用于治疗化合物的口服递送的装置的制造方法
【专利说明】用于治疗化合物的口服递送的装置 相关申请的夺叉引用
[0001] 本申请要求提交于2013年3月15日的美国专利申请第13/837,025号（代理人 案卷号42197-715. 501)的权益，其全部内容通过引用并入于此。
【背景技术】
[0002] 本发明的实施例涉及可吞服药物递送装置。更具体地，本发明的实施例涉及用于 将治疗药剂递送到小肠的可吞服递送装置。
[0003] 虽然近年来已经越来越多地研发了用于治疗各种疾病的新药，但是包括蛋白质、 抗体和肽的许多药物因为不能口服而在应用上受到限制。这是由于许多原因，包括：伴有包 括胃刺激和出血等并发症的不良口服耐受性；药物化合物在胃里的分解/降解；以及药物 的不良、缓慢或不稳定的吸收。常规的诸如静脉内递送和肌肉内递送等替代的药物递送方 法具有许多缺点，包括：来自针刺的疼痛和感染风险；对使用无菌技术的需求；以及对将静 脉导管长时期保持在患者体内的需求和相关风险。虽然已采用了诸如植入式药物递送栗等 其他药物递送方法，但这些方法需要装置半永久性地植入，并且可能仍然具有静脉注射递 送的许多限制。因此，需要一种用于递送药物和其他治疗药剂的改进方法。
【发明内容】
[0004] 实施例提供用于将药物和其他治疗药剂递送到身体中各个位置的装置、系统、套 件和方法。许多实施例提供一种用于在胃肠道内递送药物和其他治疗药剂的可吞服装置。 特定的实施例提供一种可吞服装置，例如用于将药物和其他治疗药剂递送到小肠壁、大肠 壁或其他胃肠器官壁中的胶囊。本发明的实施例对于在胃肠道内吸收不良、耐受不良和/ 或降解的药物和其他治疗药剂的递送尤其有用。此外，本发明的实施例可用于递送先前仅 能够或者优选地通过静脉内或其他肠胃外给药形式（例如，肌注等）递送的诸如蛋白质、多 肽和抗体等药物及其他治疗剂。另外，本发明的实施例对于实现药物通过口服递送向血流 中的快速释放是有用的。
[0005] 在一方面，提供一种可吞服装置，用于将药物或其他治疗药剂递送到小肠或大肠 或者胃肠道器官的其他器官的壁中。所述装置包括：胶囊，其尺寸设定为被吞服并通过胃 肠道；可展开对准器，其定位在胶囊内，用于将胶囊的纵轴线与小肠的纵轴线对准；递送机 构，其用于将治疗药剂递送到肠壁中；以及展开构件，其用于使对准器或递送机构中的至少 一个展开。胶囊壁可通过与胃肠道中的液体接触而降解，但亦可包括外包衣或外层，该外包 衣或外层仅在见于小肠内的更高pH中降解，并用来防止下面的胶囊壁在胶囊到达小肠之 前就在胃内降解，在其到达小肠时药物递送通过包衣的降解而开始。在使用中，此类材料允 许治疗药剂在诸如小肠等肠道的选定部分中的靶向递送。合适的外包衣可以包括各种肠溶 包衣，例如甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的各种共聚物。
[0006] 在许多实施例中，胶囊由诸如主体和帽的两个部分所形成，其中所述帽例如通过 在主体之上或之下滑动的配件装配在主体上。可以将一个部分（诸如，帽）配置成在大于 第一pH(例如，pH5. 5)时降解，并可将第二部分配置成在大于第二更高pH(例如，6. 5)时 降解。这允许胶囊的一个部分中的触发器和/或机构在胶囊的另一部分中的触发器和/或 机构之前被致动，这是因为肠液将首先进入较低pH的包衣已经降解的部分，从而致动响应 于这样的流体的触发器（例如，可降解阀）。在使用中，这样的实施例为药物递送过程提供 诸多益处，包括增强药物递送的区位特异性程度以及提高此类递送的可靠性。这是由于特 定子机构（诸如，对准器）的展开可以开始于小肠SI的上部区域中，从而允许胶囊在肠内 对准以进行最佳递送，以及允许足够的时间来展开/致动其他机构以在胶囊仍处于小肠中 或其他选定位置的同时实现向肠壁中的药物递送。
[0007] 除了具有可降解帽和主体区段之外，可以将胶囊的可选部分配置成允许整个装置 可控地降解成较小的片块。此类实施例有助于所述装置经胃肠道的通过和排泄。在特定实 施例中，胶囊可以包括由可生物降解材料制成的可控地降解的接缝，以便产生可选尺寸和 形状的胶囊片块以帮助穿过胃肠道。接缝可以被预加应力、被穿孔或者被以其他方式处理， 以加速降解。所述接缝还可以被处理为允许胶囊通过由球囊或其他可膨胀构件的膨胀所施 加的力而分裂成较小的片块。在用于在组织穿透构件的展开之后产生胶囊降解的其他实施 例中，胶囊可以包括两个半部或者其他部分区段，所述两个半部或其他部分区段可例如通 过扣合而机械地装配在一起，从而容易通过由球囊膨胀所施加的力而分离。
[0008] 对准器通常包含被称为对准球囊的可扩张球囊，所述可扩张球囊可以由医疗装置 领域中公知的各种聚合物制成。对准球囊用于使胶囊的长度在对准球囊膨胀时伸长，使得 胶囊以与小肠的纵轴线平行的方式对准。此外，对准球囊可具有膨胀的形状和长度，使得当 膨胀时，由肠的蠕动收缩在伸长的胶囊上施加的力起到将胶囊以与小肠的纵轴线平行的方 式对准的作用。合适的形状可包括像细长热狗那样的形状。合适的长度可包括在介于胶囊 长度的约1/2至两倍之间的范围。对于其中展开引擎包括使用展开球囊和化学反应物的那 些实施例，对准球囊流体耦合至展开球囊，使得展开球囊的扩张用于使对准球囊扩张。在一 些实施例中，对准球囊可含有化学反应物，所述化学反应物在与来自展开球囊的水或其他 液体混合时发生反应。除了执行对准功能之外，对准球囊的膨胀还可用于推出包含在胶囊 内的装置的各个组件（诸如，递送装置）。在使用中，这样的配置由于不必在可以发生药物 递送之前等待覆盖于递送机构之上的胶囊的特定部分降解，因此提高了治疗药剂的递送可 靠性。
[0009] 在许多实施例中，展开构件将包含被称为展开球囊的可扩张球囊，所述可扩张球 囊借助于连接管和pH可降解阀而流体耦合至对准器，所述pH可降解阀响应于小肠液中存 在的更高pH。在本申请中，当术语"流体耦合"应用于两个或更多个元件时，其意指那两个 或更多个元件以这样的方式连接：即，使得在所述元件之间例如通过主动栗送或被动流进 行流体输送是可能的。在展开状态下，展开球囊可具有与胶囊端部的形状相对应的拱顶形 状。在许多实施例中，展开球囊与对准器球囊相结合可构成展开引擎，其中展开球囊含有液 态水并且对准器球囊含有至少一种化学反应物，该化学反应物在存在水的情况下起反应以 产生气体并进而使对准器球囊扩张。所述反应物将通常包括至少两种反应物，举例而言，诸 如柠檬酸等的酸和诸如氢氧化钠或氢氧化钾等的碱，所述两种反应物可具有大约1:2的比 率，但也可设想到其他比率。还可设想到包括例如醋酸等其他酸和碱的其他反应物。当阀 或其他分离装置打开时，反应物混合在液体中并产生气体，诸如二氧化碳，从而使对准器球 囊或其他可扩张构件扩张。
[0010] 在一个备选实施例中，展开球囊可实际上包含通过具有pH响应性的可降解阀的 连接管或其他连接装置连接的两个球囊。所述两个球囊可各自具有半拱顶形状，从而允许 它们在处于扩张状态时装配到胶囊的端部中。一个球囊可含有一种或多种化学反应物（例 如，碳酸氢钠、柠檬酸等）并且另一球囊含有液态水，使得当阀降解时，两种组分混合以形 成使两个球囊/隔室膨胀并进而使对准球囊膨胀的气体（例如，二氧化碳）。在这些实施 例中，展开引擎包含两个展开球囊。在另一备选实施例中，展开球囊可至少包括通过分离阀 或其他分离装置分离的第一和第二部分或隔室。可以将水置于第一隔室内，并将化学反应 物置于另一隔室内。当阀或其他分离装置打开时，反应物混合在液体中并产生用于使对准 球囊和展开球囊扩张的气体。在使用化学反应物的各个实施例中，化学反应物自身与展开 球囊相结合可构成用于展开对准球囊（或者其他对准器）或递送机构中之一或全部二者的 展开引擎。还设想到展开引擎的其他形式，诸如使用可扩张压电材料（通过施加电压而扩 张）、弹簧和其他的形状记忆材料以及各种可热膨胀材料。
[0011] 将对准球囊与展开球囊相分离的阀的各个实施例可配置成以多种方式打开并响 应于多种条件。通常，阀将被配置成通过具有响应于肠液中存在的更高pH而降解的一个或 多个部分而打开，并且可由本领域所公知的各种肠溶材料（诸如，在此所述的甲基丙烯酸 和丙烯酸乙酯的各种共聚物）制成。在包括展开球囊含有化学反应物的实施例在内的其他 实施例中，可将阀配置成响应于选定的压强而打开，以便允许来自展开球囊的气体使对准 球囊膨胀。类似地，这种压敏阀的相同或相关实施例可用于提供递送球囊在对准球囊中形 成足够压强时的膨胀，以便获得顺次膨胀效果。在一个替代的或附加的实施例中，还可将阀 配置成响应于由小肠内的蠕动收缩所施加的压缩力而打开。在另一方法中，阀可以是配置 成在由患者启动的激活步骤（诸如敲击按键或者按下按钮）后的特定时间段之后打开的定 时释放阀。
[0012] 递送机构的实施例将通常包含流耦合至对准球囊的可扩张构件诸如可扩张球囊， 以及耦合至递送球囊的壁的递送组装件。至少一个组织穿透构件（TPM)耦合至递送装置。 在各个实施例中，递送球囊可具有细长形状，所述细长形状具有通过铰接手风琴状主体而 连接的两个相对平坦面。平坦面可配置成在球囊扩张时压在肠壁上，以便将TPM插入到肠 壁中。TPM可定位在一个面或全部两个面上以允许含有药物的TPM插入到肠壁的相对两侧。 所述面可具有足够的表面积以允许多个含有药物的组织穿透构件在每个面上的放置。
[0013] TPM含有药物或其他治疗药剂，并配置用于通过递送球囊或其他可扩张递送装置 的扩张而插入肠壁。TPM通常包含轴，该轴包括可脱离地耦合至递送装置的近端部、组织穿 透远端部以及用于将组织穿透构件保持在肠壁内的保持特征（retainingfeature)。然而， 在一些实施例中，TPM不需要包括该保持特征，而是可以具有在无保持部件的情况下被保持 在肠壁中的形状或者被配置成如此。下文进一步详细描述TPM。
[0014] 在许多实施例中，递送机构装置包含耦合至递送球囊或其他可扩张展开构件的递 送结构。在一个实施例中，该递送结构具有开口盒结构，所述开口盒结构包括共同限定空腔 的侧壁和底壁。递送球囊或其他递送构件可包括多个运载结构，以便将TPM放置在肠壁的 多个位置中。在具有手风琴样形状的递送球囊的实施例中，可将一个或多个承载结构放置 在递送球囊的每个面上。承载结构可具有整体构造，并且可使用真空成型制成。底壁例如 通过粘合剂附接至可扩张构件。推进结构定位在空腔中并包括可脱离地耦合至该推进结构 的一个或多个组织穿透构件。可穿透式保护膜耦合至侧壁并覆盖空腔。保护膜将组织穿透 构件密封在推进结构内，并充当TPM的保护屏障以保护TPM不会暴露于湿气和氧化。在使 用中，该膜提供用于防止治疗药剂在被递送到肠壁中之前即在肠道内降解的附加水平的额 外保护。所述膜还用于通过保护制剂不会暴露于潮气和氧化而延长治疗药剂制剂的保存限 期。
[0015]TPM至少部分地由包括药物或其他治疗药剂的治疗药剂制剂所形成，所述治疗药 剂制剂被配置成在肠壁内溶解或以其他方式得到吸收以便将治疗药剂制剂递送到患者的 血流。治疗药剂制剂还可包括本领域所公知的一种或多种药用辅料，例如，崩解剂、粘结剂 等。TPM期望地配置用于向肠壁中穿透选定的距离，以便将治疗药剂递送到肠壁的特定组织 层，例如粘膜层、粘膜下层等。这可以通过使用定位在TPM轴上的挡块和/或将TPM轴配置 成一旦在肠壁中穿透选定的距离就弯曲或甚至剪切而实现。
[0016] 通常，由TPM递送的药物或其他治疗药剂将会与诸如PGLA等可生物降解聚合物和 /或诸如麦芽糖等糖相混合。在这样的实施例中，TPM可包含药物与可生物降解聚合物的基 本上不均匀的混合物。备选地，穿透构件可包括基本上由可生物降解聚合物形成的部分以 及单独区段或隔室，该单独区段或隔室由药物或其他治疗药剂形成或含有药物或其他治疗 药剂。例如，在一个实施例中，TPM可以包含可生物降解材料制成的外壳，所述外壳具有中 空芯体，该中空芯体装有治疗药剂块（例如，圆柱形）。TPM的尖端或组织穿透部可以包括 较硬的材料（诸如糖），以便能够容易地穿透组织。一旦被放置在肠壁之中，组织穿透构件 即由壁组织内的组织间液所降解，药物溶解在这些流体中并由肠壁组织中或周围的毛细血 管吸收到血流中。TPM还通常包括诸如倒钩或挂钩之类的一个或多个组织保持特征，以便在 推进之后将穿透构件保持在肠壁的组织内。保持特征可布置成各种图案以增强组织固位， 诸如围绕构件轴对称分布的两个或更多个倒钩。然而，TPM还可以通过其他手段（诸如通 过倒锥形状或其他形状）保持在肠中。倒锥形状还可以与一个或多个保持特征相结合以进 一步增强固位。
[0017] 药物或其他治疗药剂可以为固体形式并继而使用模塑或其他类似的方法形成为 组织穿透构件的形状，或者可以为固体或液体形式并继而添加到液体形式的可生物降解聚 合物中，并且该混合物继而使用模塑或聚合物领域中公知的其他成型方法形成为TPM。期 望地，包含药物和可降解聚合物的组织穿透构件的实施例在不产生包括诸如各种肽和蛋白 质等药物在内的药物的任何显著热降解的温度下形成（固化）。这可以通过使用本领域所 公知的室温固化聚合物、室温模塑和溶剂蒸发技术而实现。在特定实施例中，组织穿透构件 内的热降解的药物的量期望地按重量计小于约10%，更优选地小于5%且更进一步优选地 小于1%。对于特定药物的热降解温度是公知的，或者可使用本领域所公知的方法来确定， 并且继而可使用该温度来选择和调整特定的聚合物加工方法（例如，模塑、固化、溶剂蒸发 等）。
[0018] 对于在其中对准器、展开构件、递送构件中的一个或多个包含可扩张球囊的本发 明各个实施例，球囊可以具有允许该球囊被包裹（或者以其他方式安设在胶囊中）以便占 据减小/最小的空间的材料特性和尺寸（例如，壁厚）。因此，本发明所使用的可扩张球囊 的各个实施例可以是薄壁的，例如，小于约〇. 001英寸，并且可以包含本领域所公知的各种 非柔顺性聚合物，诸如PET、聚乙烯和聚酰亚胺。
[0019] 可扩张球囊的一个或多个实施例还将通常包括排气阀，该排气阀用于使球囊在膨 胀之后缩小。排气阀可以包含可生物降解材料，所述可生物降解材料被配置成在暴露于小 肠中的流体和/或球囊隔室中之一内的液体时降解，以便创造出用于使球囊内气体逸出的 开口或通道。在特定实施例中，排气阀包含附接至递送球囊的端部（与耦合至对准器球囊 的端部相对）的管阀。该管阀包含中空管，该中空管具有填充了诸如麦芽糖等材料的端部， 所述材料在暴露于诸如小肠中的流体等流体时降解。阻塞材料在管阀中的定位被配置成提 供足够的时间，使递送球囊在阻塞材料溶解从而打开管阀之前膨胀并将组织穿透构件递送 到肠壁中。根据一个或多个实施例，一旦排气阀打开，则其不仅用于使递送球囊缩小，而且 还用于使对准器球囊和展开球囊缩小，这是因为，在许多实施例中，所有这三个球囊都是流 体连接的。通过将排气阀放置在通过对准器球囊的膨胀而被挤出胶囊的递送球囊的端部以 使排气阀良好地暴露于小肠中的液体，可以促进排气阀的打开。类似的排气管阀还可定位 在对准器球囊和展开球囊中之一或全部二者上。在后两种情况下，管阀中的阻塞材料可配 置成在一段时间内降解以便允许足够的时间让递送球囊膨胀。
[0020] 另外，作为确保球囊缩小的进一步支持，可将一个或多个穿刺元件附接至胶囊壁 的内表面，使得当本发明的实施例中所使用的一个或多个球囊完全膨胀时，所述球囊接触 穿刺元件并被穿刺元件刺穿。在用于递送球囊的缩小的装置的另一替代或附加实施例中， 组织穿透构件中的一个或多个可直接耦合至递送球囊，并且配置成当它们脱离时被从球囊 撕掉，从而在该过程中撕裂球囊壁。在又一替代实施例中，位于递送组装件上和/或以其他 方式附接至递送球囊的一个或多个组织穿透构件可被配置成在递送球囊膨胀时刺穿递送 球囊和对准器球囊中之一或全部二者。
[0021] 本发明的另一方面提供用于使用本文所述的可吞服装置的实施例递送到小肠壁 (或者肠道中的内腔的其他壁）中的治疗药剂制剂。所述制剂包含治疗有效剂量的至少一 种治疗药剂（例如，胰岛素、肠降血糖素、抗癫痫化合物、NSAID、抗生素等）。制剂可包括固 体、液体、凝胶及其组合，并且可以包括一种或多种药用辅料。制剂具有要容纳在可吞服胶 囊中，从胶囊递送到内腔壁中，以及在内腔壁内降解以释放所述治疗药剂剂量所需的形状 和材料一致性。通常，该形状和材料一致性通过将制剂放置或形成至本文所述的一个或多 个实施例的组织穿透构件中而实现。制剂还可以具有可选的表面积与体积比率，以便增强 或以其他方式控制制剂在小肠或其他体腔的壁中的降解速率。制剂中的药物或其他治疗药 剂的剂量可由常规口服递送方法所需的剂量下调滴定，以便能够减小药物引起的潜在副作 用。
[0022] 本发明的一个实施例涉及一种用于将治疗药剂递送到患者肠道的肠壁中的可吞 服装置。所述可吞服装置包括可吞服胶囊，该可吞服胶囊的尺寸设定为穿过所述肠道，所述 胶囊具有胶囊壁，所述胶囊壁的至少一部分在暴露于肠中的选定pH时降解，同时保护所述 胶囊壁不会在患者的胃中降解。所述可吞服装置还包括安设在所述胶囊内的至少一个可扩 张构件组装件，所述可扩张构件组装件包括通过可降解阀分离的第一隔室和第二隔室。所 述可降解阀通常包括定位在可溶解夹管阀上的〇形环。所述可溶解夹管阀通常包括一片或 一块可降解阀材料。所述可降解阀材料通常被配置成在肠中的选定pH下溶解。与所述可 降解阀材料的存在相耦合的0形环的力夹住所述可扩张构件组装件，以分离所述第一隔室 和所述第二隔室。在肠中溶解或降解所述可降解阀材料使得所述阀停止夹住所述可扩张构 件组装件。所述第一隔室最初可以在至少部分未扩张状态下。所述第二隔室最初可以在至 少部分未扩张状态下。所述可扩张构件组装件可以是球囊。所述可扩张构件组装件的隔 室可以是球囊的各个部。为了本申请的目的，术语"球囊"和"可扩张构件"可以互换使用。 通常将液体安设在所述可扩张构件组装件的所述隔室之一中，而将反应物安设在所述可扩 张构件组装件的另一隔室中。当所述阀降解时，允许所述液体和所述反应物混合。所述液 体本身可以是反应物。如其他实施例中所述，所述液体和反应物可以包括酸和碱，所述酸例 如柠檬酸，所述碱例如碳酸氢钾。当所述液体和所述反应物混合时，发生产生气体的化学反 应。所述气体可以是co2或另一惰性气体或除此之外的生物相容性气体。所述气体至少使 所述可扩张构件组装件的所述第二隔室膨胀。所述气体还可以使所述可扩张构件组装件的 其他一个或多个隔室膨胀。所述可吞服装置还包括递送机构，所述递送机构通常耦合至所 述第二隔室的壁。所述可吞服装置还包括至少一个组织穿透构件。所述组织穿透构件包括 至少一个可脱离地耦合至所述递送机构的近端部、组织穿透远端部和用于递送到患者的肠 壁中的治疗制剂。所述组织穿透构件可被配置成保持在所述肠壁中。所述组织穿透构件通 常还被配置成在肠壁中降解，从而释放治疗药剂成分。当所述第二隔室扩张时，所述至少一 个组织穿透构件由所述递送机构推进到所述肠壁中，其中所述至少一个组织穿透构件被保 持在所述肠壁中，以便将所述治疗药剂递送到所述肠中。所述递送机构可以包括至少一个 活塞-筒组装件。所述至少一个活塞-筒组装件通常安设在所述可扩张构件组装件的所述 第二隔室内。
[0023] 活塞-筒组装件通常包括可滑动地安设在筒中的活塞。所述筒可以耦合至所述可 扩张构件组装件的隔室的壁。通常，所述筒耦合至所述可扩张构件组装件的所述第二隔室 的壁。可以使用粘接接头来将所述筒耦合至所述可扩张构件组装件的壁。所述活塞与筒之 间的界面通常用活塞0形环密封。所述活塞