化合物及其用于调节血红蛋白的用图
【专利说明】化合物及其用于调节血红蛋白的用途 发明领域
[0001] 本发明提供了适合作为血红蛋白的变构调节剂的化合物和药物组合物，用于制备 它们的方法和中间体，以及在治疗血红蛋白介导的失调和受益于组织和/或细胞加氧的失 调中使用它们的方法。
[0002] 本领域现状
[0003] 镰状细胞疾病是红血细胞的一种障碍，特别是发现于非洲和地中海血统者之中。 镰状细胞疾病的基础发现于镰状血红蛋白（HbS)，它相对于血红蛋白（Hb)的普遍肽序列包 含点突变。
[0004] 血红蛋白（Hb)将氧分子自肺部向全身的组织和器官运输。血红蛋白通过构象变 化结合并且释放氧。镰状血红蛋白（HbS)包含点突变，其中谷氨酸被缬氨酸替换，允许HbS 变得容易聚合以给出其特征为镰刀形状的包含HbS的红血细胞。这些镰状细胞还比正常红 血细胞更具有刚性，并且它们对弹性的缺乏可能导致血管的阻塞。US 7, 160, 910披露了如 下化合物，所述化合物是血红蛋白的变构调节剂。然而，对如下的另外的治疗剂存在需要， 所述治疗剂可以治疗Hb或异常Hb (例如HbS)介导的失调。
[0005] 发明概述
[0006] 本发明总体上涉及适合作为血红蛋白的变构调节剂的化合物和药物组合物。在一 些方面，本发明涉及用于治疗血红蛋白介导的失调和受益于组织和/或细胞加氧的失调的 方法。
[0007] 在本发明的某些方面，提供了具有化学式（I)的化合物：
[0009] 或其互变异构体，或其各自药学上可接受的盐，其中
[0010] 环A是任选取代的4-10元环烷基或是包含高达5个环杂原子的4-10元杂环，其 中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：〇、N、S以及N和S的氧化形式；
[0011] 环B是。芳基或具有1-3个氮原子、优选地1-2个氮原子并且更优选地1个 氮原子或其氧化版本的5-10元杂芳基，其中该芳基或杂芳基被任选取代；
是单键或双键；
[0013] 每个Y和Z独立地是CfR11、0、S、SO、S02、或NR 12;每个R 1(]和R 11独立地是氢或任 选地被卤素、〇11、或Ci-Q烷氧基取代的C i-C3烷基，或CR wRn是C = 0 ;R 12是氢或C「(^烷 基；其条件是如果Y和Z中一项是0、S、SO、S02,则另一项不是C0,并且其条件是Y和Z都 不是杂原子或其氧化形式；
[0014] 环C是Cg-Q。芳基，任选地被取代；
[0015] V1和V2独立地是C ^(^烷氧基；或V 1和V2连同它们附接至其上的碳原子一起形成 具有以下化学式的环：
[0017] 其中每个V3和V 4独立地是0、S、或NH，其条件是当V 3和V 4中一项是S时，另一项 是NH，并且其条件是V3和V4都不是NH ;q是1或2 ;每个V5独立地是C 烷基或CO 2R6°，其 中每个R6°独立地是C「C6烷基或氢；t是0、1、2、或4 ;或CV、2是C = V，其中V是0、N0Rs°、 或 NNRS1R82;
[0018] R8°是任选取代的C 烷基；
[0019] R81和R82独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、任选取代的(VQ烷基、C0R 83、 或 C02RS4;
[0020] R83是氢或任选取代的c i-Q烷基；并且
[0021] R84是任选取代的C「C6烷基。
[0022] 在本发明的某些方面，提供了具有化学式（IA)的化合物：
[0024] 其中R5是氢、C ^(^烷基或前药部分R，其中该C 烷基任选地被1-5个卤素取 代；
[0025] 1?6是卤素、C「C6烷基、C「C6烷氧基、C「C 6烷硫基、C「C6S (0) -、C「C6S (0) 2-，其中该 CfC6烷基被1-5个卤素任选取代；或
[0026] R6是被R' R' N-部分所取代的4-10元环烷基或杂环，其中每个R'独立地是C 烷基或氢；
[0027] k 是 0 或 1 ;
[0028] p 是 0、1、2 或 3;
[0029] 并且剩余的变量是如上定义的。
[0030] 在本发明的另外的方面，提供了包括在此所述的任何化合物以及至少一种药学上 可接受的赋形剂的组合物。
[0031] 在本发明的仍另外的方面，提供了用于增加受试者体内的血红蛋白S的氧亲和力 的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的在此所述的任何化合物或组 合物。
[0032] 在本发明的另外的方面，提供了用于治疗与镰状细胞性贫血相关的缺氧的方法， 该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的在此所述的任何化合物或组合物。
[0033] 发明详述
[0034] 定义
[0035] 必须注意，除非上下文另外明确指示，否则如在此和所附权利要求中所使用，单数 形式"一个/ 一种（a/an) "和"该"包括复数指示物。因此，例如，提及"溶剂"包括多种此 类溶剂。
[0036] 如在此使用的，术语"包含"(comprising或comprises)旨在意指这些组合物和方 法包括列举的元素，但不排除其他。当用以定义组合物和方法时，"基本上由其组成"应意指 排除对于说明目的的组合具有任一重要意义的其他元素。因此，基本上由如在此定义的元 素组成的组合物或工艺将不排除不会实质上影响所要求的发明的基本特征和新颖特征的 其他材料或步骤。"由……组成"应意指排除多于痕量元素的其他成分和实质性方法步骤。 由这些连接词各自所界定的实施例在本发明的范围内。
[0037] 除非另外指明，本说明书和权利要求书中使用的表达成分的量、反应条件等等的 所有数值应被理解为在所有情况中被术语"约"修饰。因此，除非相反地说明，以下说明书 和附加的权利要求中设定的数值参数是近似值。每一个数值参数至少应该按照报告的有效 数字的数量以及通过应用普通的舍入技术来解释。当在数值名称例如温度、时间、量、以及 浓度（包括范围）之前使用时，术语"约"指示可以按⑴或（_)1〇%、5%或1%变化的近 似值。
[0038] 如此处使用的，当在基团之前使用时，（；_(；例如C i-Cp Q-C；、或(；-(：6是指包含m 至η个碳原子的基团。
[0039] 术语"烷氧基"是指-〇-烷基。术语烧硫基是-S-烷基。
[0040] 术语"烷基"是指具有从1至30个碳原子（即，C「C3。烷基）或1至22个碳原子 (即，C「C22烷基）、1至8个碳原子（即，C「Cs烷基）、或1至4个碳原子的单价饱和脂肪 族烃基基团。通过举例，此术语包括直链和支链烃基基团例如甲基（CH3-)、乙基（CH3CH 2-)、 η-丙基（CH3CH2CH2-)、异丙基（(CH3) 2CH-)、n-丁基（CH3CH2CH2CH2-)、异丁基（(CH 3)2CHCH2-)、 仲丁基（(CH3) (CH3CH2)CH_)、t- 丁基（(CH3)3C_)、η-戊基（CH3CH2CH 2CH2CH2_)、以及新戊基 ((ch3) 3cch2-) 〇
[0041] 术语"芳基"是指具有6-10个环碳原子的单价、芳香族单-或双环。芳基的实例 包括苯基以及萘基。该缩合环可以是或可以不是芳香族，其条件是附接点是在芳香族碳原 子处。例如，并且没有限制，以下是芳基基团：
[0043] 术语"_C02H酯"是指-C02H基团和醇之间形成的酯，优选地脂肪醇。一个优选实例 包括-C02RE，其中RE是任选地被氨基基团取代的烷基或芳基基团。
[0044] 术语"手性部分"是指是手性的部分。这样一个部分可以具有一个或多个不对称 中心。优选地，该手性部分是对映异构性富集的，并且更优选地是单一对映异构体。手性部 分的非限制实例包括手性羧酸、手性胺、手性氨基酸（例如天然发生的氨基酸）、手性醇（包 括手性胆固醇）等等。
[0045] 术语"环烷基"是指具有3-12个环碳原子的单价的，优选地饱和的烃基单-、二_、 或三环的环。而环烷基优选地是指饱和的烃基环，如在此使用的，它也包括包含1-2个 碳-碳双键的环。环烷基的非限制实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚 烷基（adamentyl)等等。这些缩合环可以是或可以不是非芳香族烃基环，其条件是附接点 是在环烷基碳原子处。例如，并且没有限制，以下是环烷基基团：
[0047] 术语"卤素"是指F、Cl、Br、和/或I。
[0048] 术语"杂芳基"是指具有2-16个环碳原子和1-8个环杂原子的单价、芳香族单_、 二-、或三环的环，这些环杂原子优选地选自N、0、S、和P以及N、S、和P的氧化形式，其条件 是该环包含至少5个环原子。杂芳基的非限制性实例包括咲喃、咪挫、嚼二唑、嚼唑、P比啶、 喹啉等等。这些缩合环可以是或可以不是包含杂原子的芳香族环，其条件是附接点是杂芳 基原子。例如，并且没有限制，以下是杂芳基基团：
[0050] 术语"杂环基"或杂环是指包含2-12个环碳原子和1-8个环杂原子的非芳香族、 单-、二-、或三环的环，这些环杂原子优选地选自N、0、S、和P以及N、S、和P的氧化形式， 其条件是该环包含至少3个环原子。而杂环基优选地是指饱和的环系统，它也包括包含1-3 个双键的环系统，其条件是该环是非芳香族的。杂环基的非限制性实例包括氮代内酯、噁唑 啉、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢呋喃基、以及四氢吡喃基。这些缩合环可以包含或可以 不包含含有非芳香族杂原子的环，其条件是附接点是杂环基。例如，并且没有限制，以下是 杂环基基团：
[0052] 术语"水解"是指将一个RH-〇-C〇-、RH-〇-CS-、或R h-0-S02-部分断裂为Rh-〇H，优选 地通过跨该断裂的键添加水。水解是使用技术人员熟知的不同方法进行的，其非限制性实 例包括酸性和碱性水解。
[0053] 术语"氧代"是指C = 0基团，并且是指用C = 0基团取代2个偕氢原子。
[0054] 术语"任选取代"是指取代的或未取代的基团。该基团可以被一个或多个取代基 例如像1、2、3、4或5个取代基取代。优选地，这些取代基选自下组，该组由以下各项组成： 氧代、卤素、-CN、N02、-N2+、-CO#1。?、-0R 1。?、-SR1。?、-S0R1。?、-SO#1。?、-NR 1。1!?1。2、-CONR1。 1!?1。2、-S02NR101R102, C -CR 100 = C(R 100)2, -CCR100, C3-C10S^^S, C 3-C10^S^S, C6_C12芳基和C 2-C12杂芳基，其中每个R 独立地是氢或C「Cs烷基；C 3-C12环烷基；C 3-(；。杂 环基；C6-C12芳基；或(：2-(：12杂芳基；其中每个烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基任选地 被1-3个卤素、1-3个烷基、1-3个C 烷基或1-3个C ^(^烷氧基基团取代。优 选地，这些取代基选自下组，该组由以下各项组成：氯、氟、-〇CH3、甲基、乙基、异-丙基、环丙 基、乙烯基、乙炔基、_C02H、-C02CH3、-0CF3、-CF#P -0CHF 2。
[0055] R1Q1和R 102独立地是氢；C「Cs烷基（任选地被-CO 2H或其酯取代）、（；-(：6烷氧基、 氧代、-CR1Q3= C (R 103) 2、-CCR、。环烷基、C 3-Q。杂环基、C 6-C12芳基、或 C 2-C12杂芳基，其 中每个R103独立地是氢或C「Cs烷基；C 3-(：12环烷基；C 3-Q。杂环基；C 6-C12芳基；或C 2-(：12杂 芳基；其中每个环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基任选地被1-3个烷基基团或1-3个卤素基团 取代，或和R 11:2与它们附接的氮原子一起形成5-7元杂环。
[0056] 术语"药学上可接受的"是指对于体内，优选地人类给药，是安全且非毒性的。
[0057] 术语"药学上可接受的盐"是指是药学上可接受的盐。
[0058] 术语"盐"是指在酸和碱之间形成的离子化合物。当在此提供的化合物包含酸官 能度时，此类盐包括但不限于碱金属、碱土金属、以及铵盐。如在此使用的，铵盐包括含有 质子化的氮碱和烷基化氮碱的盐。适用于药学上可接受的盐的示例性和非限制性的阳离 子包括Na、K、Rb、Cs、NH4、Ca、Ba、咪唑鑰、和基于天然发生的氨基酸的铵阳离子。当在此 利用的化合物包含碱官能度时，此类盐包括但不限于有机酸的盐，例如羧酸和磺酸、以及矿 物酸，例如卤化氢、硫酸、磷酸等等。适用于药学上可接受的盐的示例性和非限制性的阴离 子包括草酸盐，马来酸盐，乙酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，氯化物，硫酸盐，硫酸氢盐 (bisalfate)，单_、二_、和三元磷酸盐，甲磺酸盐，甲苯磺酸盐等等。
[0059] 如在此使用的术语"治疗（treat、treating或treatment) "包括缓解、消除或改善 疾病或病症或其一个或多个症状，防止另外的症状，改善或防止症状的基础代谢病因，抑制 疾病或病症（例如阻滞或压制该疾病或病症的发展，减轻该疾病或病症，引起该疾病或病 症的退化，减轻由该疾病或病症引起的状况，或压制该疾病或病症的症状，并且旨在包括预 防。这些术语还包括减轻这些疾病或病症，例如，引起临床症状的退化。这些术语进一步包 括实现治疗益处和/或预防益处。通过治疗益处是指根除或改善正治疗的基础障碍。而且， 治疗益处是伴随与该基础障碍关联的生理症状中的一个或多个的根除或改善而实现的，这 样使得在个体中观察到改进，尽管该个体仍受该基础障碍的折磨。对于预防益处，这些组合 物被给予具有发展具体的疾病的风险的个体，或给予到报告了疾病的生理学症状中一个或 多个的个体，尽管对这种疾病还未进行诊断。
[0060] 术语"防止（preventing或prevention) "是指获得疾病或障碍的风险的降低（即， 在可能暴露于或易遭受该疾病但尚未经历或展示该疾病的症状的受试者体内引起该疾病 的临床症状中的至少一个不发展）。这些术语进一步包括引起这些临床症状不在例如处于 遭受此种疾病或障碍的风险的受试者中发展，从而基本上避免该疾病或障碍发作。
[0061] 术语"有效量"是指有效于通过鼻内给予在此所述的化合物或组合物来治疗病症 或障碍的量。在一些实施例中，在此所述的组合物或剂型中任一种的有效量是用于治疗由 血红蛋白介导的障碍或如下的障碍的量，所述障碍受益于对其有需要的受试者的由在此所 述的组合物或剂型中任一种进行的组织和/或细胞加氧。
[0062] 如在此使用的术语"载体"是指促进将化合物掺入到细胞（例如红血细胞或组织） 中的相对无毒的化学化合物或试剂。
[0063] 如在此使用的，"前药"是化合物，在给予之后，该化合物代谢或以其他方式转化为 相对于至少一个特性的一个活性形式或多个活性形式。为了生产前药，药物活性化合物可 以被化学修饰以使得它具有更少活性或无活性，但是该化学修饰是使得通过代谢或其他生 物过程产生活性形式的该化合物。相对于该药物，前药可以具有改变的代谢稳定性或转运 特征、更少的副作用或更低的毒性。例如，参见参考文献努格雷迪（Nogrady)，1985,医药化 学：生物化学途径（Medicinal Chemistry A Biochemical Approach)，牛津大学出版社，纽 约，第388-392页。前药还可以使用不是药物的化合物来制备。
[0064] 化合物
[0065] 在本发明的某些方面，提供了具有化学式（I)的化合物：
[0067] 或其互变异构体，或其各自药学上可接受的盐，其中
[0068] 环A是任选取代的4-10元环烷基或是包含高达5个环杂原子的4-10元杂环，其 中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：〇、N、S以及N和S的氧化形式；
[0069] 环B是。芳基或具有1-3个氮原子、优选地1-2个氮原子并且更优选地1个 氮原子或其氧化版本的5-10元杂芳基，其中该芳基或杂芳基被任选取代；
是单键或双键；
[0071] 每个Y和Z独立地是CfR11、0、S、SO、S02、或NR 12;每个R 1(]和R 11独立地是氢或任 选地被卤素、〇11、或Ci-Q烷氧基取代的C i-C3烷基，或CR wRn是C = 0 ;R 12是氢或C「(^烷 基；其条件是如果Y和Z中一项是0、S、SO、S02