噁唑烷酮类化合物抗生物膜用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及噁唑烷酮类化合物抗生物膜的新用途。
【背景技术】
[0002] 细菌生物膜，是生物膜中较为常见的种类之一，又称为细菌生物被膜（Bacterial biofilm，BF)，是指细菌粘附于接触表面，分泌多糖基质、纤维蛋白、脂质蛋白等，将其自身 包绕其中而形成的大量细菌聚集膜样物，它是细菌为适应自然环境有利于生存的一种生命 现象，由微生物及其分泌物积聚而形成。细菌生物膜是一种特殊的细菌群体结构，无论其 形态结构、生理生化特性、致病性还是对环境因子的敏感性等都与浮游细细菌有显著的不 同，尤其对抗生素和宿主免疫系统具有很强的抵抗力，从而导致严重的临床问题，引起许多 慢性和难治性感染疾病的反复发作，细菌生物膜还常常粘附在各种医疗器械及导管上极难 清除，以至引发大量的医源性感染。
[0003] 目前认为细菌生物膜抵抗抗生素作用的原因主要有：一，大量的胞外基质以及菌 株之间的狭小空间，成为阻碍抗生素穿透生物膜的一道屏障，在这种状态下，抗生素只能杀 灭生物被膜表面的浮游细菌，而不能充分渗透到深部细菌以形成有效的浓度；二，多数抗菌 药物对繁殖期的细菌杀伤作用更强大，而在生物膜深部的细菌受洋氧气、营养物质缺乏的 影响及可能存在的密度感应系统的调控，使得细菌的生长、繁殖速度下降，影响抗菌药物对 其作用；三，生物膜形成后特殊基因的表达也是生物膜对抗菌药物耐药的一个原因。
[0004] 鉴于细菌生物膜这一细菌群体结构的特殊性，原本对某些抗生素敏感的浮游菌， 在形成细菌生物膜后，对这些抗生素也不再敏感，生物膜内细菌对抗菌药物的敏感性较浮 游菌显著降低，最低可降低1000倍，例如，目前对生物膜形成菌中研究较为深入的铜绿假 单胞菌和金黄色葡萄球菌，临床发现，上述病原菌引起的感染，特别是导管相关的感染，以 及肺部感染，病原菌很难被清除，常常导致感染反复发作，而这与病原菌菌在体内粘膜、各 种插管、病房物表等上形成的生物膜有很大的关系。实验发现，如亚胺培南和头孢他啶等抗 生素对生物膜表面的铜绿假单胞菌有不同程度的抑制作用，但穿透生物膜能力不强，生物 膜可以耐受100~200倍于浮游菌MIC的亚胺培南，100~400倍于浮游菌MIC的头孢他 啶，32~512倍于浮游菌MIC的哌拉西林（曾吉，等，铜绿假单胞菌生物膜的抵抗性研究，中 华医院感染学杂志，2004年14卷5期)。因此，目前医药领域也无法预测，哪些对浮游菌有 效的抗菌药物也具有对抗细菌生物膜的作用。
[0005] 中国专利【申请号】201210197568. 8中，公开了式I所示的噁唑烷酮类化合物以及 该类化合物的制备方法，经试验表明，该类化合物具有良好的抗菌活性，对耐药性金黄色葡 萄球菌、粪肠杆菌、肺炎链球菌等细菌具有明显的抗菌活性，且有较低的毒性。
[0006]
【主权项】
1. 式I所示的噁唑烷酮类化合物或其药学上可接受的盐或前体药物在制备预防或抑 制细菌生物膜形成、或去除细菌生物膜的药品、消毒剂或日化用品中的用途；
其中，R5~R8各自独立地为H、F、Cl、Br或C1~C8烷基； R9、R1Q、R11各自独立地为H或
I R9、R1Q、R11至少有 一个不为H ; R17为H或Cl~C4烷基； R26~R29各自独立地为H、Cl~C4烷基、卤素或羧基。
2. 根据权利要求1所述的用途，其特征在于：R5~R8各自独立地为H、F、Cl、Br*Cl-C4 烷基；R 26~R29各自独立地为H、Cl~C4烷基、F、Cl、Br或羧基。
3. 根据权利要求1所述的用途，其特征在于=R5~馬独立的为H、F、Cl、Br ;R26~R29各 自独立地为H、F、Cl、Br。
4. 根据权利要求1所述的用途，其特征在于=R17为甲基，所述化合物的结构如式II所 示： 丄丄
R9、Rltl各自独立地为H，
R26 ~R29 为 H ;
或者，R11 . 5所述化合物的结构如式ΠΙ所示： 9
或者，R17为甲基，R5、R6、R7为H，R 8为F，所述化合物的结构如式IV所示：
或者，R9、Rltl为H，所述化合物的结构如式V所示：
5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述噁唑烷酮类化合物结构式选自如下 之一：
6. 根据权利要求1~5任意一项所述的用途，其特征在于：所述药学上可接受的盐为 所述噁唑烷酮类化合物与金属离子或酸形成的盐。
7. 根据权利要求6所述的用途，其特征在于：所述金属离子为钾、钠、镁、铁或锌离子； 所述酸为盐酸、硫酸、枸橼酸、苯磺酸、氢溴酸、氢氟酸、磷酸、乙酸、丙酸、草酸、琥珀酸、富马 酸、马来酸或酒石酸。
8. 根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述细菌为革兰氏阳性菌；优选地，所述 革兰氏阳性菌为葡萄球菌或肠球菌；更优选地，所述葡萄球菌为金黄色葡萄球菌。
9. 根据权利要求8所述的用途，其特征在于：所述葡萄球菌为甲氧西林敏感金黄色葡 萄球菌或耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；所述肠球菌为耐万古霉素肠球菌。
10.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述药品、消毒剂或日化用品是治疗或 预防由生物膜引起或与生物膜相关的感染疾病、或者降低生物膜中细胞外基质量、减少生 物膜内生物量和活菌数的药品、消毒剂或日化用品。
【专利摘要】本发明提供了式Ⅰ所示的噁唑烷酮类化合物在制备预防或抑制细菌生物膜形成、或去除细菌生物膜的药品、消毒剂或日化用品中的用途。本发明提供的噁唑烷酮类化合物，能够有效预防或抑制细菌生物膜形成、或去除细菌生物膜，可以有效减少生物膜内生物量和活菌数，其抗生物膜活性显著优于经典药物利奈唑胺，为治疗或预防生物膜所致感染提供了更好的选择。
【IPC分类】A01N43-76, A61P31-04, A61K31-422, A01P1-00, A61K31-4439
【公开号】CN104873510
【申请号】CN201410073627
【发明人】王震玲, 罗有福, 魏于全, 耿福能
【申请人】四川好医生药业集团有限公司, 四川大学
【公开日】2015年9月2日
【申请日】2014年2月28日