固酮。
19. 权利要求17所述的方法，其中所述雄激素是雄留烯二酮、脱氢表雄酮或肾上腺雄 甾酮。
20. 权利要求17所述的方法，其中所述糖皮质激素是皮质醇。
21. 权利要求1-11或15中任一项所述的方法，其中所述患者患有选自由以下各项组成 的组中的病症： -库欣综合征； -过量皮质醇产生； -导致肾上腺皮质醇过量的ACTH过量； -垂体ACTH过量（垂体库欣病）； -异位性ACTH综合征； -原发性肾上腺皮质醇过量； -不依赖ACTH大结节样增生（总是双侧的）；以及 -先天性肾上腺增生。
22. 权利要求21所述的方法，其中所述先天性肾上腺增生是11羟化酶缺乏症、21-羟 化酶缺乏症、醛固酮过多症（康恩综合征）或双侧肾上腺增生。
23. 权利要求1-11或15中任一项所述的方法，其中施用是口服施用。
24. 权利要求1-11或15中任一项所述的方法，其中N-(2,6-二（1-甲基乙基）苯 基）-Ν' -((1-(4-(二甲基氨基）苯基）环戊基）-甲基）脲盐酸盐每天施用一次、两次、三 次或四次。
25. 权利要求12所述的方法，其中所述第二治疗剂选自由以下各项组成的组： 米非司酮； 化疗剂； 二甲双胍； 依维莫司； 革巴向剂； 抑肾上腺素剂；和 IGF1R拮抗剂。
26. -种组合物，所述组合物包含在单位剂量中的N-(2,6-二（1-甲基乙基）苯 基）-Ν' -((1-(4-(二甲基氨基）苯基）环戊基）-甲基）脲盐酸盐和第二治疗剂。
27. 权利要求26所述的组合物，其中所述第二治疗剂是化疗剂。
28. 权利要求26所述的组合物，其中所述第二治疗剂选自由以下各项组成的组： 米非司酮； 化疗剂； 二甲双胍； 依维莫司； 革巴向剂； 抑肾上腺素剂；和 IGF1R拮抗剂。
【文档编号】A61K35/00GK104302283SQ201380015269
【公开日】2015年1月21日 申请日期:2013年3月13日 优先权日:2012年3月22日
【发明者】加里·哈默, 汤姆·凯尔波拉, 拉伊利·凯尔波拉 申请人:密歇根大学董事会, 阿泰罗科公司