含噁唑烷酮-喹诺酮的联合疗法在治疗细菌感染中的应用
【专利说明】含噁唑烷酮-喹诺酮的联合疗法在治疗细菌感染中的应用
[0001] 本发明提供了至少一种噁唑烷酮-喹诺酮杂合分子与至少一种进一步的抗菌化 合物的组合，及其作为药物的应用，特别是对细菌感染的治疗或预防。
[0002] 长久以来抗菌剂的联合使用一直被用来为危重症病人的初期经验性治疗提供对 多个潜在病原体的抗菌活性。联合使用两种或多种抗菌药物的基本原理是三重的：
[0003] 1.通过实现协同效应，抗菌剂要么补足它们的抗菌谱，要么增强任一抗菌剂的活 性。协同作用定义为两种或多种抗菌药物的联合作用，该联合作用显著大于每种抗菌药物 单独使用的总和提供的效果。然而，抗菌药物联合使用也可能导致加和作用、无关作用或者 拮抗作用。
[0004] 2.可以降低任一抗菌药物的剂量以降低它们的毒性。
[0005] 3.两种或多种抗菌剂的使用可以防止或减少对任一抗菌药物耐药性的 出现(Dowling H. F. , Finland Μ. , Hamburger Μ. , Jawetz E. , Knight V. , Lepper ΜΗ. H.，Meiklejohn G.，Rantz L. A.，Rhoads P. S.抗菌剂的临床联用（The clinical use of antibiotics in combination). AMA Arch Intern Med 1957 ;99 (4):536-538 ; Moellering R.C.抗菌剂联合使用的基本原理（Rationale for use of antimicrobial combinations). Ann J Med 1983 ;75(2A) :4-8)。在药物耐药性，特别是多药耐药性增加的 时期，抗菌药物的联用得以产生。在这些情况下，实现协同作用不再是组合治疗所唯一要求 的结果，因为抗菌药物组合的任何临床活性可以比单独每种药物的无活性要有优势。因此， 可接受的效果可能是由于组合的加和作用或甚至是无关作用。可接受的结果也可能来自另 一种无活性制剂导致某单一活性抗菌药物的性能改进，尤其是在其耐受性不那么好的情况 下。在这种情况下，就可能防止活性抗菌药物的耐药性。
[0006] 因为药敏试验的微生物检测结果通常只在24至72小时之后才可获得，感染的基 础治疗是最凭经验的，并且以临床表现为指导。已经证明，对危重症的住院病人感染的经 验治疗不足与不良后果有关，包括发病率和死亡率更高以及住院时间的延长。因此，在基 础经验抗菌疗法中的一种通常方法（特别是对难以治疗的病原体）是，使用抗菌剂的组 合，以拓展抗菌谱。对社区获得型感染和医院获得型感染都是如此（Leekha S.，Terrell C. L. , Edson R. S.抗菌剂治疗总则（General Principles of Antimicrobial Therapy)； Mayo Clin Proc. 2011 ；86 (2):156-167)〇
[0007] 噁唑烷酮-喹诺酮杂合物（hybrid)是其中，喹诺酮和噁唑烷酮的药效团通过在生 理环境下稳定的接头相结合的化合物。这些化合物是有用的抗菌剂。
[0008] 噁唑烷酮-喹诺酮杂合抗菌剂及其制备方法披露在例如：W002059116、 W003002560、W003031443、W003032962、W02005058888、W02005023801、W02004096221、 W02007017828、TO2008056335、TO2008062379 和 TO2009136379 中。
[0009] 目前已经发现，噁唑烷酮-喹诺酮杂合抗菌剂与至少一种进一步的抗菌化合物的 组合导致抗菌谱和/或相应药物组合物的抗菌活性方面的意料不到的改进。
[0010] 本发明提供了如下的组合：
[0011] i)至少一种（优选一种）噁唑烷酮-喹诺酮杂合物与
[0012] ii)至少一种（优选一种）不同于化合物i)的进一步的抗菌化合物。
[0013] 本发明还提供一种药物组合物，包括：
[0014] i)至少一种（优选一种）噁唑烷酮-喹诺酮杂合物与
[0015] ii)至少一种（优选一种）不同于化合物i)的进一步的抗菌化合物。
[0016] 本发明另外提供一种多部分的试剂盒，包括：
[0017] i)至少一种（优选一种）噁唑烷酮-喹诺酮杂合物与
[0018] ii)至少一种（优选一种）不同于化合物i)的进一步的抗菌化合物。
[0019] 本发明的组合（例如，药物组合物和/或多部分试剂盒）可用于治疗和/或预防 细菌感染。
[0020] 较佳地，所述至少一种噁唑烷酮-喹诺酮杂合物选自以下所述的化合物： W002059116、W003002560、W003031443、W003032962、W02005058888、W02005023801、 W02004096221、TO2007017828、TO2008056335、TO2008062379 和 / 或 TO2009136379。
[0021] 更佳地，所述噁唑烷酮-喹诺酮杂合物为式（I)所示化合物或其药学上可接受的 盐、溶剂合物或水合物，
[0023] 其中，
[0024] A为亚烷基、亚烯基、亚炔基、杂亚烷基、环亚烷基、杂环亚烷基、烷基环亚烷基、杂 烷基环亚烷基、亚芳基或亚杂芳基，所有这些基团都可以被取代；
[0025] X 为 CR7或 N ;
[0026] Y 为 CR6或 N ;
[0027] η 为 1，2 或 3 ;
[0028] m 为 1,2或 3;
[0029] R1为 H、F、Cl、Br、Ι、0Η、ΝΗ2、烷基或杂烷基；
[0030] R2为 H、F 或 C1 ;
[0031] R3为H、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、 芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；其中所有基团都可以被1个、2个或更多个卤素原子如F 或C1或氨基所取代；
[0032] R4为氢、式 P0 #2或 SO 3R1Q所示基团，或带有至少 1 个 0H、NH2、S03R1Q、P03R92S C00H 的杂烷基，或天然氨基酸的酯及其衍生物，其中，R9基团各自独立地为：H、烷基、环烷基、芳 基或芳烷基，并且，R1(：为H、烷基、环烷基、芳基或芳烷基；
[0033] R5选自下组：
[0034]
[0035] R6为 H、F、Cl 或 OMe ;
[0036] R7为H、F、Cl、OH、NH 2、取代或未取代的烷基或取代或未取代的杂烷基，或者
[0037] R3和R7可通过亚烷基、亚烯基或杂亚烷基连接，或者，为环亚烷基或杂环亚烷基的 一部分；如果R3不为Η并且R 7不为H、F、0H、NH 2或C1 ;并且
[0038] R8为C16烷基、C16杂烷基或杂芳烷基。
[0039] 术语烷基指饱和直链或支链的烃基，优选含1到10个碳原子的，优选1到6个碳原 子，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、 2, 2-二甲基丁基、正辛基或正戊基。如本文所定义的任何烷基可被1个、2个或多个取代基 取代，例如氟、氯、溴、碘、NH2、0H、SH或N02。
[0040] 术语烯基和炔基指不饱和直链或支链烃基（含1个、2个或多个双键和/或三键， 烯基优选地含1个或2个双键，炔基优选地含1个或2个三键），优选地，含有2到10个碳 原子，优选地含2到6个碳原子，例如：乙烯（乙烯基），丙烯基（烯丙基），异丙烯基，正戊 烯基，丁烯基，异戊二烯基或六-2-烯基；乙炔基、丙炔基或丁炔基。如本文定义的任何烯基 或炔基可以被1个、2个或多个取代基取代，例如氟、氯、溴、碘、NH2、0H、SH或N02。
[0041] 术语杂烷基指如本文所定义的烷基、烯基或炔基，其中1个或多个碳原子被氧、 氣、憐或硫原子取代，例如，烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧 基，烷氧基烷基如甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基 或2-乙氧基乙基，烷基氨基如甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙基氨基、二甲氨基或二乙氨基， 烧硫基如甲硫基、乙硫基或异丙硫基或氛基。所述杂烷基也可以指含有酬基的上述基团之 一。术语杂烷基进一步地指下列基团，所述基团衍生自羧酸或羧酸酰胺，如乙酰基、丙酰基、 乙酰氧基、丙酰氧基、乙酰氨基或丙酰氨基，羧基烷基如羧甲基、羧乙基或羧丙基，羧基烷基 酯，烧硫基羧氨基，烷氧基亚氨基，烷基氨基硫代羧氨基（alkylaminothiocarboxyamino) 或烷氧基羰基氨基。任何如本文所定义的杂烷基可被1个、2个或多个取代基取代，例如氟、 氯、溴、碘、NH2、0H、SH 或 N02。
[0042] 术语环烷基指饱和或部分不饱和的（含1个，2个或多个双键和/或三键）的带有 1个、2个或多个环的环状基团，所述环状基团含3个至14个碳环原子，优选5或6到10个 碳环原子，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢化萘、环戊烯基或环己-2-烯基团。如 本文所定义的任何环烷基可被1个、2个或多个取代基取代，例如氟、氯、溴、碘、0H、NH2、SH、 Ν3、Ν02、烷基如甲基或乙基、杂烷基如甲氧基、甲氨基、二甲氨基或氰化物。
[0043] 术语杂环烷基指如本文所定义的环烷基，其中1个、2个或更多个碳环原子被1个、 2个或更多个氧、氮、磷或硫原子或S(0)i 2基团取代，例如哌啶、吗啉或哌嗪基。
[0044] 术语烷基环烷基指同时包含按上述定义所述的环烷基和烷基、烯基或炔基的基 团，例如烷基环烷基、环烷基烷基，烷基环烯基，烯基环烷基和炔基环烷基。烷基环烷基优选 包括环烷基以及1或2个具有1或2至6个碳原子的烷基、烯基或炔基（特别是烷基），所 述环烷基包括1个或2个具有3至10个（尤其是3、4、5、6或7)环碳原子的环。
[0045] 术语杂烷基环烷基指按上述定义所述的烷基环烷基，其中，1个或多个（优选1、2 或3)碳原子被氧、氮、硅、硒、磷或硫原子（优选为氧、硫或氮原子）取代。杂烷基环烷基优 选含有1或2个具有3至10个（尤其是3、4、5、6或7)个环原子的环，以及，具有1或2至 6个碳原子的1个或2个烷基、烯基、炔基或杂烷基（尤其是烷基或杂烷基）。这类基团的 实例是烷基杂环烷基、烷基杂环烯基、烯基杂环烷基、炔基杂环烷基、杂烷基环烷基、杂烷基 杂环烷基和杂烷基杂环烯基，所述环状基团为饱和的或单不饱和、二不饱和或三不饱和的。
[0046] 术语芳基指带有1个、2个或更多个环的芳环基，其具有5个至14个碳环原子，优 选地为5或6-10个碳环原子，例如苯基或萘基。如本文定义的任何芳基可以被1个、2个或 多个取代基取代，例如氟、氯、溴、碘、〇H、NH2、SH、N3、N02，烷基如甲基或乙基，杂烷基如甲氧 基、甲氨基、二甲氨基或氰化物。
[0047] 术语杂环芳基指如本文定义的芳基，其中1个、2个或多个环碳原子被氧、氮、硼、 磷或硫原子取代，例如吡啶基、咪唑基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、吡咯基、噁唑基、异噁唑 基、噻唑基、异噻唑基、1，2, 3-三唑基、1，2, 4-三唑基、恶二唑基、噻二唑基、吲哚基、吲唑 基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基。
[0048] 术语芳烷基（或芳基烷基或烷基芳基）指同时包含芳基以及烷基、烯基、炔基和/ 或环烷基的基团。
[0049] 术语杂芳烷基（或杂芳基烷基或杂烷基芳基或杂烷基杂芳基）指如本文所定义的 芳烷基，其中1个、2个、3个或更多个碳原子被1个、2个、3个或更多个氧、氮、磷或硫原子 或S(0)12基团取代。
[0050] 术语"任选取代"，尤其指其中1个、2个、3个或更多个氢原子可以被氟、氯、溴或 碘原子或0H基、=0、SH、= S、NH2、= NH、队或N0 2基团取代的基团。其进一步地指可以被 1个、2个、3个或更多个未取代的CfC6烷基、C 2-C6链烯基、C 2-C6炔基、C杂烷基、C 3-C10环烷基、C2-C9杂环烷基、C 7-C12烷基环烷基、C 2-Cn杂烷基环烷基、C e-Q。芳基、C ^仏杂芳基、 C7_C12芳烷基或(^-(^杂芳烷基取代的基团。
[0051 ] 根据优选的实施例，本文所述的所有烷基、烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烧 基、杂环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、芳烷基以及杂芳烷基可以任选地被取代。
[0052] 就本发明而言，术语"抗菌药物"、"抗细菌药"、"抗菌剂"、"抗菌制剂"以及"抗菌化 合物"具有相同含义。
[0053] 优选式⑴化合物，其中R1为H。
[0054] 进一步优选式（I)化合物，其中R2为F或H，更加优选地，R 2为F。
[0055] 更加优选式（I)化合物，其中R3为乙基、2-丙基、C3-C 6环烷基（即环丙基、环丁基、 环戊基或环己基）、苯基或吡啶基。所有这些基团可以被1个、2个、3个或更多个氟原子或 氨基取代。
[0056] 更加优选式（I)化合物，其中R3为环丙基。
[0057] 更加优选式（I)化合物，其中R7和R 3共同形成式-0-CH 2_CH(Me) -
[0058] 或-0_CH2-CH(Me)-(尤其是-0-CH2-CH(Me)_)所示的桥。其中，优选的手性中心的 立体化学是在最终化合物中形成（S)构型的手性中心。
[0059] 进一步优选式（1)化合物，其中1?4为!1或式303^03!1 2、0120?03!12或0)01201 20)0!1 所示基团。
[0060] 更优选式⑴化合物，其中R4为天然存在的氨基酸的酯或其衍生物（例如 式-C0CHR'NH2所示基团或其衍生物，如酯、酰胺或烷基胺，其中R'为天然存在的氨基酸如 天冬氨酸、戊二酸、赖氨酸等的侧链；例如二甲基氨基甘氨酸0C0CH2N(CH3)2)。
[0061] 特别优选式（I)化合物，其中R4为Η或P0 3H2所示基团。
[0062] 更优选式⑴化合物，其中R5具有如下结构：
[0064] 进一步优选式（I)化合物，其中R5具有如下结构：
[0066] 更优选式⑴化合物，其中R8为C ^烷基或C ^杂烷基。
[0067] 进一步优选式（I)化合物，其中R8为式-CH 2NHC0CH = CH芳基、-CH20杂芳基（特 别是-氧杂-3-噁唑）、-CH2NHS02Me、-CH2NHC00Me、-CH 2NHC0Me、-CH2NHCS2Me、-CH2NHCSMe、-C H2NHCSNH2、-CH2NHCS0Me 或-NHCOMe ;优选-CH2NHCSMe、-CH20H 或-CH2NHC0Me 所示基团。
[0068] 更优选式⑴化合物，其中R5具有如下结构：
[0070] 进一步优选式（I)化合物，其中R7为氢、氟、氯或甲氧基，所述甲氧基可以被1个、 2个或3个氟原子取代。
[0071] 特别优选式（I)化合物，其中R7为氢或甲氧基。
[0072] 更优选式⑴化合物，其中X为N或CH ;较佳地，X为CH。
[0073] 进一步优选式（I)化合物，其中Y为CH。
[0074] 更优选式⑴化合物，其中η为1或2。
[0075] 进一步优选式（I)化合物，其中m为2。
[0076] 进一步优选式（I)化合物，其中η为2且m为2。
[0077] 更优选式⑴化合物，其中A为C「6亚烷基、C 2 6亚烯基、C 2 6亚炔基、C i 6杂亚烷 基、环丙烯、环氧化物、氮杂环丙烷、硫代环氧化物、内酰胺或内酯，所述基团均可以是取代 的。
[0078] 进一步优选式（I)化合物，其中A为化学式-0-B-所示基团，其中氧原子连接到苯 基或吡啶基上，其中B为(；-4亚烷基、C 2 4亚烯基、C 2 4亚炔基或C i 4杂亚烷基，所述基团均 可以被1个、2个或更多个羟基或氨基取代。
[0079] 尤其优选的为式（I)化合物，其中 A 为式-CH2CH2-、-0CH2-、-0CH2CH 2-、-SCH2-、_SCH2CH2-、-CH = CH-、-c e c-、-CH (OH) CH (0H)-或-CH (NH2) CH (0H)-所示基团。
[0080] 特别优选式（I)化合物，其中B为迅或CH 2CH2。
[0081] 特别优选的噁唑烷酮-喹诺酮杂合分子为式（II)化合物或其药学上可接受的盐， 溶剂合物或水合物：
[0083] 其中余下的基团定义如上所述，在一优选例中，B为CH2或CH2CH 2;X为CH，N或 C-〇Me，并且R3为环丙基或X为CR 7,且R7和R3共同形成式-0-CH 2-CH (Me)-所示桥，其中手 性中心的立体化学（结构）使最终化合物形成（S)构型，η为1、2或3 (较佳地为2)，m为 2且R4为氢原子或式P0 3H2所示基团。
[0084] 更加优选地为式（I)或式（II)化合物的单、二或三钠盐（最优选的是单钠盐）或 它们的混合物。特别优选的是式（I)或式（II)化合物的单、二或三钠盐（最优选地是单钠 盐），其中R4是P〇 3H2，或它们的组合。
[0085] 尤其优选式（II)化合物的单钠盐，其中R3为环丙基基团，X为CH或N, η为2, m为 2，尺4为？03112并且8为〇12。
[0086] 应当理解，本说明书提到的式（I)或式（II)的某些化合物可具有其中可能只有一 种特别在本说明书中提及或描述的互变异构体，由1个或多个手性碳原子导致的不同的几 何异构体（其通常表示为顺式/反式异构体或更一般地称为（E)和（Z)异构体）或不同的 光学异构体（通常根据Cahn-Ingold-Prelog或R/S体系命名）。此外，一些化合物可显示 为多晶型。所有这些互变异构形式、几何或光学异构体（以及外消旋物和非对映体）和多 晶型形式都包括在本发明中。
[0087] 特别优选的式（I)和/或式（II)化合物示例为：
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